全 文 ：第26卷 第1期
2014年1月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 1
Jan., 2014
文章编号：1004-0374(2014)01-0002-07
DOI: 10.13376/j.cbls/2014002
阿尔茨海默病相关核心生物标志物研究进展
陈　逸，张宝荣*
(浙江大学医学院附属第二医院神经科， 杭州 310009)
摘　要：阿尔茨海默病作为近年来患病率最高的中老年疾病之一，以导致患者认知功能障碍、记忆力减退、
性格改变为主要表现，其神经病理学特点为老年斑和神经元内神经原纤维缠结等。此病起病隐袭，临床症
状出现前即有相应的生物学标记物改变；而易检、高敏感性及高特异性的有效生物学标记物有助于疾病早
期诊断和早期治疗，意义重大。通过综述目前较为成熟的阿尔茨海默病相关核心生物学标记物，以讨论其
临床及科研应用价值并展望未来的发展趋势。
关键词：阿尔茨海默病；生物学标记物；β淀粉样蛋白；tau蛋白
中图分类号：R749.16；R741.04 文献标志码：A
Research progress of core biomarkers related to Alzheimer’s disease
CHEN Yi, ZHANG Bao-Rong*
(Department of Neurology, Second Affiliated Hospital,
Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, China)
Abstract: As one of the most popular diseases affecting the old population in recent years, Alzheimer’s disease
manifests its clinical symptoms as cognitive function impairment, memory loss and personality alternation. The
neuropathology characteristics include senile plaques and neurofibrillary tangles. As the onset is not evident, the
biomarker changes precede clinical symptoms. A convenient biomarker with high sensitivity and specificity would
help the early diagnosis and treatment of disease, which is of great value. We review the core and mature biomarkers
related to Alzheimer’s disease, discuss the clinical and scientific value for application, and look forward to its
development in the future.
Key words: Alzheimer’s disease; biomarker; Aβ; tau
收稿日期：2013-07-01
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)
(2013CB530900)
*通信作者：E-mail: brzhang@zju.edu.cn
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)为一种
神经退行性疾病，其病因与遗传及环境等多因素相
关，具体尚不明确，近年来逐渐成为中老年人群中
最常见的疾病之一，全球现有近三千万患者。临床
上此病主要表现为认知功能障碍、记忆力减退、人
格异常、性格改变等，其病理学特征为老年斑
(senile plaques, SPs)和神经元内神经原纤维缠结
(neurofibrillary tangles, NFTs)以及神经元丢失、淀
粉样血管病等。AD的诊断主要依赖病史及专科医
生查体、神经心理量表等，并需要排除其他引起痴
呆的原因。此病诊断金标准需在脑组织病检中发现
上述病理学特征性改变，一般难以实现。由于此病
起病隐匿，患者常常要在认知功能明显受损后方来
就诊，一定程度上延误了诊治，故提高 AD早期诊
断的敏感性和准确性为近年来国内外科学家及临床
医务人员的关注重点。
生物学标记物为某种生化过程的标志性产物，
在疾病预测、明确诊断、指导治疗、判断预后等方
面均有不同程度的作用，未来或许有助于指导早期
干预甚至预防等。AD起病过程隐袭，在患者出现
严重认知功能障碍，社会活动及生活能力明显受限
∙ 专题：老年痴呆症 ∙
陈　逸，等：阿尔茨海默病相关核心生物标志物研究进展第1期 3
等临床症状前，其体液中部分分子病理学标记物
已出现特征性变化。因此，筛选合适的生物学标
记物对于 AD的早期诊断和明确诊断、发展趋势
判断，以及与其他疾病的鉴别具有重要的临床意
义。本文就目前较成熟的核心 AD生物学标记物
研究进展作一综述。
1　β淀粉样蛋白及其亚型
众所周知，老年斑为 AD的神经病理学特征
性表现，其主要成分为 β淀粉样蛋白 (amyloid β,
Aβ)，由 β淀粉样前蛋白 (amyloid precursor protein,
APP)经酶裂解而形成。脑组织中的 Aβ生前难以
检测，而脑脊液和血液等体液样本中的检测自然
成为 AD的一项有力生物学标记物 [1]。生物体内
的 Aβ以多种形式存在 ,其中最主要且研究最多的
为 Aβ40和 Aβ42。后者较前者多两个疏水氨基酸，
故聚集能力更高，最早在脑内沉积。体外研究发现，
Aβ42较之前者的破坏性和成纤维性也更高 [2-3]。
近年来 ELISA技术的敏感性及特异性不断提高，
有助于在体液中对上述两种物质进行定性及定量
检测。体液中的 Aβ来源很多，除周围组织和器
官外，脑组织产生的Aβ亦通过血脑屏障转运入血。
这一过程主要依赖两种受体，即晚期糖基化终末
产物受体 (receptor for advanced glycation end products,
RAGE)和低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (low-density
lipoprotein receptor-related protein 1, LRP-1)[4]。
有研究表明，携带早老素基因 1 (presenilin 1,
PSEN1)、早老素基因 2 (presenilin 2, PSEN2)以及
APP基因突变的家族性 AD患者中，血浆 Aβ和
Aβ42[5]明显升高。结合其他相关研究，通过检测
血浆 Aβ水平的改变或许有助于检出散发型 AD。
事实上，多数研究表明，血浆 Aβ水平在 AD与正
常对照间无显著差异 [5-8]。在几例纵向研究中发现，
非痴呆老年患者血浆 Aβ42升高是其进展为轻度认
知功能障碍 (mild cognitive impairment, MCI)或 AD
的独立危险因素 [9-12]。与之相反，van Oijen等 [13]
则报道了高 Aβ40、低 Aβ42和痴呆风险的相关性，
且与 Graff-Radford等 [14]的结果一致。后者在健
康老年人群中观察到低 Aβ42/Aβ40比值与未来罹
患MCI或 AD的风险存在一定相关性。而在包括
1 125名老年受试的纵向队列研究 [12]中也发现，
AD的发病与血浆Aβ42减低、Aβ42/Aβ40比值降低
相关。此外，血浆 Aβ40或 Aβ42水平与认知功
能减退或痴呆的严重程度之间无关 [6, 15-16]，而与年
龄 [6, 9-10]及血肌酐水平相关 [17]，故测定血浆 Aβ同
时应关注血肌酐水平，如后者水平异常，对血 Aβ
检测意义有较大影响。
在临床试验中，可通过测定血浆 Aβ评估药
物影响 APP加工过程的药理学效应。如血浆 Aβ
水平减低可见于药物抑制性作用于产 Aβ的 β-分
泌酶或 γ-分泌酶时。然而，除药理学效应之外，
通过药物治疗改变血浆 Aβ水平并不导致临床获
益，因其与痴呆的严重性几乎无相关关系。目前
已知多种因素可能影响血浆 Aβ水平，包括不同
实验室间选用的抗体差异、Aβ与多种血浆蛋白结
合影响检出率等。此外，外周组织产生的 Aβ对
脑内 Aβ水平的影响、血浆和脑脊液 Aβ水平是否
相关亦尚不明确，故后续进一步研究有必要采用
更统一的方法学标准，以帮助明确血浆 Aβ作为
AD生物学标志物的意义。综合目前研究结果，至
少可以推测 AD发病早期血浆 Aβ42的减低反映了
淀粉样蛋白在脑内的沉积。
脑脊液直接接触脑组织，通过测定其中的物
质变化可直接反应 AD的分子病理学改变。与血
液学结果相同，AD患者脑脊液 Aβ42普遍减低，
但在额颞叶痴呆 (frontotemporal dementia, FTD)、
血管性痴呆 (vascular dementia, VaD)中也可见类似
现象 [18-19]，提示其作为 AD的生物学标记物特异
性可能仍比较有限。综合目前包括 2 000余患者
及健康对照的数十个临床研究发现，50%的 AD
患者中存在 Aβ42的减低，其诊断 AD的敏感性及
特异性在 80%~90%之间 [20]，各年龄段的健康对
照中 Aβ42绝对浓度均高于 500 pg/mL [21]。由于脑
脊液 Aβ水平存在每日显著波动，故今后或许有
必要将这一因素加以考虑以提高标准性 [22]。
2　Tau蛋白及磷酸化tau蛋白
Tau蛋白是一种低相对分子质量的微管相关蛋
白，其在发生异常磷酸化、糖基化后易形成配对螺
旋纤维 (paired helical filaments, PHFs)，进一步组成
神经原纤维缠结，后者为 AD的特征性病理表现。
在神经变性过程中，tau蛋白和水溶性磷酸化 tau蛋
白 (phosphorylated tau protein, p-tau)可通过病变神
经元的细胞膜进入脑脊液中，故定量测定脑脊液中
上述两种物质水平有助于神经退行性疾病的诊断，
目前已是较为成熟的生物学标记物。研究显示，中
重度 AD患者脑脊液中 tau蛋白水平较正常对照明
显升高，且这一指标的升高早于临床痴呆症状的出
老年痴呆症专题 第26卷4
现，提示其可用于 AD的预测 [23]。包括 5 000名患
者的近 50项研究发现，AD患者中 tau蛋白浓度较
之非痴呆老年对照高 300%左右，而健康对照中亦
存在年龄相关的广泛升高 [24]，其在 AD诊断上的敏
感性和特异性约 80%~90%[20]。年龄相关性方面，
50岁以下人群脑脊液 tau蛋白浓度通常低于 300
pg/mL，而 70岁以下者低于 450 pg/mL，70岁以上
者低于 500 pg/mL [21]。研究表明，脑脊液 tau蛋白
和Aβ42在高AD风险的MCI患者中均显著改变 [25]，
故联合上述两个生物学标记物有助于鉴别 AD患者
与同年龄段的健康对照 (敏感性 85%，特异性
86%)。但除 AD之外，在其他类型的痴呆，如路易
体痴呆 (dementia with Lewy bodies, DLB)、FTD患
者的脑脊液中亦可见到 tau蛋白的异常增高 [26]，
故考虑 tau蛋白对于 AD与其他类型痴呆患者的鉴
别力较为有限。
在 AD患者中，tau蛋白主要以一种病理性的
高磷酸化形式存在，即 p-tau。虽然 p-tau也可见于
其他神经退行性疾病，但其相对分子质量与 AD患
者体内的不同 [27]。AD患者体内至今已发现近 30
个不同的 p-tau磷酸化表位，其中大部分均未见于
正常脑组织中 [28]。上述表位中的若干特殊位点磷酸
化更易导致 tau蛋白微管结合功能的丧失，包括迄
今为止研究较多的苏氨酸 181表位、苏氨酸 231表
位、丝氨酸 199表位等。与总 tau蛋白水平一样，
AD患者的脑脊液中亦可发现 p-tau的显著升高。包
括 2 000患者及对照的近 20项研究提示 p-tau 诊断
AD的敏感性、特异性均在 85%左右 [18, 29]。此外，
对于不同 p-tau亚型的研究也发现，在 AD与正常
健康人群的鉴别，以及其与包括 Lewy体痴呆、
VaD、FTD的非AD痴呆的鉴别中，p-tau231和p-tau181
较 p-tau199更为有效，其中以 p-tau231预测 AD的
准确率最高，可达 80%[30]；虽然目前未发现联合上
述三种典型磷酸化表位的 p-tau亚型可进一步提高
AD诊断的特异性 , 但也不能以此否定联合指标检
测的潜在价值。
AD患者中 tau蛋白的血液学研究近年来亦逐
渐发展，如三文治 ELISA法检测 p-tau231等。 中
后期 AD患者血浆内 p-tau181水平显著升高 [31]，但
关于 tau和 p-tau的诊断效力目前尚无充分的研究数
据支持，值得继续期待。
3　载脂蛋白E基因型和载脂蛋白E
自从发现载脂蛋白 Eε4 (ApoEε4)等位基因与
散发性和家族性的迟发 AD (late-onset Alzheimer’s
disease, LOAD)风险、AD发病年龄提早风险、淀
粉样斑块负荷增高以及 Aβ40水平升高相关，其逐
渐受到各方面研究的重视 [32-35]。载脂蛋白 E (ApoE)
基因型影响血浆 ApoE蛋白水平，其中 ApoEε4等
位基因则与血浆中 ApoE蛋白减少相关 [36]。ApoE
是中枢神经系统最主要的载脂蛋白之一，参与胆固
醇的动员和重分布，也是神经系统发育和损伤后维
持髓鞘和神经元细胞膜完整性的必要成分。
现有数据证实携带 ApoEε4等位基因者由MCI
进展至 AD的风险较高 [37]。但对于 AD的诊断和鉴
别诊断，ApoE基因型的敏感性与特异性均不高 [38]，
提示其不适于用作预测MCI向 AD进展的诊断性
指标，其基因型测定亦不推荐用作 AD的常规临床
检测或非 AD患者的预测性检查；但由于 ApoEε4
等位基因可影响脑脊液中主要 AD生物学标记物如
Aβ、tau、p-tau等的水平 [39-42]，故在 AD的研究方
面仍有其潜在价值。
ApoE蛋白在 AD患者血液中的浓度变化目前
尚存在争议，综合现有相关研究，其升高 [43]、减
低 [44-45]或与对照无显著差异 [46-48]均有报道。而
ApoEε3和 ApoEε4杂合子中两种血浆蛋白比值也与
AD的诊断无相关性 [49]。由于上述结果的异质性，
ApoE蛋白水平目前尚不推荐用于诊断性试验。而
ApoEε4等位基因并非发生 AD的必要条件或充分
条件，也不能单独用以诊断 AD。
4　血小板β淀粉样前蛋白亚型比
APP是一种自分泌的跨膜糖蛋白，与细胞外基
质相互作用从而介导神经细胞间的黏附，增加神经
突触间的联系和突触可塑性。APP作用于细胞表面
特异性受体来刺激轴突的发生和生长 [50]，具有促进
细胞增生和活化神经营养因子的作用。在 β-分泌
酶和 γ-分泌酶的作用下，APP分解为 Aβ，这是
AD发病的核心环节。而神经元中含有的 APP分解
酶也存在于外周血小板，此处 150 kDa的完整 APP
被加工为脱羧基的 120~130 kDa和 110 kDa两种亚
型，可通过Western blot定量检测。这两种较高相
对分子质量和较低相对分子质量亚型所形成的免疫
反应带之比，即血小板β淀粉样前蛋白亚型比 (amyloid
precursor protein forms ratio, APPr)。Padovani 等 [51]
在 AD患者中发现其 APPr水平较正常对照及非 AD
痴呆患者均明显降低；而在其他几个研究中也观察
到了类似的 APPr改变 [51-54]，且该指标下降程度与
陈　逸，等：阿尔茨海默病相关核心生物标志物研究进展第1期 5
痴呆严重度相关 [53-54]。上述研究提示，血小板
APPr作为生物学标记物，其诊断 AD的敏感性与
特异性在 80%~95%之间 [51, 53]。
影响 APPr水平的因素有很多，研究表明 APPr
与性别或 ApoE基因型无关 [52]，而与年龄的相关性
在不同研究中结论不一 [51-52]。AD患者中辛伐他汀 [55]
和胆碱酯酶抑制剂 [56]与 APP亚型比的异常减低相
关。值得注意的是，使用他汀类抗 AD药治疗后患
者认知能力得到一定改善，MMSE评分较前有所提
高，同时血小板 APPr水平亦同时升高 [55]，提示其
变化可能与临床症状改善或他汀类药物的直接作用
相关。此外Western blot 技术本身或许部分影响检
测结果的稳定性，故需要进一步理解 APP的生化
特质，以及其与 AD病理生理学过程的关系，从而
更好地解读 APPr作为 AD生物标记物的价值。
5　F2异前列腺素
除上述较为明确的包括 Aβ与 tau蛋白等在内
的特征性生物学标记物外，在 AD整个疾病过程中
同样有一些其他机制的参与，包括自由基介导的病
变部位损伤 [57]、线粒体功能异常、固有免疫反应、
兴奋毒性等等。针对上述机制，AD治疗方面正开
展着广泛的研究。虽然上述靶点可能并非 AD特有，
但部分生物学标记物也从侧面反映了AD病程特点，
可用于定量评估疾病的进展与疗效。其中值得一提
的是脂质过氧化反应。脑组织中含大量的多不饱和
脂肪酸，受氧自由基介导损伤时可出现这一反应 [58]。
该反应一旦触发即不断自我扩展，直至底物耗竭才
得以终止，其产生的多种化学物质中 F2异前列腺
素 (F2-isporostanes, F2-IsoPs)以其化学稳定性高、局
部代谢少的优势成为体现此反应的理想生物学标
记物。
Montine等 [59]早在 1999年时即于疑似 AD早
期患者的脑脊液中发现 F2-IsoPs显著升高，其平均
检测时间点为痴呆病程 2年内。而此后其他一些对
比疑似 AD患者与正常对照脑脊液 F2-IsoPs的研究
也得到相同的结果 [60-63]。Pratico等 [64]又进一步在
AD前驱期患者及 AD患者、正常对照中分别测定
脑脊液 F2-IsoPs水平，发现前者浓度介于后两者之
间，提示 F2-IsoPs或有助于判断神经元损伤相关的
AD病程。
除帮助明确神经元变性程度外，联合脑脊液
F2-IsoPs水平和其他生物学标记物亦对 AD诊断有
所帮助。有研究表明，联合定量测定脑脊液 F2-
IsoPs和 Aβ42、tau，可提高 AD、其他类型痴呆及
正常对照之间鉴别的准确性 [63]。具体表现为在区分
AD和非 AD方面，脑脊液 Aβ42联合 tau诊断的敏
感性和特异性分别为 95%和 50%，而进一步引入
F2-IsoPs后则为 84%和 89%。同样，联合影像学和
包含 F2-IsoPs的脑脊液生物学标记物测定对MCI的
诊断亦有所帮助 [65]。上述结果提示，F2-IsoPs定量
测定可提高 AD和前驱 AD实验室诊断的准确性。
而血液和尿液中 F2-IsoPs定量测定的结果则不
太一致。一方面可能与其他相关因素控制不规范，
导致脑脊液来源的 F2-IsoPs在转运至血液和尿液后
出现变化有关；另一方面，脑组织外其他器官产生
的 F2-IsoPs亦对血液中 F2-IsoPs总量产生影响
[64, 66-70]。
事实上脑组织来源的 F2-IsoPs较之外周器官产生的
F2-IsoPs在血液中所占比例要小得多，而其他因素
如吸烟、饮食、运动和体重指数均会影响全身 F2-
IsoPs水平，故对于 AD相关的血尿 F2-IsoPs测定，
其诊断价值不及脑脊液高。
6　总结及展望
随着 AD发病机制及病理生理学过程等的不断
明确和深入了解，在其病程的不同阶段和不同层面
均有望发现相应的生物学标记物改变。除目前已广
为人知的 Aβ和 tau等之外，是否可以寻找到兼具
诊断特异性与敏感性，且利于检测并广泛应用的小
分子生物学标记物，值得从临床到基础各个层面的
所有该领域科学家共同努力探索。对于现有的潜在
生物学标记物，也亟需更多的临床研究来确定其最
有效和准确的检测方法，实现最终的标准化；确定
各标记物在诊断中的临界点，进一步提高其对于
AD诊断及严重度判断的敏感性、特异性和独立性。
此外，联合多种生物学标记物，包括体液及影像学
指标等，将有助于在临床工作中早期发现与确诊前
驱期 AD，有助于此病和其他类型痴呆的鉴别，乃
至帮助观察疾病进程，评价疗效，判断预后等。
[参　考　文　献]
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