全 文 ：第26卷 第10期
2014年10月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 10
Oct., 2014
文章编号：1004-0374(2014)10-1046-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2014150
收稿日期：2014-04-14； 修回日期：2014-08-25
基金项目：国家自然科学基金项目(81360245)
*通信作者：E-mail: gaojianpengkm@126.com
microRNA在乙型肝炎病毒感染及相关疾病中的作用
徐静宜，高建鹏*
(昆明医科大学附属延安医院，昆明 650000)
摘　要：乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV)是一种嗜肝性 DNA病毒，感染后可导致急性和慢性肝炎，
而慢性感染是导致肝硬化、肝癌和肝衰竭的主要病因。在乙型肝炎病毒复制、转录和相关疾病进程中，
microRNA(miRNA)扮演着重要的角色。乙型肝炎病毒感染肝细胞后能引起细胞内microRNA表达谱的改变：
一方面，microRNA能促进乙型肝炎病毒的转录和诱导宿主细胞向肿瘤细胞转化；另一方面，microRNA也
能抑制乙型肝炎病毒包装和复制。重要的是，乙型肝炎病毒的感染能影响宿主血清microRNA的表达。因此，
这类特殊的 microRNA今后可成为乙型肝炎病毒相关疾病诊断的潜在生物标记物。将对乙型肝炎病毒与宿
主 microRNA之间相互作用及其相关生物学效应作一综述。
关键词：乙型肝炎病毒；miRNA；HBV复制；HBV转录；HBV相关疾病
中图分类号：Q522；R44；R512.6 文献标志码：A
Role of microRNAs in hepatitis B virus replication and pathogenesis
XU Jing-Yi, GAO Jian-Peng*
(Yan’an Hospital Affiliated to Kunming Medical University, Kunming 650000, China)
Abstract: Hepatitis B virus (HBV) is a small enveloped DNA virus which belongs to the Hepadnaviridae family. It
can cause acute and chronic hepatitis, and the chronic infection can lead to a series of liver diseases. microRNA
(miRNA) plays an important role in replication of HBV, and pathogenesis of HBV-related diseases. The expression
profile of microRNAs in liver cells can be changed under HBV infection. On one hand, microRNA can promote
transcription of HBV and induce the transformation from host cells to tumor cells; on the other hand, microRNA
can suppress packaging and replication of HBV. More importantly, HBV infection can affect the expression of
microRNAs in the host serum. Therefore, such special microRNA will become a potential diagnostic biomarker in
the future.
Key words: HBV; miRNA; HBV replication; HBV transcription; HBV-related diseases
microRNA(miRNA)是由一段长度为 70~80 nt
的发夹样结构的单链 RNA前体剪切后生成。成熟
miRNA长约 19~23 nt。miRNA通过与 mRNA靶向
结合后下调相应蛋白的表达水平，从而实现基因转
录后表达调控 [1]。线虫的 let-7和 lin-4是最早发现
的 miRNA[2-3]。在哺乳动物细胞中，miRNA通过完
全或不完全碱基互补配对与目标 mRNA 3非编码区
(3-untranslated region, 3-UTR)的靶点相结合后调节
基因的表达 [4]。miRNA可参与多种生物学功能，
包括控制细胞分化、生长和凋亡，同时，对个体发
育、代谢和衰老具有重要作用 [5]。miRNA作为一
个功能分子在疾病发生和发展中扮演重要角色，这
些疾病主要包括心血管疾病、自身免疫、代谢病及
病毒感染 [6]。
乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV)是导致
严重肝病的主要病原体之一，全世界范围内慢性乙
型肝炎患者约有 3.5亿人，每年至少 100万人死于
HBV相关性终末期肝病 [7]。乙型肝炎病毒属嗜肝
DNA病毒科 , 其基因组为一环状部分双链 DNA，
徐静宜，等：microRNA在乙型肝炎病毒感染及相关疾病中的作用第10期 1047
长约 3 200 bp。基因组包含 4个开放阅读框，分别
编码表面抗原 (HBsAg)、核心抗原 (HBcAg)、DNA
多聚酶 (DNA polymerase) 和 X 蛋白。HBV 感染
进入肝细胞后，在细胞核内形成闭合环状 DNA
(cccDNA)，cccDNA作为转录的模板，在 RNA聚
合酶作用下，产生长度分别为 3.5 nt、2.4 nt、2.1 nt
及 0.7 nt的 RNA转录物。经转录翻译的蛋白通过
在核糖体及高尔基体的加工处理形成成熟的病毒颗
粒，分泌出胞外 [8]。
miRNA在 HBV相关疾病中的异常表达与疾病
的发生和发展密切相关 [9-12]。本文将对 HBV与宿
主 miRNA之间相互作用、生物学效应及改变作一
综述。
1　HBV调节宿主microRNA的表达
HBV感染后可改变宿主相关的 miRNA的表
达，为进一步形成慢性迁延性感染创造条件。在
HBV感染对宿主相关 miRNA的改变中，HBV编
码的 X蛋白具有重要作用。乙型肝炎病毒 X蛋白
(hepatitis B virus X protein，HBx)是 HBV编码的、
相对分子质量为 17 × 103的蛋白质，为乙肝病毒 x
基因的表达产物。HBx具有广泛的反式激活功能，
通过直接或间接的蛋白质相互作用参与感染肝细胞
的信号转导、细胞凋亡和细胞周期调控。HBx在促
肝癌的形成中也具有重要作用 [13]。通过 33例肝癌
组织与癌旁正常组织相比较发现 , 肝癌组织 miR-
205表达明显下调，miR-205在体外能够抑制肿瘤
的生长，并且 miR-205的表达水平与 HBx呈反向
相关性 [14]，即 HBx可通过诱导 miR-205启动子的
甲基化使其表达受抑制，最终促使肝癌的形成。
此外，HBx能够下调体外肝癌细胞 miR-16家
族的表达，此途径是通过 c-Myc基因介导的负性调
节miR-16家族，从而促进肝癌细胞的增殖 [15]。因此，
今后可通过完善相关的体内试验进一步证实以上论
点，从而使 c-Myc与 miR-16家族成为 HBV相关疾
病的治疗中的一个“新”靶点。
2　宿主细胞microRNA调节HBV基因转录和
复制
宿主细胞内的 miRNA能够抑制或促进病毒
的复制和转录。乙型肝炎病毒感染肝细胞后能引
起宿主细胞内 microRNA表达谱的改变：一方面，
microRNA能促进乙型肝炎病毒的转录和诱导宿主
细胞向肿瘤细胞转化；另一方面，microRNA也能
抑制病毒包装和复制。
2.1　microRNA调节HBV转录
HBV主要是通过 2个增强子 (增强子 I 和 II)
及 4个编码区的启动子促进 HBV的转录。其中
HBV增强子通过结合 STAT3和 HNF1 / 4促进 HBV
的转录 [16]。而 C/EBP(CAAT结合蛋白 )通过激活
HBV增强子或者与 C和 S区的启动子结合，正调
节 HBV的转录 [17-18]。另外，miR-155通过靶向负
调节 C/EBP-β，导致 HBV 的转录表达下调 [19]。
miR-1通过活化转录因子 FXRA增强 HBcAg的转
录 [16]。
在性别因素方面 , HBV基因的表达受性激素及
其受体的调节。雄激素受体可直接结合 HBV增强
子 I的相关反应元件，促进 HBV的转录 [20]。此外，
通过对原发性肝癌女性与男性患者的 miRNA表达
进行分析后发现，miR-18a在女性患者肝组织内表
达明显上调 [21]。经实验证明，miR-18a是通过结合
mRNA的 3非翻译区导致雌激素受体表达下调，能
正调节 HBV的转录，从而促进肝癌细胞的增殖 [21]。
另一方面，Zhang等 [22]证实 miR-199a-3p和
miR-210能够显著下调 HBsAg的表达，并经实验验
证 miR-199a-3p的结合位点在 HBsAg的编码区，
miR-210的结合位点在 HBV前 S1区。此外，miR-
7、miR-196b、miR-433、miR-511能够靶向负调节
HBV编码的 DNA聚合酶及表面抗原的基因；miR-
205靶向负调节 X区的基因片段的转录，而 miR-
345靶向负调节前 C区的基因片段的转录 [23]。2012
年，Waidmann等 [24]研究报道，血清 miR-122的表
达水平与 HBsAg显著相关，它可能作为病毒转录
的一个重要指标。
2.2　microRNA调节HBV复制
miRNA除可调节 HBV转录外，对 HBV复制
也有重要影响。在 HBV感染及相关疾病中研究最
“热”的 miRNA是 miR-122。miR-122在正常肝脏
中呈高表达，并且在肝脏中参与脂质代谢、肝脏发
育、分化和恶性肿瘤的转化 [25]。miR-122的过表达
能抑制 HBV的复制，正常表达的 miR-122可调控
血红素氧合酶 -1(HO-1)表达下调。血红素氧合酶 -1
在 HBV中的主要作用是能够降低 HBV核心蛋白的
稳定性和降低 HBV cccDNA水平，miR-122介导
HO-1表达下调从而负面影响 miR-122对 HBV抑制
的调节 [26]。因此，miR-122在 HBV复制中既起抑
制作用也可促进病毒包装 [26]。也有学者发现 miR-
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内呈高表达。因此，miR-122可负性调节 Cyclin G1
的表达，从而抑制 HBV的复制 [27](表 1)。
122在 HBV慢性感染患者中表达明显下调，而作
为 miR-122靶基因的 Cyclin G1在慢性感染患者体
表1　miRNA对HBV复制的影响
miRNA miRNA表达 靶基因 HBV复制 参考文献
miR-122 下调 CyclinG1↑ HBV↑ [27]
miR-1 上调 HDAC4↓ HBV↑ [16]
miR-152 下调 DMNT1↑ HBV↓ [28]
miR-501 上调 HBXIP↓ HBV↑ [29]
miR-141 上调 PPARA↓ HBV↓ [30]
miR-181a 上调 E2F5↓ HBV↑ [9]
miR-138 下调 CCND3↑ HBV↓ [31]
miR-17-92 上调 c-myc(介导) HBV↓ [32]
注：HBV↑：促进HBV复制；HBV↓：抑制HBV复制；靶基因↑：miRNA上调靶基因表达；靶基因↓：miRNA下调靶基因
表达。
首先，DNA甲基化在宿主基因沉默及抑制
HBV cccDNA转录中也具有重要作用 [16]。在肝癌患
者 肝 组 织 中，miR-152 与 DNA 甲 基 转 移 酶 1
(DMNT1)的表达情况呈反向相关，即 miR-152在
肝癌患者肝组织中表达下调，而 DNA甲基转移酶 1
(DMNT1)表达上调。经过实验证明，miR-152的靶
点为 DNA甲基转移酶 1(DMNT1)，它在 miR-152
表达下调时使病毒 DNA甲基化及宿主中相关基因
沉默，从而降低 HBV基因的复制 [28]。表 1中列出
了通过调节宿主靶基因表达从而调控 HBV复制的
miRNA。
其次，miRNA也能通过调节 HBV相关的因子
或其他与之相关的分子而影响其复制。miR-501通
过调节 HBXIP(HBx相关的肿瘤蛋白 )的表达，促
进 HBV复制 [29]。miR-141通过下调 PPARA(HBV
前基因组 RNA合成和病毒复制所需的关键肝富集
转录因子 )而降低 HBV启动子活性，从而抑制
HBV的复制 [30]。miR-181a可负性调节 E2F5(转录
因子 )，促进 HBV的复制 [9]。在肝癌细胞中，miR-
138表达下调诱导 CCND3(细胞周期蛋白 D3)表达
上调，使细胞周期停滞 [31]。miR-1可以通过激活法
尼酯 X受体 (farnesoid X receptor α, FXRA)和下调
HDAC4 (组蛋白脱乙酰酶 4)，从而促进 HBV复制，
上调 HBV转录水平及相关抗原的表达和分泌 [16]。
最后，癌基因也可通过 miRNA调节 HBV的
复制，c-myc介导的 miRNA-17-92的过表达能够抑
制肝癌细胞中 HBV的复制 (表 1)[32]。宿主通过调
节 HBV相关的细胞因子或者相关基因影响 HBV的
复制，对这些机制的理解有助于今后疾病的诊断和
治疗。
3　慢性HBV感染对宿主microRNA的影响
HBV慢性感染改变了肝细胞和整个机体的动
态平衡，并最终促进了肝硬化和肝癌的发生。HBV
慢性感染导致 miRNA在宿主血清和肝细胞中的表
达谱发生变化。
3.1　HBV对宿主血清中microRNA表达的影响
由于 HBV对宿主血清 miRNA的影响具有特
异性，因此，特异性表达的 miRNA对 HBV相关疾
病的诊断至关重要。为了证实 miR-210与肝炎的重
要性，Song等 [33]通过建立小鼠肝炎模型证实血清
中 miR-210的升高与肝炎的严重程度相关，并比较
了 90例慢性乙肝不同阶段的患者与 30例正常者发
现，血清中 miR-210的水平与肝炎的严重程度，以
及血清丙氨酸转移酶 (ALT)、天冬氨酸转移酶
(AST)、总胆红素 (TB)明显相关。因此，慢性 HBV
感染可导致肝脏和血清中 miR-210表达明显升高。
血清及肝脏 miR-210的表达水平可作为慢性乙肝的
诊断标志物 [33]。此外，血清中 miR-17-5p在肝癌患
者术后较术前明显表达下调，经 Kaplan-Meier曲线
分析显示，血清中 miR-17-5p高表达的肝癌患者的
寿命明显缩短 [34]。从而证明了 miR-17-5p在血清中
的表达水平与肝癌的发展相关。
在肝癌和肝硬化患者的血清中，miR-164a、
miR-224、miR-574-3p、miR-125b-5p和 miR-885-5p
表达上调，其中 miR-885-5p表达特异性较高 [11-12]。
徐静宜，等：microRNA在乙型肝炎病毒感染及相关疾病中的作用第10期 1049
而 miR-125b-5p随着肝炎、肝硬化及肝癌疾病不同
程度的发展，其表达也显著上调 [11]。因此，这些表
达特异性的 miRNA可作为检测肝病的潜在标志物。
3.2　HBV对宿主组织中microRNA表达的影响
比较肝癌与非恶性肿瘤患者 miRNA的表达
变化发现，其中 miR-21、miR-224、miR-34a、 miR-
221/222、miR-106a、miR-203在肝癌组织中表达明
显上调，而 miR-139、miR-422b、miR-145和 miR-
199b表达下调 [10,36]。另外，miR-602在 HBV慢性
感染及肝癌患者肝细胞中显著表达上调 [16]。动态表
达分析显示，miR-602的表达水平随着疾病进展呈
逐渐上升趋势，并且在肝癌阶段表达最高。miR-
602主要通过抑制 RASSF1A (Ras-association domain
family 1A gene)的表达，从而调节肝细胞的异性增
生，导致一系列肝病的发生和发展。
关于 miR-122在肝癌发生中的作用，Huang 和
He [37]认为在肝癌中 HBV能通过肝富集转录因子
HNF1A、HNF3A和 HNF3B使 miR-122表达下调。
通过调节 Cyclin G1影响 p53蛋白的稳定性和转录
活性，从而阻滞肝癌细胞的 G2/M期，降低肝癌细
胞的侵袭能力 [38]。
4　展望
miRNA是调控基因表达的关键分子，HBV是
引起一系列肝病的常见病原体，miRNA与 HBV感
染之间的相互联系也渐渐明了。miRNA在 HBV相
关疾病中的特异性表达改变是研究这些疾病发病机
制的重要切入点。今后通过阻断特异性表达的
miRNA相关的细胞信号或细胞因子，从而调节
miRNA的表达，抑制 HBV的复制和转录，也可通
过对 miRNA深度测序和功能验证使 miRNA作为
潜在疾病诊断和治疗的“新”靶点。
[参　考　文　献]
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