全 文 ：第26卷 第8期
2014年8月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 8
Aug., 2014
文章编号：1004-0374(2014)08-0852-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014122
收稿日期：2014-04-01； 修回日期：2014-05-06
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)
(2012CB910300)；国家自然科学基金项目(30970644)
*通信作者：E-mail: lianwen@nankai.edu.cn；Tel: 022-
23507880
O-GlcNAc修饰对蛋白质泛素化降解途径的影响
周　丰1，刘晓燕2，王玉秋2，张连文2*
(1 天津大学药物科学与技术学院，天津 300072；2 南开大学药学院，天津 300071)
摘　要：O-GlcNAc修饰是一种特殊的糖基化修饰，几乎参与生物体内所有细胞过程的调控。该修饰与泛
素化作为两种重要的蛋白质翻译后修饰形式，都与 2型糖尿病、神经退行性疾病、癌症等疾病密切相关。
O-GlcNAc修饰对蛋白质泛素化降解途径的影响主要体现在 4个方面：(1) O-GlcNAc修饰能够抑制 26S蛋
白酶体的 ATPase活性；(2) O-GlcNAc修饰会减少某些底物蛋白的泛素化降解；(3) O-GlcNAc修饰泛素化
相关酶并调节其功能；(4) 某些蛋白质 (包括调控因子 )发生 O-GlcNAc修饰后间接影响蛋白质泛素化。
关键词：O-GlcNAc糖基化；泛素化；蛋白酶体途径；蛋白质间相互作用
中图分类号：Q55 文献标志码：A
O-GlcNAcylation influences ubiquitin proteasome degradation of protein
ZHOU Feng1, LIU Xiao-Yan2, WANG Yu-Qiu2, ZHANG Lian-Wen2*
(1 School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin Universtiy, Tianjin 300072, China;
2 College of Pharmacy, Nankai University, Tianjin 300071, China)
Abstract: O-GlcNAcylation is a special protein glycosylation, which plays crucial roles in various cellular events.
Both O-GlcNAcylation and ubiquitination are important post-translational modification. They are closely related to
type 2 diabetes, neurodegenerative diseases, cancer and other diseases. The cross-talk between O-GlcNAcylation
and ubiquitination could be divided into four categories: (1) O-GlcNAcylaion of the 26S proteasome regulatory
subunit inhibits its ATPase activity; (2) O-GlcNAcylaion on some proteins could decrease their ubiquitin proteasome
degradation; (3) O-GlcNAcylation of ubiquitination enzymes regulates their functions; (4) O-GlcNAcylation on
some protein (including regulatory factors) affects ubiquitination process indirectly.
Key words: O-GlcNAcylation; ubiquitination; UPP; cross-talk
翻译后修饰 (post-translational modification)是
蛋白质生物合成过程中的重要步骤，蛋白质在核糖
体由 mRNA翻译成多肽链，多肽链经过翻译后修
饰继而成为成熟的蛋白质产物。对于真核生物的大
部分蛋白质，翻译后修饰是蛋白质生物合成过程中
比较靠后的步骤，对蛋白质的活性的调节起着重要
作用。翻译后修饰主要有糖基化、泛素化、磷酸化、
乙酰化、烷基化等，不同形式的翻译后修饰之间存
在相互影响。
O-连接 β-N-乙酰葡萄糖胺修饰 (O-GlcNAc修
饰 )是一种特殊的 O糖基化，与其他翻译后修饰之
间有很多联系，如 O-GlcNAc修饰与磷酸化有相互
作用关系，这种作用体现在信号转导、转录、慢性
疾病方面 [1]；Sakabe和 Hart [2]证实，O-GlcNAc修
饰影响组蛋白的甲基化和乙酰化以及精氨酸甲基转
移酶 (CARM1)的活性；Allison等 [3]发现 RelA在
T305位点的 O-GlcNAc修饰会促进 K310位点的乙
酰化；Fujiki等 [4]证实，组蛋白赖氨酸甲基转移酶
(MLL5)的 O-GlcNAc修饰能够促进 H3K4甲基化
从而实现其功能。
泛素化与其他翻译后修饰之间也有很多联系，
周　丰，等：O-GlcNAc修饰对蛋白质泛素化降解途径的影响第8期 853
如磷酸化和泛素化之间的相互作用 [5]；赖氨酸残基
乙酰化和泛素化之间的相互作用对控制蛋白质稳定
性起到重要作用 [6]；组蛋白的甲基化和泛素化之间
的相互作用会影响基因表达和蛋白质稳定性 [7]。
本文关注 O-GlcNAc修饰对蛋白质泛素化降解
途径的影响。O-GlcNAc修饰与泛素化作为两种重
要的蛋白质翻译后修饰形式，都与 2型糖尿病、神
经退行性疾病、癌症等疾病密切相关。近年来越来
越多的报道集中于两者的关系，对两者关系的研究
是十分重要的，为阐明一些分子机制以及治疗相关
慢性疾病起到重要作用。
1　O-GlcNAc修饰概述
O-连接 β-N-乙酰葡萄糖胺修饰称为O-GlcNAc
修饰 (O-GlcNAcylation)，它是最早由 Torres和 Hart[8]
发现的一种以 O-糖苷键将单个 N-乙酰葡糖胺
(GlcNAc)连接到蛋白质的丝氨酸、苏氨酸羟基上的
一种蛋白质翻译后修饰。随着质谱技术的发展，已
知的 O-GlcNAc修饰蛋白质的数量日趋增长，根据
Ma 和 Hart [9]2014年的最新报道，O-GlcNAc修饰
蛋白质已达 4 000种之多。它们几乎参与生物体内
所有细胞过程的调控，包括基因转录、信号转导、
细胞周期调控、蛋白质酶解等 [10-11]。O-GlcNAC修
饰与 2型糖尿病、神经退行性疾病、癌症、心血管
疾病等密切相关 [12]。
与磷酸化拥有大量的蛋白激酶和磷酸酶不同的
是，O-GlcNAc糖基化的调控过程只需要两个酶的
参与：β-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶 (N-acetylglucosaminyl
transferase, OGT)和 β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶 (β-N-
acetylglucosamindase, OGA)。其中，OGT负责O-GlcNAc
的添加，而 OGA则负责 O-GlcNAc的移除。
人体内主要存在 3种类型的 β-N-乙酰氨基葡
萄糖转移酶 (OGT)：ncOGT (nuclear cytoplasmic，主
要存在于核质 )、mOGT (mitochondrial，主要存在于
线粒体 )以及 sOGT (short isoform，截短型 OGT)，
三者的 C端催化结构域完全相同，而区别在于 N
端结构域 34肽重复序列 (tetratricopeptide repeats,
TPR)的数量，其中以 ncOGT TPR数量最多，而
sOGT 最少 ( 图 1) [13]。2011 年，Sakaidani 等 [14] 在
果蝇体内发现了一种全新的 OGT——EOGT (主要
存在于内质网 )，它主要负责细胞外的 O-GlcNAc
修饰，通过对细胞外分泌蛋白和细胞膜糖蛋白的修
饰来介导细胞间或细胞与胞外基质的相互作用。在
小鼠体内也发现了 EOGT的同源基因 [15]。Cohen
等 [16]在 2014年发现亚当奥利弗综合征 (Adams-Oliver
syndrome，常染色体隐性遗传病 )与 EOGT的突变
有关，但机制尚不清楚。
ncOGT和 sOGT是细胞内两种主要的 OGT类
型，但两者修饰的底物蛋白有很大差异。Feng等 [17]
通过瞬时过表达 OGT和 western blot检测，发现表
达 ncOGT和 sOGT的 HEK-293细胞中 O-GlcNAc修
饰蛋白存在明显差异，推测不同亚型 OGT可能修
饰不同的底物蛋白，特别是一些转录因子。
OGT 也会发生自身糖基化，这与一些磷酸
激酶能够发生自身磷酸化现象类似。Lubas 和
Hanover [18]的体外实验发现，sOGT不仅能够糖基
化其底物蛋白或多肽，而且它能够进行自身糖基化
修饰。许多研究表明，O-GlcNAc修饰会使蛋白质
的结构和功能发生变化，进而对许多细胞途径起到
调控作用 [19]，但是 O-GlcNAc修饰对 OGT功能的
影响还不清楚。
人体内 OGA有长、短两种亚型，长亚型 C端
与乙酰转移酶 (histone acetyltransferase)有同源性，
被称为 HAT结构域；短亚型无此结构。OGA的 N
端与线虫的透明质酸酶有高度同源性 [20]。长亚型
主要分布于细胞质，短亚型主要分布于细胞核。至
今已开发多种 OGA特异性小分子抑制剂用于
O-GlcNAc修饰的研究，如 PUGNAc、LOGNAc、
Thiamet-G。这些分子工具已广泛用于 O-GlcNAc修
饰的功能研究。
O-GlcNAc修饰的糖供体 UDP-GlcNAc是通过
氨基已糖合成途径 (hexosamine biosynthetic pathway,
HBP)合成的 [21]，所以葡萄糖的浓度，特别是氨基
葡萄糖 (glucosamine, GlcN)的浓度会影响蛋白质的
O-GlcNAc修饰水平 [17]。这种调节方式的运用为
O-GlcNAc 修饰调控提供了另一种途径 [22]。
从以上可以看出，sOGT、ncOGT的过表达以
及 GlcN和 OGA抑制剂 PUGNAc的加入都会使
O-GlcNAc修饰增加，但体外研究表明，这 4种方
式对泛素化相关基因的影响也存在差异 [17]。
图1　不同亚型OGT示意图
生命科学 第26卷854
2　泛素化修饰概述
泛素化在通过蛋白质的合成降解以及调节一
些蛋白质的功能来维持细胞内的内在平衡。泛素化
是一个三步酶级联反应，其中包括泛素活化酶
(ubiquitin-activating enzyme, E1)、泛素结合酶 (ubiquitin-
conjugating enzyme, E2)、泛素连接酶 (ubiquitin-ligase,
E3)参与催化的多步反应，最终将泛素分子连接至
靶蛋白的赖氨酸残基上。蛋白酶体系统可以识别已
泛素化的蛋白质并将其降解，这就是泛素 -蛋白酶
体 (ubiquitin proteasome pathway, UPP)降解途径。值
得一提的是，编码人源的两个 E1亚型是单一保守
基因，而编码 E2的有 50个基因，编码 E3的则更多，
有 500多个基因参与编码 [23]。泛素连接酶 E3能识
别泛素化底物，是决定泛素化特异性的关键因素。
泛素化连接酶 E3有 3种结构域，即环指型结构域、
HECT (homologous to E6-AP carboxyl terminus)型结
构域和 SCF (skp1-cullin-F-box)复合型结构域。
F-box蛋白是泛素化中一类重要蛋白质，SCF
中的 F-box蛋白决定了连接酶的底物特异性。已知
的人源 F-box蛋白有 69种，根据其 C端二级结构
的不同，可分为 3类，分别为 FBXL、FBXW和
FBXO。其中，FBXL是指 C端富含亮氨酸重复序
列的 F-box蛋白；FBXW是指 C端含WD重复序
列的 F-box蛋白；FBXO中的“O”代表其他，是
指 C端含其他二级结构，如亮氨酸拉链、锌指结构、
环指结构、TPR和脯氨酸富集区等。Feng等 [17]对
HEK293细胞O-GlcNAc修饰的研究表明，O-GlcNAc
修饰会调节某些泛素化相关的基因特别是会下调某
些 F-box基因，如 FBXW10、FBXO4。
泛素也可以通过特定的酶，将其从泛素化蛋
白质上移除，这种酶被称作去泛素化酶 (deubi-
quitinating enzymes, DUB)[24]，主要有两大类：泛素
特异性修饰酶和泛素羧基端水解酶 (ubiquitin COOH-
terminal hydrolase, UCH)，其原理都是催化水解泛
素 C端多肽链的连接，从而去泛素化。
3　O-GlcNAc修饰蛋白质泛素化降解途径的影响
根据文献报道，O-GlcNAc修饰对泛素化降解
途径的影响主要体现在 4个层次：(1)蛋白酶体活性；
(2)底物蛋白的翻译后修饰；(3)泛素化相关酶；(4)
转录因子及某些其他蛋白质。
3.1　O-GlcNAc修饰抑制26S蛋白酶体的ATPase活性
最普遍的蛋白酶体形式是 26S蛋白酶体，其包
含有一个 20S核心颗粒和两个 19S调节颗粒，其中
19S调节颗粒与 O-GlcNAc之间的关系最为密切。
2003年，Zhang 等 [25]提出 O-GlcNAc修饰对蛋白
酶体有内源性抑制作用的观点，其机理是 26S蛋白
酶体活性可以被 O-GlcNAc修饰抑制。O-GlcNAc
修饰是通过抑制 26S蛋白酶体的 ATPase活性来抑
制转录因子 Sp1和疏水肽的蛋白质水解。哺乳动物
蛋白酶体19S帽子的RPT2 ATPase可以被O-GlcNAc
修饰，随其修饰的增加，蛋白酶体功能降低。
桥粒斑珠蛋白 (plakoglobin)是钙黏素和肌动蛋
白的连接部分，也是一个重要的桥粒，参与由 E-
钙黏素 (E-cadherin)介导的细胞间黏附与信号转导
两大功能。Hu等 [26]对小鼠的角质细胞的研究表明，
O-GlcNAc修饰水平升高 (过表达 OGT)会调节
plakoglobin翻译后的稳定性和角质形成细胞间的
黏附作用，使 plakoglobin的半衰期延长，其机理是
26S蛋白酶体受 O-GlcNAc修饰，从而抑制大鼠肾
细胞中某些蛋白质降解，延长 plakoglobin的半衰
期 [25]。
3.2　O-GlcNAc修饰能够减少某些底物蛋白的泛素
化降解
很多基因同时受 O-GlcNAc修饰、磷酸化以
及泛素化的调控。O-GlcNAc修饰和磷酸化之间的
关系相对明显，两者具有相同的修饰位点，在翻
译后修饰的过程中存在竞争和相互抑制的关系。
O-GlcNAc修饰位点常定位在与蛋白质降解相关的
PEST序列 [序列富含脯氨酸 (P)、谷氨酸 (E)、丝
氨酸 (S)和苏氨酸 (T)]，PEST序列是泛素蛋白酶体
通路中瞄准的靶蛋白质的信号 [27]。PEST序列的激
活通常发生在磷酸化修饰后 [28]，由于 O-GlcNAc和
磷酸化的竞争关系，可以假定 O-GlcNAc修饰抵消
磷酸化作用，从而保护蛋白质 [29]。另外，Dias等 [30]
在 2012年发现，O-GlcNAc修饰可以直接调节大量
的激酶，说明 O-GlcNAc修饰和磷酸化在细胞信号
转导中的复杂关系。
肿瘤抑制蛋白 P53的 O-GlcNAc修饰可抑制它
的泛素化降解，增加 P53的稳定性。Yang等 [31]发
现 P53蛋白的 S149位点能够发生 O-GlcNAc修饰，
修饰后 P53蛋白与泛素连接酶的相互作用显著减
弱，泛素化修饰减少，从而减少了 P53蛋白被蛋白
酶体途径降解，提高了 P53蛋白的稳定性。通过定
点突变的方法，发现P53的S149位点上的O-GlcNAc
糖基化与 T155位点上的磷酸化相竞争，削弱了磷
酸化修饰对蛋白质降解的促进作用 [32-34]。
周　丰，等：O-GlcNAc修饰对蛋白质泛素化降解途径的影响第8期 855
组蛋白 H2B是核小体的基本结构单位。Fujiki
等 [35]通过体外和细胞实验证明，组蛋白 H2B的
S112是 O-GlcNAc修饰位点，O-GlcNAc修饰部分
可以作为组蛋白 H2B泛素连接酶识别的锚点，组
蛋白 H2B的 S112位点 O-GlcNAc修饰促进了 H2B
K120的单点泛素化，推测为转录激活作用。Chen
等 [36]在 2013年用蛋白质亲和纯化的方法发现，
TET2 (ten eleven translocation enzymes 2)能直接与
OGT作用，虽然这种特殊的相互作用不能调节
TET2的酶活性，但有利于 OGT依赖性组蛋白
O-GlcNAc糖基化。此外，OGT与 TET2的转录起
始位点相关。TET2的下调会减少组蛋白 H2B S112
位点的 O-GlcNAc标记，从而影响 H2B K120的单
点泛素化。
β-淀粉样肽 (amyloid-β)是阿尔兹海默症的关
键因素，其前体淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor
protein, APP)既可以被 O-GlcNAc修饰，也可以被
SUMO修饰，这两种修饰的增加都会降低 β-淀粉
样肽的集聚水平 [37]。
热休克蛋白 70 (70-kDa heat-shock protein family,
Hsc70)是热休克蛋白家族中重要成员，其在正常细
胞中表达水平较低，而在应激状态下会明显升高。
Guinez等 [29]在 HepG2细胞热应激实验中发现，细
胞受到热应激之后，O-GlcNAc修饰和泛素化都会
增加，其机理可能是 OGT和 Hsp70在阻止蛋白质
聚集和降解中发挥协同作用，这种协同作用可通过
结合 Hsp70中 GlcNAc暴露的部分抑制蛋白酶体活
性从而保护靶蛋白质。
Guinez等 [29]提出一个假说：O-GlcNAc修饰
起保护信号作用。一些蛋白质符合这一假说，如
Han和 Kudlow [38]的研究发现，Sp1的 O-GlcNAc
修饰降低会使其易被蛋白酶体降解；Cheng和Hart [39]
发现 β-雌激素受体 (β-estrogen receptor, β-ER)的糖
基化形式比非糖基化形式更不易被蛋白酶体降解。
3.3　O-GlcNAc修饰泛素化相关酶并调节其功能
O-GlcNAc修饰调节泛素化相关酶的功能，如
泛素活化酶 E1[40]、NEDD4-1[41]、RBP2[42]、RING1、
RNF2[43]和一些去泛素化酶 [44-45] (UCHL1)。
Guinez等 [29]在实验中发现，细胞受到热击胁
迫时，细胞总的 O-GlcNAc 修饰水平升高，但
O-GlcNAc修饰的蛋白质并没有通过抑制蛋白酶体
的活性增加蛋白质稳定性，由于泛素激活酶 E1被
O-GlcNAc修饰，E1的 O-GlcNAc修饰水平的升高
对泛素化降解途径起到激活作用，促进了蛋白质的
降解。Guinez等 [29]最终推论：泛素与 O-GlcNAc
的比例可能是一个开关，能控制蛋白质进入降解路
径或修复路径，当 O-GlcNAc修饰不稳定时 (上调
或下调 )，泛素化也遵循同样的变化。
Zaro等 [41]利用 GlcNAlk (炔基修饰的葡萄糖
类似物，alkynyl-modified GlcNAc analog) 来标记
O-GlcNAc修饰，首次发现连接酶 NEDD4-1上的
O-GlcNAc修饰位点，这种修饰对 NEDD4-1的功能
影响还未见报道，但可以推测 O-GlcNAc修饰对
NEDD4-1的稳定性、定位，以及与底物的相互作
用有关。
Cole和 Hart[45]用蛋白质组学分析的方法，首
次证明泛素羧基端水解酶 L1 (ubiquitin COOH-
terminal hydrolase-L1, UCHL1)上的 O-GlcNAc修饰
位点。但 O-GlcNAc修饰对其功能的影响还未见
报道。
3.4　某些蛋白质受O-GlcNAc修饰后间接影响其他
蛋白质泛素化
某些蛋白质受 O-GlcNAc修饰后通过蛋白质间
的相互作用，从而影响了某些基因或蛋白质的表达
水平，也包括一些转录因子。
FBXW10是 F-box蛋白家族成员，参与核纤层
蛋白诱导的某些 HP1亚型的的蛋白酶体降解 [46]。
Feng等 [17]实验表明，sOGT、ncOGT的过表达以
及 GlcN和 OGA抑制剂 PUGNAc的加入等四种使
O-GlcNAc修饰增加的方式，都会使 FBXW10在转
录和翻译水平下调，但其机理并不清楚，可能是通
过某些转录因子发挥作用。
E-钙黏蛋白 (E-cadherin)是肿瘤发生和转移过
程中的重要因子。宓文义 [47]在研究 O-GlcNAc修
饰对肿瘤转移机制的影响时发现，O-GlcNAc修饰
促进了 E-cadherin的降解。其机理是 P120蛋白与
E-cadherin相互作用能够稳定 E-cadherin，而 P120
的 O-GlcNAc修饰增加抑制其与 E-cadherin的相互
作用，促进 E-cadherin的泛素化。O-GlcNAc修饰
通过 P120蛋白来影响 E-cadherin的泛素化从而使
E-cadherin走向泛素蛋白酶体途径的降解，进而影
响了 O-GlcNAc对肿瘤发生与转移的影响。
Dalta-乳铁蛋白 (Dalta-Lf)是 Skp1的转录因子，
它可以上调 DcpS、SKP1和 Bax基因，引起细胞周
期阻滞和凋亡。Hardiville等 [48]通过 Dalta-Lf的糖
基化突变体发现，S10位点的 O-GlcNAc修饰能够
阻断泛素化依赖性蛋白质的水解作用，从而增加
Dalta-Lf的稳定性和转录活性。他们还发现 (391)
生命科学 第26卷856
KSQQSSDPDPNCVD (404)的序列作为功能性 PEST
序列负责 Delta-Lf降解，L379位点作为多聚泛素的
修饰位点。
4　展望
O-GlcNAc修饰的研究与其他研究较成熟的翻
译后修饰 (例如：磷酸化、N-糖基化、乙酰化和泛
素化 )相比处于起步阶段 [9]；但它对其他翻译后修
饰有重要的影响，其中 O-GlcNAc修饰与磷酸化之
间的关系研究地较多，而与泛素化修饰之间的关系
却研究相对较少，在本文中，O-GlcNAc修饰对泛
素化降解途径的影响主要体现在 4个层次：(1)蛋
白酶体活性；(2)底物蛋白翻译后修饰；(3)泛素化
相关酶；(4)转录因子及某些其他蛋白质。其中蛋
白酶体活性层次的影响是最直接的，而底物蛋白翻
译后修饰层次的影响，特别是与磷酸化相互作用而
产生的影响是最普遍的。随着证实的 O-GlcNAc修
饰蛋白质数量的增多，O-GlcNAc修饰的泛素化相
关酶这类蛋白质会不断增多，其影响机理也会日益
明晰。转录因子及某些其他蛋白质这一层次的例证
较少，这是因为影响的复杂性以及很多分子机制未
阐明而导致的，但这种方式的影响将会是最广泛的。
相信随着 O-GlcNAc修饰相关研究的不断深入，新
的检测技术的不断发展，泛素化相关酶和转录因子
及其他某些蛋白质这两类将会成为研究的重点，实
例将会越来越多，其中的复杂机理也会更加明晰，
也将为阐明一些分子机制以及治疗与两者有密切联
系的疾病 (2型糖尿病、神经退行性疾病、癌症等 )
起到重要作用。
[参　考　文　献]
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