全 文 ：第26卷 第1期
2014年1月
Vol. 26, no. 1
Jan., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)01-0009-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014003
收稿日期：2013-08-12
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)
(2013CB530900)
通信作者：E-mail: huangfd@sari.ac.cn
β淀粉样肽在阿尔兹海默病中作用的逐步认识
黄福德
(中国科学院上海高等研究院干细胞与纳米医学中心系统生物学实验室，上海 201210)
摘　要： 阿尔兹海默病 (Alzheimer’s disease, AD)是老年痴呆症中最常见的一种疾病，其特征性病理变化之
一是大脑内淀粉样斑块积累。自从淀粉样斑块的主要成分被发现是 β淀粉样肽 (Aβ)后，大量研究表明，
Aβ积累在 AD的大脑病理变化和认知障碍中起重要作用。在 AD大脑中，Aβ以可溶和不可溶的聚合形式
在细胞内外积累。介绍了 Aβ积累在 AD中起重要作用的依据，人们对于不同聚合形式的 Aβ和细胞内外积
累的 Aβ在 AD中的作用的认识过程和存在的问题。
关键词：淀粉样肽；阿尔兹海默病；神经元；淀粉样肽瀑布假说
中图分类号：Q42; R749.16　　文献标志码：A
The gradual understanding of the role of β amyloid in Alzheimer’s disease
HuAng Fu-De
(Laboratory of System Biology, Center for Stem Cell and nanomedicine, Shanghai Advanced Research Institute, Chinese
Academy of Sciences, Shanghai 201210, China)
Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia in the elderly people. Since the
discovery that β amyloid (Aβ) was found to be the primary component of amyloid plaques in the AD brain,
enormous data exist to support that Aβ plays an important role in the pathological alteration and cognitive
impairment of AD. Aβ exits as soluble and insoluble assemblies, and accumulates both intracellularly and
extracellularly in the AD brain. This review summarized the major evidence supporting the important role of Aβ in
AD, and the gradual understanding that the role of Aβ in AD pathogenesis depends on its assembly state and
accumulation location.
Key words: β amyloid; Alzheimer’s disease; neurons; amyloid cascade hypothesis
1　β淀粉样肽的发现与淀粉样肽瀑布假说
德国医生阿尔兹海默 (Alos Alzheimer)于 1904
年首次描述了阿尔兹海默病 (Alzheimer’s disease,
AD)的主要临床表现，并于 1907年报道了 AD的主
要病理变化：患者大脑皮层和海马区有大量的淀粉
样斑块 (amyloid plaque, 又称 senile plaque, 老年斑 )
和神经纤维缠结 (neurofibrillary tangle)[1]。约 60年后，
人们认识到 AD是引起老年痴呆症的最常见疾病 [2]。
再过了大约 20年，β淀粉样肽 (β amyloid, Aβ)被发
现是淀粉样斑块的主要成分。1984年，glenner 和
Wong[3]从 AD患者大脑微小血管的淀粉样物质中纯
化出 Aβ，发现其相对分子质量约为 4 kDa，并测定
了其部分氨基酸序列；同年他们还报道了唐氏综合
征 (Down’s syndrome, DS)患者的大脑微小血管中所
富集的淀粉样物质也是 Aβ[4]。1985年，Masters等 [5]
发现 AD和唐氏综合征患者大脑的淀粉样斑块核心
成分与上述 glenner 和Wong发现的多肽是同一种蛋
白。随后，多个实验室各自对淀粉样斑块核心成分
的鉴定也获得了同样的结果。
Aβ的发现引导了 Aβ前体蛋白 (amyloid pre-
cursor protein, APP)基因的克隆 [6-7]，促进了家族性
AD患者中 APP基因突变的发现 [8-12]。研究者随后
老年痴呆症专题 第26卷10
发现 Aβ是由 APP蛋白经分泌酶剪切产生的一系列
长度在 40~48个氨基酸之间的短肽 , 主要是 Aβ40和
Aβ42，而导致家族性 AD的 APP基因突变能使细胞
产生的 Aβ增多 [13]。基于这些研究结果，研究人员
提出了对 AD研究具有长期和广泛影响的 AD发病
机理假说，即淀粉样肽瀑布假说 (amyloid cascade
hypothesis)[14-16]。该假说最初提出，遗传或其他因素
引起 Aβ产生增多或清除减少，Aβ积累聚集形成淀
粉样斑块，淀粉样斑块导致神经元死亡和神经纤维
缠结形成，引起认知功能障碍。
Aβ的发现和淀粉样肽瀑布假说的提出激发了
大量关于 Aβ的毒性作用研究，发现 Aβ可能通过
多种信号通路对培养的细胞，包括神经元产生毒性
作用 [17-19]。APP基因的克隆，一方面促进了 APP
剪切酶的鉴定，如 β-分泌酶 (BACE)[20-22]、γ-分泌
酶 [23-27]和 α-分泌酶 (ADAMs)[28]。之后，大量导致
家族性 AD的 APP基因突变和 APP剪切酶基因突
变被发现 [29-30]。这些突变均使得细胞产生 Aβ增多，
或提高 Aβ42/Aβ40比率
[2,30]。另一方面，促进了大量
APP或 Aβ转基因动物模型的建立，这些 AD动物
模型均呈现不同程度的 AD样病理变化和认知功能
障碍 [31]。在 AD动物模型中，抑制 Aβ产生或促进
Aβ清除可减轻 AD样的病理变化和认知障碍 [32-33]。
多方面的结果支持 Aβ积累导致神经元损伤在 AD
中起重要作用。
然而，AD患者大脑中 Aβ淀粉样斑块量与 AD
患者认知功能障碍的程度之间无显著相关性 [34-35]，
但大脑皮层和海马区神经突触的丢失程度 [34]和大
脑内可溶性 Aβ的水平 [36-37]与 AD患者认知功能障
碍程度显著相关。此外，APP转基因小鼠在淀粉样
斑块形成前就出现认知功能异常、神经元及突触功
能和结构改变 [38-40]。这些研究结果不支持“Aβ积
累形成淀粉样斑块导致神经元死亡而引起认知功能
障碍”是 AD的主要病理机制。人们逐步认识到淀
粉样斑块中不可溶的纤维状 Aβ不是 Aβ产生神经
毒性的主要形式。
2　可溶Aβ聚合体的神经毒性作用和淀粉样肽
瀑布假说的修正
1985年，Masters等 [5]发现 AD大脑淀粉样斑
块的主要成分是 Aβ时，他们还发现 AD大脑淀粉
样斑块经蚁酸 (formic acid)溶解后在聚丙烯酰胺
凝胶电泳 (SDS-PAgE)中以相对分子质量 4 kDa、
8 kDa、12 kDa和 16 kDa等形式存在，显示 Aβ不
仅以单体和纤维状聚合体形式存在，还以二、三和
四聚体等寡聚体形式存在。但是，Aβ被发现后，
大量关于 Aβ的研究主要集中在不可溶纤维状 Aβ
对神经的毒性作用。直到 1998年，Lambert等 [41]
发现纳摩尔浓度的可溶性寡聚 Aβ可杀死培养的中
枢神经系统组织中的神经元，抑制海马神经突触的
长时程增强 (long-term potential, LTP)。之后不久，
Selkoe实验室发现，由细胞分泌的 Aβ42寡聚体能损
伤大鼠的学习、记忆，并能在体内损害大鼠海马区
神经突触的 LTP[42]。随后，Selkoe和 Hardy对早期
的淀粉样肽瀑布假说进行了修正：遗传或其他因素
引起 Aβ产生增多或清除减少，Aβ积累形成寡聚体，
进而引起微妙的突触损伤、胶质细胞活化、炎症、
氧化应激和 Tau蛋白过磷酸化等病理变化，导致广
泛的突触功能异常，选择性的神经元死亡，认知功
能障碍 [43-44]。
上述关于可溶性 Aβ42寡聚体的重要发现激发
了大量关于 Aβ42寡聚体对神经元及神经突触的损伤
作用及机制的研究。综合的结果提示，多种 Aβ42寡
聚体与神经元和非神经元细胞膜上的多种成分，包
括脂类、受体、离子通道等相结合引起一系列复杂
的突触、神经元和神经元网络功能结构异常，导致
学习、记忆等行为异常 [45-47]。尽管目前普遍认为可
溶性寡聚 Aβ是产生神经毒性的主要 Aβ形式，但
可溶性寡聚 Aβ在何处积累，具体何种可溶性寡聚
Aβ在 AD病理变化中起主要作用还不清楚。
3　AD大脑中大量细胞外Aβ沉积与脑脊液中可
溶Aβ42浓度减低
AD患者大脑中可溶 Aβ42总量明显比对照人群
增多，并与 AD患者认知功能障碍的程度显著相
关 [36-37]，其中最具神经毒性的 Aβ42寡聚体在 AD患
者脑中的含量是对照人群的数十倍 [48]，细胞外不可
溶的散在 Aβ沉淀和 Aβ淀粉样斑块在 AD患者大
脑中大量存在 (AD的主要病理特征和目前诊断 AD
的必要条件 )。但是，可溶的 Aβ42在 AD患者脑脊
液中的浓度比在正常人脑脊液中的明显减低。这种
现象在AD临床分期的早期 (mild cognitive impairment,
MCI期 )就存在 [49-50]，是 AD患者的一个突出生化
改变现象和诊断 AD的重要生物标记 (biomaker)[49-51]。
AD患者脑脊液中 Aβ42浓度下降与大脑中可溶 Aβ42
总量明显增多和细胞外存在大量 Aβ沉淀是两个互
相矛盾的现象，起码表面上如此。2013年，Maia
等 [52]的研究发现，在一些 APP转基因小鼠中也存
黄福德：β淀粉样肽在阿尔兹海默病中作用的逐步认识第1期 11
在类似的矛盾现象。
对这一矛盾现象的一个未被证实的解释是：脑
脊液中 Aβ42浓度下降是由脑脊液中可溶的 Aβ42聚
合到细胞外的散在 Aβ沉淀和 Aβ淀粉样斑块所致。
然而，最近针对一些家族性 AD基因突变携带者的
研究结果提示，脑脊液 Aβ42浓度下降比认知障碍的
出现早约 25年，比 Aβ沉积的出现早约 15年 [53]。
因此，在家族性 AD基因突变携带者和散发性的
MCI期 AD患者的脑脊液中，Aβ42浓度下降现象不
但提示 AD患者脑脊中 Aβ42浓度下降有未知的原因
或机制，还引出了一些重要问题：最初引发神经退
行性改变的 Aβ42在何处积累；何处积累的 Aβ42是
导致神经退行性改变的主要原因；脑脊液 Aβ42浓度
下降在 AD病理改变中有何作用；在 AD治疗的临
床前实验和临床试验中，以胞外 Aβ淀粉样斑块的
清除或减少为主要疗效指标是否恰当；以减少 Aβ
分泌为目标进行AD治疗药物的筛选是否正确等等。
4　神经元内Aβ的积累
在神经元和非神经元细胞中，Aβ产生部位存
在于内质网、高尔基体、细胞膜、内涵体、溶酶体
和自噬体等处均有报道 [54-57]。但是，Aβ产生的主
要部位还不清楚，有可能是内涵体，特别是神经元
突触前区的内涵体 [56]。Aβ产生后，一部分经过分
泌通路释放到细胞外，另一部分可能在细胞内被代
谢降解。
Aβ被发现是细胞外淀粉样斑块的主要成分后
不久，1989年利用 Aβ的单克隆抗体进行免疫染色
就能观察到 Aβ存在于 AD患者大脑的神经元内，
并可能形成细胞内淀粉样斑块 [58]。1993年，在培
养的神经元细胞系中也观察到细胞内 Aβ的存在，
且细胞内 Aβ42与 Aβ40的比例 (3:1)大大高于细胞外
Aβ42与 Aβ40的比例 (1:20)
[59]。但是，由于有些 Aβ
抗体可能与 Aβ前体蛋白 APP或 APP的其他代谢
物存在交叉反应和细胞内 Aβ的免疫反应信号比较
弱，关于细胞内 Aβ的积累一直存在争议，长期被
AD研究领域的主流所忽视。然而，基于 Aβ42的 n-
端和 C-端特异抗体的应用和细胞内 Aβ免疫反应技
术的优化 (热或蚁酸处理脑组织样品增强细胞内 Aβ
免疫反应 )，以及生物化学和免疫电镜技术的应用，
大量研究结果反复证实了神经元内 Aβ积累的存在，
且在 AD患者和模型动物大脑神经元内多种细胞器
官发现有 Aβ积累 [60-62]。Aβ42寡聚体也在神经元的非
正常突起 (neuron process)和突触中均可观察到 [63]。
神经元内 Aβ积累可能由胞外的 Aβ内吞或胞
内产生的 Aβ滞留所致。在培养细胞中，胞外 Aβ
的内吞涉及到几个 Aβ结合蛋白，包括 α7nAChR、
LRP1、RAgE等 [60-62]。但是，这些蛋白在体内是否
参与神经元内 Aβ积累还有待明确。原则上， 细胞
内 Aβ积累应该与 Aβ产生后的分泌和 Aβ在细胞内
的代谢密切相关。如果 Aβ产生后分泌减少，一方
面可能导致脑脊液中 Aβ浓度下降，另一方面导致
细胞内 Aβ滞留增多。滞留的 Aβ不能代谢降解便
会导致细胞内 Aβ积累。Aβ产生后的释放很可能不
是一个单纯的被动过程，而可能受多种因素的影响，
如疏水性强的 Aβ与细胞膜上脂类和蛋白质分子的
相互作用、Aβ聚集状态、神经元内分泌通路的调节、
神经元电活动情况等。近些年，在培养的神经元和
AD模型小鼠脑内发现，神经元或突触传递的活动
可促进 Aβ释放，但这种现象被认为是 APP从细胞
膜上内吞增加或 β-分泌酶的活性上调导致 Aβ产生
增多所致 [56]。Aβ产生后的分泌调控机制还是基本
未知。
Aβ的降解涉及到脑啡肽酶 (neprilysin)、胰岛
素降解酶 (insulin degrading enzyme, IDE)、内皮素
转 化 酶 (endothelin-converting enzymes, ECEs) 等。
大量研究结果表明，这些酶在胞外 Aβ降解中起重
要作用 [64]。最近研究结果提示，脑啡肽酶和内皮素
转化酶在神经元内 Aβ的降解中也起重要作用 [65-66]。
5　神经元内外Aβ的毒性作用
大脑皮层和海马区神经突触的丢失程度与 AD
患者认知功能障碍的程度显著相关 [34]，突触的功能
异常和丢失被广泛认为是 AD患者认知功能下降的
细胞机制 [19,43-44]。近年来有多个蛋白被报道在 Aβ
引起的突触可塑性障碍中起重要作用，如 Tau、
Prion和 Caspase3蛋白 [67-70]，以及 nMDAr、mgluR5
和 EphB2受体 [71-75]。这些分子所介导的主要变化是
胞外 Aβ所引起的谷氨酸能突触改变，且位于突触
后膜区。然而，AD患者的突触损伤并不局限于谷
氨酸能突触，也不局限于突触后膜区，胆碱能突触
损伤也是 AD的主要病理改变，且主要定位于胆碱
能突触前区的乙酰胆碱转移酶 (choline acetyltransferase)
在 AD大脑中有明显下降。多年来，以这一变化为
指导的胆碱酯酶抑制剂的应用是临床治疗 AD 的主
要方法。因此，大脑内 Aβ积累导致突触障碍可能
存在更基本的细胞分子机制，且可能是 Aβ积累引
起多种突触障碍的共同机制。此外，如果在散发性
老年痴呆症专题 第26卷12
AD患者中，脑脊液 Aβ浓度下降的出现也比认知
障碍出现早十几二十年，则胞外 Aβ是否在 AD病
理改变中起主要作用还有待明确。近十几年来，大
量实验结果显示神经元内 Aβ积累在 AD早期发生，
并可能在突触损伤，特别是突触前区的结构功能异
常改变、淀粉样斑块形成、神经元死亡中起重要作
用 [60,62,76-77]。
[参　考　文　献]
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