全 文 ：第26卷 第10期
2014年10月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 10
Oct., 2014
文章编号：1004-0374(2014)10-1012-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014145
收稿日期：2014-02-26； 修回日期：2014-05-06
基金项目：国家自然科学基金项目 ( 8 1 2 7 0 5 7 6，
81301997)；教育部新世纪优秀人才计划 (NCET-
11-0518)；高等学校博士学科点专项科研基金项
目 (20120162110054)；湖南省自然科学基金项目
(12JJ5054)；中南大学研究生米塔尔项目(12MX20)
*通信作者：E-mail: jingliucsu@hotmail.com
蛋白4.1家族在神经系统中的研究进展
荔　辉1，张　彬2，王　梓1，周卫华1，刘　静1,3*
(1 中南大学生命科学学院分子生物学研究中心，长沙 410078；2 中南大学基础医学院
组胚教研室，长沙 410013；3 中南大学医学遗传学国家重点实验室，长沙 410078)
摘　要：蛋白 4.1家族是细胞骨架蛋白，包括 4.1N、4.1B、4.1G和 4.1R四个成员，含有膜结合结构域、血
影蛋白 -肌动蛋白结合结构域和 C端结构域 3个高度保守的结构和功能域。蛋白 4.1家族在人体包括神经
系统等多种组织中表达。对蛋白 4.1家族在神经系统 Ca2+信号转导、受体通道定位与转运、髓鞘等多种重
要结构形成中的重要作用进行综述。近来，蛋白 4.1家族发挥抑癌基因作用也引起了广泛关注。
关键词：蛋白 4.1家族；神经系统；功能研究
中图分类号：Q51；R741 文献标志码：A
Research progress of protein 4.1 family in nervous system
LI Hui1, ZHANG Bin2, WANG Zi1, ZHOU Wei-Hua1, LIU Jing1,3*
(1 Molecular Biology Research Center, School of Life Sciences, Central South University, Changsha 410078, China;
2 Department of Histology and Embryology, Xiangya School Medicine, Central South University, Changsha 410013,
China; 3 State Key Laboratory of Medical Genetics, Central South University, Changsha 410078, China)
Abstract: The protein 4.1 family is an important membrane skeleton protein. This family contains four homologous
proteins: 4.1N, 4.1B, 4.1G and 4.1R. Each member of the protein 4.1 family is characterized by three highly
conserved structural and functional domains: membrane binding domain, spectrin-actin binding domain and
carboxyl terminal domain. Protein 4.1 family members are expressed in various cells and tissues including nervous
system. They not only play several important roles in the morphological development and stability of nervous
system, but also take part in receptor channel location and transportation. Moreover, they mediate the regulation of
development and formation of myelin sheath and Ca2+ signal transduction. Lots of reports indicated that protein 4.1
families may act as tumor suppressor genes.
Key words: protein 4.1 family; nervous system; functional study
蛋白 4.1家族是一个细胞骨架蛋白家族，包括
4.1N (neuron type) [1]、4.1B (brain type) [2]、4.1G (general
type) [3]、4.1R (erythrocyte type) [4]。从结构上看，蛋
白 4.1家族共有 3个保守的结构域，即位于氨基端
的 4.1-埃兹蛋白 (ezrin)-根蛋白 (radixin)-膜突蛋白
(moesin)结构域 (FERM domain)，也称为膜结合结
构域 (membrane binding domain, MBD)，血影蛋白 -
肌动蛋白结合结构域 (spectrin-actin binding domain,
SABD)，以及 C端结构域 (carboxyl terminal domain,
CTD) [1]。此外，除了共有的 3个保守结构域外，蛋
白4.1家族还具有3个独特结构域，分别为U1 (unique
domain 1)、U2和 U3。U1位于 N-末端 FERM/MBD
上游，U2位于 FERM/MBD与 SABD之间，U3则
位于 SABD与 CTD之间。这 3个结构域在蛋白 4.1
家族各成员间位置相对保守，但氨基酸序列同源性
荔　辉，等：蛋白4.1家族在神经系统中的研究进展第10期 1013
不高，而且它们的功能尚不明确 [2] (图 1)。蛋白 4.1
家族在维持细胞正常形态和细胞黏附、迁移、分裂
及细胞间信号转导中发挥重要的作用；此外，它们
在神经系统形态发生与正常结构维持、受体通道定
位与转运、髓鞘形成及 Ca2+信号转导中起重要作用。
1　4.1N
4.1N基因定位于人 20号染色体，表达于中枢
和周围神经系统，能与细胞膜骨架、整合膜离子通
道、受体以及膜相关鸟苷酸激酶 (membrane-associated
guanylate kinase, MAGUK)家族成员等多种蛋白结
合。蛋白 4.1N在受体定位与转运、神经系统形态
发生与正常结构维持、髓鞘形成及 Ca2+信号转导中
起重要作用，近期发现 4.1N可抑制多种肿瘤细胞
的增殖和迁移。
1.1　4.1N促进神经元受体定位与转运
2002年，Binda等 [5]利用免疫荧光检测出 4.1N
和 D2、D3多巴胺受体共表达于转染 4.1N的 HEK-
293细胞和小鼠神经母细胞瘤 Neuro1A细胞，进一
步采用免疫共沉淀和蛋白质体外结合实验证实，
4.1N的 CTD和 D2、D3受体胞内第三结构域的 N-
末端片段发生特定的相互作用，保证 D2、D3受体
在神经细胞膜上准确定位并维持其稳定性。2013
年，Copits 和 Swanson [6] 指出 GluK1 和 GluK2 红
藻氨酸受体亚族也能与 4.1N CTD相互作用，并由
受体亚族的棕榈酰化和蛋白激酶 C (palmitoylation
and protein kinase C)磷酸化调控。4.1N与红藻氨酸
受体间相互作用能促进红藻氨酸受体在神经细胞膜
上的表达及定位，进而调节神经元应激性和突触的
可塑性。
1.2　4.1N参与神经系统发生
黏连蛋白家族属于免疫球蛋白超家族的黏附
分子，参与组织细胞和上皮之间连接，目前已发
现 4种黏连蛋白和 5种黏连蛋白样分子 (nectin-like
molecule, NECL)。其中 NECL1主要表达在中枢神
经系统的细胞连接中，并通过与 4.1N的 C末端结
合将 4.1N募集到细胞膜上，参与神经系统的形态
发生并维持神经系统的稳定性和动态可塑性 [7]。另
外，有报道称在交感神经系统肿瘤细胞株 PC12细
胞中，4.1N的 C末端能与核有丝分裂器蛋白 (nuclear
mitotic apparatus protein, NuMA)结合并相互作用，
将 PC12细胞周期阻滞于 G1期并产生形态异常的细
胞核。神经生长因子 (nerve growth factor, NGF)能
促进 4.1N与 NuMA相互作用，介导细胞分裂阻滞。
进一步研究证实，抑制 4.1N向细胞核的转运能阻
碍 NGF介导的细胞分裂阻滞，过表达 4.1N则促进
NGF介导的细胞分裂阻滞。因此，核内 4.1N似乎
通过抑制 NuMA在有丝分裂中的作用来调节 NGF
的抗增殖活性 [8]。
1.3　4.1N调控神经细胞Ca2+信号转导
神经细胞内质网膜上分布有肌醇三磷酸受体
(inositol 1,4,5 triphosphate receptors, IP3Rs)，IP3Rs是
细胞内 Ca2+通道，其活化能导致细胞内 Ca2+浓度
改变，形成 Ca2+振动和 Ca2+波，从而调控神经元
的功能，包括细胞增殖和分化、突触囊泡的分泌、
神经生长锥的伸长及基因转录等。哺乳动物中
IP3Rs存在 3种亚型，其中 IP3R1在中枢神经系统
中表达丰富并参与调节神经元的多项生理活动。大
量研究证实 4.1N是 IP3R1的结合蛋白，IP3R1的 C
末端 14个氨基酸 (C-terminal 14 amino acids, CTT14aa)
和 CTM1 (cytoplasmic tail middle 1)两个片段对 4.1N
都具有结合活性，其中 CTT14aa特异性地与蛋白
4.1N的 CTD结构域结合并相互作用，对 IP3R1的
定位、转运及细胞表面神经递质受体的表达起重要
作用 [9-10]。4.1N与 IP3R1相互作用可使 IP3R1准确
定位到神经细胞内质网膜，参与 Ca2+波的形成，从
而介导调控轴突的形成 [11]。作为 IP3R1和肌动蛋白
丝的连接蛋白，4.1N可能通过肌动蛋白丝调节
IP3R1的横向移动，从而在细胞内 Ca2+信号转导的
时空调控中起重要作用 [12]。此外，在极化的Madin-
Darby犬肾细胞中，4.1N在 IP3R1转运到胞膜基底
侧的过程中是必不可少的 [13]。
FERM/MBD、SABD、CTD为蛋白4.1家族3个保守结构域。FERM/MBD: 膜结合结构域；SABD：血影蛋白-肌动蛋白结合结
构域；CTD：C端结构域；U1、U2、U3为蛋白4.1家族3个非保守的独特结构域。
图1 蛋白4.1家族一级结构示意图
生命科学 第26卷1014
2　4.1B
4.1B位于人染色体 18p11.3区域，编码一种相
对分子质量为 1.25 × 105~1.45 × 105的蛋白。4.1B
主要沿细胞膜分布，特别是富集有 β-catenin与
E-cadherin的细胞连接部位 [14]。最初发现 4.1B表达
于中枢与周围神经系统神经元有髓神经纤维轴突的
结旁区与近结旁区，4.1B与 Caspr (contactin-associated
protein)和 Caspr2相互作用，使结旁区与近结旁区
的黏附复合体与轴突的细胞骨架相连。4.1B能稳定
细胞骨架结构，维持细胞与细胞、细胞与基质及有
髓神经纤维内轴突与髓鞘间的相互作用。
2.1　4.1B促进神经系统中髓鞘形成
神经元的最明显特征是具有极其长的轴突，这
一独特的细胞形状依赖于细胞骨架蛋白和膜蛋白相
互作用。有髓神经纤维轴突中各特定功能区，如结
节区、结旁区、近结旁区和节间体的准确定位、组
织及维持是动作电位在郎飞结之间跳跃传导所必需
的。4.1蛋白作用于细胞骨架与细胞膜的连接，以
调控髓鞘的形成和发育。免疫荧光和电镜免疫技术
显示，4.1B表达于除结节区以外所有功能区轴突膜
的下侧，是轴突黏附分子表达于结旁区和结间体关
键的细胞骨架蛋白 [15]。Caspr和Caspr2位于含有4.1B
结合位点的结旁区和近结旁区，Caspr参与副结节
上膜屏障的形成，而 Caspr2参与募集近结旁区 Kv1
通道，4.1B通过与 Caspr和 Caspr2相互作用调控
轴突不同结构域的发育 [16]。此外，在有髓神经纤维
轴突中 4.1B通过维持结旁区膜蛋白的稳定性、募
集近结旁区蛋白，对结节间轴突基膜管的管径及髓
鞘的鞘壁厚度起重要的调控作用 [15,17]。
2.2　4.1B参与神经系统形态维持
2011年，Buttermore等 [18]发现 4.1B表达于周
围神经系统和中枢神经系统的不同部位，并且在周
围神经系统中产生多种剪接亚型，表明 4.1B在外
周和中枢神经系统中行使不同的功能。进一步的实
验证明，4.1B能与 Caspr及 Caspr2相互作用，并
能维持结旁区 AGSJs (axo-glial septate junctions)和
轴突细胞骨架间相互作用，确保周围神经系统有髓
纤维各轴突功能区的正确组织和长期维持 [16,18]。轴
突始段 (axon initial segment, AIS)分布于轴丘顶端
与髓鞘起始段之间，起始段的兴奋阈最低，是神经
细胞动作电位的产生位点。AIS和髓鞘起始段形成
半个郎飞结样结构，即半结型 (hemi-node-type)结构，
在此结构中 4.1B参与 Caspr+ para-AIS屏障形成，
对 AIS、para-AIS及 JXP-AIS功能区的正确分布起
关键作用 [19]。突触细胞黏附分子 (synaptic cell adhesion
molecule, SynCAM)能促进神经递质受体簇集分布
于生长中的突触部位，4.1B作为 SynCAM1的细胞
内效应分子，能够将 NMDA-型受体 (NMDA-type
receptors, NMDARs)募集到 SynCAM1附着位点，
其表达水平影响着 NMDAR活性和定位。其他实验
还显示 4.1B通过与 SynCAM1相互作用影响 AMPA
型受体的募集 [20]。
2.3　4.1B在神经系统肿瘤中的抑癌基因
2000年，Gutmann等 [21]发现脑膜瘤中 4.1B表
达下调或缺失，并且在肿瘤相对早期或晚期表达下
调或缺失都能促进肿瘤发展进程。随肿瘤进程发展，
4.1B的表达逐渐下降，即在早期阶段，相比正常组
织出现表达下调，随肿瘤进程发展表达进一步下调
或缺失，从而促进肿瘤发展为侵袭或转移性表型，
故推测其在肿瘤中发挥抑癌基因作用。
3　4.1G
细胞骨架蛋白 4.1G基因定位于人染色体 6q23，
编码相对分子质量为 8 × 104~1.8 × 105的多种蛋白
亚型，具有蛋白 4.1家族高度同源的 3个结构域。
其 mRNA前体复合物选择性剪接可产生多种蛋白
亚型，不同的亚型决定了其不同的细胞内定位 [3]。
4.1G在哺乳动物组织中广泛表达，尤其在神经系统
中高度表达。4.1G在神经系统中对维持神经细胞膜
完整性、膜蛋白定位及信号转导等方面有重要作用。
3.1　4.1G在神经细胞中的定位及其作用
4.1G在大鼠中枢神经系统中可表达出多种剪
接型，具有多种重要功能。但在体外培养的大鼠少
突胶质细胞系 OLN-93中只表达出一种剪接型。过
表达 4.1G能促进亚融合 OLN-93细胞的成熟，而
在融合态 OLN-93细胞中 4.1G表达上调并通过
FERM结构域募集在细胞质周围。钙离子转换实验
及 RNA干扰技术敲低 4.1G表明，4.1G能调控紧密
连接的组装和形成。另外，4.1G可能参与神经细胞
与神经胶质细胞间相互作用 [22]。同时，Ohno等 [23]
研究表明，在构成周围神经系统髓鞘的施万细胞中
检测到 4.1G的表达，它在髓鞘节间体的形成和维
持过程中对细胞膜的扩张和特化发挥重要作用。在
周围神经系统有髓神经纤维中，4.1G能高效组织神
经纤维郎飞结的分布。细胞黏附分子 (cell adhesion
molecules, CAMs)准确定位于各髓鞘单位的施万细
胞膜特定区域 (如郎飞结、结旁区、节间区等 )，4.1G
能通过与 CAMs，如 neurofascin 18 (NF186)、NF155
荔　辉，等：蛋白4.1家族在神经系统中的研究进展第10期 1015
及节间蛋白等的相互作用调节轴突表面离子通道的
定位，并且节间蛋白的准确定位也依赖于 4.1G [24]。
最近研究还表明，4.1G在细胞膜表面谷氨酸受体
的募集和锚定中发挥重要作用，通过在体外培养的
海马神经细胞、小鼠脑组织细胞及瞬转 4.1G的
HEK293细胞中进行共定位实验证实，4.1G和代谢
型谷氨酸受体亚型 1α (metabotropic glutamate receptor
subtype 1α, mGlu1α)的 C末端直接相互作用，从而
影响 mGlu1α介导的 cAMP的积累，同时也可以增
强 mGlu1α的配体结合能力并能改变 mGlu1α在细
胞内的定位 [25]。
3.2　4.1G参与神经元信号转导
在小鼠的坐骨神经细胞中，4.1G与棕榈酰化
膜蛋白 6 (membrane protein palmi-toylated 6, MPP6)、
信号转导蛋白 Src共同存在于施兰切迹和结旁区，
4.1G与MPP6直接相互作用，使MPP6靶向定位到
施兰切迹部位的细胞膜上参与组装亚细胞结构，
Src-MPP6-4.1G复合物则在坐骨神经细胞的信号转
导过程中发挥重要作用 [26-27]。此外，4.1G 对小鼠大
肠神经丛无髓神经纤维的细胞间黏附和信号转导起
作用 [28]。酵母双杂交系统和免疫组化等实验证实，
4.1G通过与甲状旁腺素相关蛋白受体 (parathyroid
hormone-related protein receptor, PTHR)的羧基端相
互作用来促进 PTHR在细胞表面的定位，并引起
PTHR介导的信号增强 [29]。
4　4.1R
4.1R基因定位于人染色体 1p36，由于 mRNA
前体复合物的选择性剪接，具有至少两个翻译起始
位点或翻译后调控方式，蛋白 4.1R存在多种亚型，
如相对分子质量 8 × 104和 1.35 × 105等。不同的亚
型在分布和功能方面有所不同，比如这两种亚型都
能够在红细胞终末分化时表达，但只有相对分子质
量 8 × 104的 4.1R存在于成熟红细胞中 [30]。在成熟
的红细胞中，4.1R严格分布在细胞膜上，而在非红
细胞中 4.1R各亚型则定位于细胞核及细胞核基质、
细胞与细胞或细胞与细胞基质接触部位以及中心体
与高尔基体中。在成熟红细胞中，4.1R对红细胞膜
形态和机械稳定性的维持起着关键性作用；而在非
红细胞中，蛋白 4.1R能与紧密连接相关蛋白互相
作用，参与紧密连接形成与维持 [31]。在胃上皮细胞
中 4.1R调节黏着连接完整性 [32]。定位于核内及核
被膜的 4.1R对有丝分裂过程中核的组装以及中心
体与核被膜之间的联系有重要作用 [33]，而且 4.1R
还通过维持中心体的完整性，促进纺锤体结构形成
过程，进而调控有丝分裂后期 [34]。此外，4.1R在
细胞极性 [35]、细胞迁移 [36]等细胞事件中发挥重要
作用。
脑膜瘤是成人最常见的中枢神经系统肿瘤之
一。在研究脑膜瘤发病分子机制中，Robb等 [37]发
现恶性脑膜瘤细胞中常出现染色体 1p、3p、6q、
10q、14q和 22q缺失，这些区域被认为包含有抑癌
基因。其中含有 4.1R基因的染色体 1p36，在脑膜
瘤中的缺失比较常见。Western blotting结果表明，
两种脑膜瘤细胞系 (IOMM-Lee和 CH157-MN)都表
现为 4.1R表达缺失，而且在原位杂交实验中通过
免疫组化和免疫荧光染色在临床脑膜瘤患者中也发
现 4.1R表达缺失。而过表达 4.1R后能明显能抑制
脑膜瘤细胞增殖。4.1蛋白家族成员表达缺失也常
发生于中枢神经系统的另一种常见恶性肿瘤室管膜
瘤。研究发现，在儿童和成人的脊髓、颅内的早晚
期室管膜瘤中都会出现 4.1R和 4.1B蛋白的表达缺
失，且主要发生在脊髓室管膜瘤中 [38]。以上结果表
明 4.1R可能作为抑癌基因在脑膜瘤和室管膜瘤等
肿瘤疾病中起作用，但脑膜瘤和室管膜瘤发病的具
体分子机制还有待更深入的研究确定。
5　小结
蛋白 4.1家族是一个细胞骨架蛋白家族，包括
4.1N、4.1B、4.1R和 4.1G，通过与肌动蛋白、血影
蛋白等家族的蛋白以及细胞膜蛋白的胞质区相互作
用以维持细胞的正常形态和生理特性，并在一些重
要的细胞事件，如细胞黏附、有丝分裂、细胞迁移、
细胞间信号转导及细胞核组装及转录信号调节中发
挥重要作用。在神经系统中蛋白 4.1家族通过与受
体相互作用，促进受体通道的转运与准确定位，对
神经系统中 Ca2+信号转导，多个重要结构如髓鞘的
形成起关键作用。近来有大量报道称，蛋白 4.1家
族可能作为广谱抑癌基因在多种肿瘤疾病中起作
用，但其在抗肿瘤中的具体作用及作用机制有待进
一步的研究明确。
[参　考　文　献]
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