全 文 ：·综述与专论· 2016, 32(7):28-33
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
细菌广泛存在于人类生活的环境当中，人们身
体内外也存在着大量的共生菌群。一些细菌会导致
人类严重的疾病，甚至死亡。黏附是细菌入侵的第
一步，细菌已进化出一些表面分子和结构促使其黏
附到宿主细胞表面，如菌毛、鞭毛和黏附素等。细
菌也会产生一些毒素、侵袭素，还有细菌的 III 型分
泌系统，在这些因子的共同作用下，细菌能够顺利
地与宿主细胞结合，并且将入侵的信息传递到宿主
细胞当中，促使宿主细胞中的激酶发生磷酸化，传
递细胞信号调节细胞骨架运动，最终促进细菌的入
侵。在一些细菌入侵宿主细胞的过程中，细胞黏着
斑激酶起重要的调节作用。细菌首先会诱导细胞黏
着斑激酶自身的磷酸化，同时激活下游信号通路，
调节肌动蛋白聚合，引起细胞骨架重排，最终导致
细胞膜的内陷，细菌侵入宿主细胞。为了深入探讨
细菌侵入非吞噬细胞的整个过程及调控机制，本文
就细菌对非吞噬细胞的黏附、侵入以及细胞黏着斑
激酶信号通路在此过程中的调节作用进行综述。
收稿日期 ：2015-10-08
基金项目 ：内蒙古自治区高等学校科学研究项目（NJZZ002），内蒙古大学高层次人才引进科研项目（135130）
作者简介 ：贾晓阳，女，硕士研究生，研究方向 ：微生物 ；E-mail ：740405724@qq.com
通讯作者 ：郝慧芳，女，博士，研究方向 ：生物病理学 ；E-mail ：haohf@life.imu.edu.cn
黏着斑激酶信号通路在细菌侵入非吞噬细胞中的作用
贾晓阳  付玉  王潇楠  王志钢  郝慧芳
（内蒙古大学生命科学学院微生物实验室，呼和浩特 010021）
摘 要 ： 细菌对宿主细胞的黏附和侵袭是引发传染病的重要步骤。细菌在黏附的过程中，其表面结构或特殊黏附分子和宿
主细胞表面受体相互作用激活黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK），通过 FAK/Src-Cortactin-Arp2/3通路和 FAK/PI3K-Rac通路
调控细胞骨架重排，促进细菌侵入非吞噬细胞。 为了深入探讨细菌侵入非吞噬细胞的整个过程及调控机制，就细菌对非吞噬细胞
的黏附、侵入以及细胞 FAK信号通路在此过程中的调节作用进行综述。
关键词 ： 细菌；黏附；入侵；黏着斑激酶；信号通路
DOI ：10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.07.004
The Role of Focal Adhesion Kinase Signaling Pathway in the Bacterial
Invasion of Non-phagocytic Cells
JIA Xiao-yang FU Yu WANG Xiao-nan WANG Zhi-gang HAO Hui-fang
（Microbiology Lab of College of Life Science in Inner Mongolia University，Hohhot 010021）
Abstract: The adhesion and invasion into eukaryotic cells are major steps in bacterial pathogenesis. In order to further study the
entire process and molecular mechanisms of bacteria invading non-phagocytic cells，we reviewed the bacterial adhesion and invasion of non-
phagocytic cells and the regulatory mechanisms of focal adhesion kinase（FAK）in this process. During the adhesion process，the interaction
of surface adhesive molecules and special structures of bacteria with receptors of host cells activates the FAK to regulate the cytoskeletal
rearrangement through FAK/Src-Cortactin-Arp2/3 and FAK/PI3K-Rac pathways，which promotes the bacterial invasion of non-phagocytic cells.
Key words: bacteria ；adhesion ；invasion ；focal adhesion kinase ；signaling pathway
2016,32(7) 29贾晓阳等：黏着斑激酶信号通路在细菌侵入非吞噬细胞中的作用
1 细菌对宿主细胞的黏附
黏附是病原菌入侵宿主细胞的第一步，这个过
程需要病原菌的黏附因子和宿主细胞表面受体的特
异性结合，进而有助于病原菌在宿主细胞表面的定
植。细菌已进化出特殊的表面分子和结构促使其能
黏附到宿主细胞的表面。细菌有大量的能够黏附到
宿主细胞表面的相关结构，如菌毛、纤毛、荚膜和
鞭毛等［1］。菌毛是革兰氏阴性菌表面的重要结构其
主要功能是使细菌黏附到宿主细胞上。在革兰氏阴
性菌中，与黏附相关最典型的是 I 型菌毛、P 菌毛
和 IV 型菌毛。I 型菌毛和 P 菌毛主要通过伴侣—引
领的途径形成［2］。例如，引发肾盂肾炎的大肠杆
菌 P 菌毛，就是通过这一途径完成菌毛的装配，其
分为三步 ：（1）菌毛子集通过 II 型分泌系统，到达
细胞膜周质 ；（2）膜周质中的伴侣分子与菌毛子集
结合，并且将菌毛子集运送到细胞外膜上的引领分
子 ；（3）由引领分子对菌毛子集进行装配［3］。其 P
菌毛通过 PapG 蛋白黏附到尿路细胞上糖脂的 α-D-
吡喃半乳糖 -（1-4）糖脂 -β-D-吡喃半乳糖苷［4］。
IV 型菌毛的形成则与 I 型菌毛和 P 菌毛的形成过程
有所不同。IV 型菌毛在细胞质膜内首先形成一个
完整的菌毛，然后通过挤压到达细胞膜外［5］。以上
3 种类型的菌毛均在黏附过程中起重要的作用。细
菌表达的黏附相关的蛋白为黏附素，黏附素不仅分
布在菌毛、鞭毛这些结构的末端、或轴上，也分布
在细菌细胞表面。例如，磷壁酸是革兰氏阳性细菌
细胞壁组成成分，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌
和化脓性链球菌的黏附过程与磷壁酸有关。金黄色
葡萄球菌表面有许多黏附素，如纤连蛋白结合蛋白
（fibronectinbinding proteins，FnBPs）、胶原蛋白结合
蛋白（collagen adhesin，Cna）、聚集因子（clumping
factors，Clfs）等。其中，纤连蛋白结合蛋白与细胞
外基质结合，细胞外基质与宿主细胞结合，从而起
到黏附的作用［6］。除了细菌细胞表面的黏附素，细
菌（主要是革兰氏阴性菌）自身分泌产生的蛋白到
达细胞外膜，黏附到细胞外基质或者宿主细胞表
面［7］，同时促进细菌的聚集，如引发小肠结肠炎的
耶尔森菌中的 YadA［8］。
宿主细胞膜表面有些糖类、蛋白等可作为细菌
黏附的主要受体。哺乳动物的宿主细胞表面有许多
黏附分子，这些黏附受体主要分为四大类 ：整合素、
钙黏蛋白、免疫蛋白超家族和选择素［9］。整合素普
遍存在于细胞与细胞、细胞与细胞外基质的黏附过
程中，它是宿主细胞表面的一个异二聚体，由 α 和
β 两个不同的亚单位，按照不同的组合构成，其中
β1 整合素家族通常是细胞外基质的受体。有整合素
参与的黏附，要与细胞外基质结合共同完成黏附作
用（这种黏附方式叫做间接黏附），细胞外基质包括
纤连蛋白（fibronectin，Fn）、层黏连蛋白、胶原蛋白。
由整合素介导产生结合的细菌有小肠结肠炎耶尔森
菌［10］、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌等。整合素
不仅能介导病原菌与宿主细胞的黏附，并且与细胞
信号转导具有密切的联系，有研究表明，耶尔森菌
外膜蛋白侵袭素促进 β1 整合素的聚合，激活酪氨酸
激酶，引起细胞骨架中肌动蛋白的重排，从而促进
病原菌的入侵［11，12］。
病原菌与宿主细胞特异性黏附机制有两种 ：一
是直接黏附，即细菌自身表面的黏附素可直接与宿
主细胞表面的受体结合，如大肠杆菌、李斯特菌［13］、
耶尔森菌［14］和淋病奈瑟菌［15］。二是间接黏附，即
宿主细胞自身向胞外产生的一些大分子物质，如细
胞外基质（extracellular matrix，ECM），这些大分子
物质能促进宿主细胞与病原菌的结合，从而达到黏
附目的。这些细菌具有与细胞外基质结合的能力，
一般是一些革兰氏阳性菌，如链球菌和葡萄球菌［16］。
细菌与宿主细胞发生黏附是一个复杂的过程，
不仅仅通过细菌与宿主细胞的一些表面结构来完成。
例如，肠致病性大肠杆菌（enteropathogenic Escheri-
chia coli，EPEC）和肠出血性大肠杆菌（enterohem-
orrhagic Escherichia coli，EHEC）。EPEC/EHEC 的 束
状菌毛对宿主细胞进行黏附，然后经过 III 型分泌系
统分泌的细菌效应物 Tir 嵌入到宿主细胞膜上，与细
菌表面的外膜蛋白紧密素（Intimin）相互结合，促
进细菌与宿主细胞的进一步结合，与此同时，结合
的部位会形成一个基座。基座的形成是通过 Tir 与
intimin 相互作用，被磷酸化了的 Tir 诱导蛋白质适
配器 NCK，使得神经综合征蛋白（neuronal wiskott-
aldrich syndrome protein，N- WASP）和 Arp2 / 3 复合
物（actin-related protein 2/3）募集到细菌与宿主细胞
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结合的部位，导致黏附部位的肌动蛋白聚合从而形
成一个基座［17］。肌动蛋白结合蛋白如踝蛋白会被募
集到基座，用来稳定其的结构。
2 细菌侵袭进入宿主细胞
细菌入侵宿主细胞的过程中会伴随着肌动蛋白
细胞骨架的重新排列。细菌进入非吞噬细胞的机制
有拉链式机制和触发式机制［18］：（1）拉链式机制指
细菌通过与宿主细胞发生黏附，调节宿主细胞内的
一系列信号通路，从而导致细胞骨架发生重排，细
胞表面的膜形成伪足，包裹于细菌周围，细菌内陷
于细胞膜［19］。此过程不发生大规模的细胞骨架重排。
依靠这种入侵机制，典型的细菌有耶尔森菌、产单
核细胞李斯特菌和金黄色葡萄球菌［12，20］。（2）触发
式机制与前者相比，此过程会引起大规模的细胞骨
架重排，在细菌与宿主细胞表面结合的过程中，宿
主细胞膜上会在临近入侵细菌的表面形成大型片状
或者伪足样结构，将细菌卷入到细胞内［18］。这种
入侵机制的典型细菌有志贺氏菌和沙门氏菌。细菌
入侵细胞伴随着细胞骨架的重排，细胞骨架发生重
排，则是由于细菌与宿主细胞发生黏附的过程中，
模拟了宿主信号传递最终导致细胞骨架重排。黏着
斑 激 酶（focal adhesion kinase，FAK）、GTP 酶 通 过
对相关蛋白的酪氨酸磷酸化，产生一系列对下游分
子的级联反应，最终导致细胞骨架发生重排。例如，
GTP 酶 Rho 家族中有 Rac、Cdc42、Rho，它们是调
控肌动蛋白的主要成员。细胞外基质可诱导 Rac 活
化，调节片状伪足的形成，Cdc42 诱导迁移细胞前
沿肌动蛋白丝状伪足的形成。细菌激活宿主的蛋白
激酶不仅仅依赖黏附的过程，有时，病原菌分泌的
毒力因子可以直接进入到非吞噬细胞中，与宿主细
胞中的蛋白激酶发生作用，从而控制与调节细胞骨
架的重排。沙门氏菌产生一些易位效应蛋白，这些
效应物可以促进细菌的初始入侵。易位蛋白 SipC 经
过 III 型分泌系统，进入宿主细胞，促使肌动蛋白聚
合并且与 F-actin 结合 ；同时 SopE 激活 Rho GTP 酶，
促进肌动蛋白聚合和膜皱褶形成［21］。志贺氏菌通
过 III 型分泌系统分泌的蛋白 OspE 作用在整合素的
相关酶上，可以促进整合素和黏着斑的表达量上调，
并且表达黏着斑的运动能力降低，从而使得黏附细
胞外基质的能力提高［22］。
3 细胞黏着斑激酶与细菌入侵
FAK 是一类胞质非受体蛋白酪氨酸激酶，可
以 整 合 许 多 细 胞 外 信 号， 如 整 合 素 和 机 械 牵 拉
等。FAK 是相关联的非受体和非膜蛋白酪氨酸激酶
（protein- tyrosine kinase，PTK）［23］，其不含有与 Src
蛋白的 SH2（Src homology 2）或 SH3（Src homology 3）
相互作用的结构域。与 FAK 有关的 PTK 已经被分离，
包 括 黏 着 斑 激 酶 β（cell adhesion kinaseβ，CAKβ），
蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 2（proline-rich tyrosine kinase 2，
PYK2），相关黏附斑酪氨酸激酶（related adhesion
focal tyrosine kinase，RAFTK），钙依赖型酪氨酸激酶
（calcium-dependent protein-tyrosine kinase，CADTK）
和 黏 着 斑 激 酶 2（focal adhesion kinase 2，FAK-
2）［24-27］。FAK 主要包含 3 个结构域 ：N 末端结构
域含有 FERM 区域，它是整合素的作用位点。当病
原菌与宿主细胞发生黏附之后，随之整合素被激活，
整合素 β 亚基的胞内部分与 FAK 结合，进而通过
Src、磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphtidylinositol 3-kinase，
PI3K）等通路将胞外基质的信号导入胞内，引起肌
动蛋白的聚合。中间的激酶结构域（PTK），可以激
活下游的通路。FAK 至少含有 6 个酪氨酸位点，分
别 是 Tyr-397、Tyr-407、Tyr-576、Tyr-577、Tyr-861
和 Tyr-925［28，29］。Tyr-397 是 FAK 主要的磷酸化部位，
可以发生自体磷酸化［30］。磷酸化的 Tyr-397 可以与
Src 的 SH2 结构域结合［31］，形成复合体，并且激活
下游通路。FAK 的 C 末端结构域（FAT）约 100 个
氨基酸，起到黏着斑靶向定位的功能，FAT 可以与
桩 蛋 白（Paxillin）［32］ 和 裸 蛋 白（Talin）［33］ 结 合，
从而引起肌动蛋白（Actin）的聚合。在激酶结构域
和 FAT 结构域之间，含有两个脯氨酸基序，其中靠
近 C 末端结构域的脯氨酸基序能够与 GTPase 的 SH3
结构域结合［34，35］。GRAF 是 RhoGTPases 的激活蛋
白，RhoGTPases 参与细胞骨架重建并在细胞外信号
转导到细胞内发挥着重要的作用。前述我们知道细
菌与宿主细胞相互作用，模拟信号转导机制，引起
局部肌动蛋白丝聚合，促进细菌内化。FAK 在这一
过程中发挥着关键的调节作用。
FAK 参与细菌入侵的过程，是由整合素介导的
2016,32(7) 31贾晓阳等：黏着斑激酶信号通路在细菌侵入非吞噬细胞中的作用
细菌引起的细胞内化。例如，尿路致病性大肠杆菌
入侵膀胱细胞（图 1）。尿路致病性大肠杆菌的菌毛
是 I 型菌毛，编码菌毛的基因是 fim 基因，I 型菌毛
首先对宿主细胞进行黏附，整合素 α3β1 是宿主细胞
的黏附受体。菌毛 FimH 通过识别整合素 N 端链接
的甘露糖聚糖残基，并逐个地与整合素子集 α3 和 β1
进行固定［36］，与此同时，整合素和 F-actin 不断地
被募集到细菌的黏附部位。在细菌黏附部位，整合
素募集并激活宿主细胞内多种适配器，从而引起细
胞信号转导，产生细胞骨架的重排，进一步促进细
菌的入侵。整合素能够募集和激活 FAK、Src 和 Rho
家族的 GTP 酶［37］。活化的 FAK 与 PI3K 形成瞬时复
合物，产生一些磷脂酰磷酸盐（Phosphotidylinositides，
PIPs），这些磷脂酰磷酸盐作为第二信号，可以调节
肌动蛋白的动力，一些纽蛋白和 α 辅肌动蛋白参与
到细胞骨架的重排［38-40］。与此同时，Rho 家族 GTP
酶中的 Rac1 也促进细菌入侵位点的细胞骨架重排。
在金黄色葡萄球菌入侵非吞噬细胞的过程（图
1），金黄色葡萄球菌表面表达的纤连蛋白结合蛋白
FnBPs，也称作金黄色葡萄球菌的黏附素，以纤连
蛋白 Fn 为桥梁，将细菌表面的 FnBPs 和 α5β1 整合
素连接起来［41］。研究表明，缺失 FnBPs 的菌株突
变体会丧失入侵的功能。还有一种热休克蛋白，可
以与整合素形成共受体，通过 Fn 为桥梁，将细菌
与宿主细胞进行连接，产生细胞的内化［42］，但是这
个作用的机制在真核细胞中还不清楚。在金黄色葡
萄球菌入侵 293T 细胞时，由整合素介导的细菌入
侵，不仅可以促进 FAK 在入侵位点的聚集，还能募
集一些相关的蛋白，如张力蛋白、纽蛋白等。有研
究表明，缺陷型的 FAK［43］和缺陷型的 Src［44］细胞
可以抵制金黄色葡萄球菌的入侵。这表明，FAK 在
细菌入侵宿主细胞的过程中发挥重要的作用。被整
合素募集并激活的 FAK 在其 397 位点上发生自体磷
酸化，并与 Src 结合形成复合物，FAK 和 Src 复合
物可以使肌动蛋白的相关蛋白产生磷酸化，从而调
控下游的信号通路。皮层肌动蛋白是 Src 的一个重
要底物，在细菌入侵过程中的作用尤为重要。皮层
肌动蛋白是肌动蛋白的结合蛋白，它是许多信号转
导的枢纽，并参与 Arp2 / 3 复合物的聚集（皮层肌
动蛋白的 NTA（N-terminal acidic motif）结构域能够
与 Arp2 / 3 复合物结合［45］，被激活的 Arp2 / 3 复合
物能使肌动蛋白生成支细丝，并保持 70 度角［46］），
Arp2 / 3 复合物调控肌动蛋白的聚合，肌动蛋白能够
控制细胞骨架的重排，从而促进病原菌或病毒的入
侵。另一条控制肌动蛋白的通路是，皮层肌动蛋白
的 SH3 结构域结合并激活 N-WASP［47，48］，N-WASP
激活 Arp2/3 复合物，使得肌动蛋白进行聚合。
已有许多实验证明，FAK 调控细菌入侵细胞的
过程。李斯特菌、假结核耶尔森菌、大肠杆菌、引
发脑膜炎的奈瑟氏菌等，在这些细菌入侵的过程中，
FAK 均起到重要的作用。总而言之，细菌入侵细胞
会伴随着胞内黏着斑激酶、Src 酶、GTP 酶、磷脂酸 -3-
激酶等产生细胞信号通路转导，最终引起肌动蛋白
聚合，细胞骨架发生重排，促进细菌的入侵。
4 展望
细菌与宿主之间的相互作用机制是目前研究的
热点。细菌改变并利用宿主细胞信号转导系统，引
起肌动蛋白细胞骨架重排，使其侵入到非吞噬细胞
中，FAK 起着关键的调控作用。但是，是否还有其
他的蛋白分子也参与调控细菌入侵的过程 ；这些蛋
蓝色箭头 ：尿路致病性大肠杆菌入侵膀胱细胞 ；红色箭头 ：金黄色葡
萄球菌入侵 293 细胞的信号通路
尿路致病性大肠杆菌通过两条途径侵入细胞中 ：（1）磷酸化的 FAK 与
PI3K 形成瞬时复合物产生 PIPs，PIPs 产生第二信号，调节肌动蛋白的聚合；
（2）FAK-PI3K 复合物激活下游的 Rac1 和 Rac1 调控 α-辅肌动蛋白和纽蛋白，
使得肌动蛋白聚合促进其侵入细胞。Src 参与调控细菌入侵，其具体机制尚
不明确。金黄色葡萄球菌通过整合素激活 FAK，磷酸化的 FAK 与 Src 形成
复合物。FAK—Src 复合物作用于皮层肌动蛋白，调控 Arp2/3 复合物，促进
其侵入细胞
图 1 细菌入侵非吞噬细胞的信号通路
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2016,Vol.32,No.732
白分子参与调控细菌入侵的过程是独立于 FAK 还是
与 FAK 协同调控？这些问题还需要进一步的探索。
细菌侵入非吞噬细胞可以逃避免疫攻击，再加上抗
生素抗药性的问题给有效治疗细菌感染增加了难度，
细菌在侵入非吞噬细胞中的调控机制研究为抗菌治
疗提供了新的思路，除了利用抗生素还可通过抑制
其侵入和对宿主细胞功能的影响来治疗胞内菌的感
染。深入研究细菌在侵入非吞噬细胞中的分子机制
为寻找新药物靶点和探索新抗菌药奠定理论基础。
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（责任编辑 狄艳红）