全 文 ：第26卷 第9期
2014年9月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 9
Sep., 2014
文章编号：1004-0374(2014)09-0912-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014130
收稿日期：2014-04-14
基金项目：国家重点基础研究发展计划 (“973项
目”)(2012CB518805)；国家自然科学基金重点项目
(31230070)；国家自然科学基金项目(31372414)；教育
部新世纪优秀人才支持计划(NCET-12-0745)
*通信作者：E-mail: jiao@yzu.edu.cn；Tel: 0514-
87971803
模式识别受体介导的病原免疫逃逸
胡茂志1,2，潘志明1,2，焦新安1,2*
(1 扬州大学江苏省高校动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心，扬州 225009；
2 扬州大学江苏省人兽共患病学重点实验室，扬州 225009)
摘　要：天然免疫通过细胞模式识别受体识别病原相关分子模式来清除感染。但是，在长期的进化过程中，
许多病原体已经形成了自身的保护机制，从而逃逸天然免疫的杀伤。综述了模式识别受体介导的病原体的
主要逃逸机制，以期为疾病的控制和预防提供新认识。
关键词：病原体；模式识别受体；免疫逃逸
中图分类号：Q939.91；R392.1 文献标志码：A
Escape mechanisms of pathogen mediated by pattern-recognition receptors
HU Mao-Zhi1,2, PAN Zhi-Ming1,2, JIAO Xin-An1,2*
(1 Jiangsu Co-innovation Center for Prevention and Control of Important Animal Infectious Diseases and Zoonoses,
Yangzhou University, Yangzhou 225009, China; 2 Jiangsu Key Laboratory of Zoonosis, Yangzhou University,
Yangzhou 225009, China )
Abstract: Innate immunity can clear the pathogen through the recognition of pathogen-associated molecular pattern
recognition receptors (PRRs). But, in the long-time evolutionary process, many pathogens have developed some
protective mechanisms to escape the killing of innate immunity. Here, we reviewed the research progress on escape
mechanisms of pathogens mediated by PRRs, in order to benefit the control and prevention of diseases.
Key words: pathogen; PRRs; immune escape
天然免疫系统是机体防御病原体入侵的首道
防线。病原微生物感染后，机体细胞通过模式识别
受体 (pattern-recognition receptors, PRRs)识别病原
相关分子模式 (pathogen-associated molecular patterns,
PAMPs)[1]，然后激活下游信号通路，诱导炎性因子
和 I型干扰素的表达，从而激发天然免疫应答；同时，
还可活化树突状细胞 (dendritic cells, DCs)，进而启
动获得性免疫应答 [2-3]。这一识别机制对于控制病
原体的入侵和感染发挥了重要作用。依据受体的结
构特点，PRRs可以分为 Toll样受体 (Toll-like receptor,
TLR)、RIG-I (retinoic acid-inducible gene-I protein,
RIG-I)样受体、NOD样受体 (nucleotide oligomerization
domain-like receptor, NLR)等。
虽然机体通过 PRRs识别机制可以清除入侵的
病原体，但是，在长期的进化过程中，许多病原微
生物也具有自身的调节或干扰机制，从而逃逸 PRRs
介导的免疫应答 [4-5]。
1　PRRs介导的细菌免疫逃逸
1.1　干扰TLRs信号途径
1.1.1　改变PAMPs
细菌典型的PAMPs包括脂多糖(lipopolysaccharides,
LPS)、鞭毛蛋白等。LPS是革兰氏阴性菌细胞壁中
的一种成分，鞭毛蛋白是细菌鞭毛的主要成分，它
们能分别被 TLR4和 TLR5所识别，在宿主的防御
胡茂志，等：模式识别受体介导的病原免疫逃逸第9期 913
过程中发挥重要作用。幽门螺旋杆菌 (Helicobacter
pylori)、牙龈卟啉单胞菌 (Porphyromonas gingivalis)
和嗜肺军团菌 (Legionella pneumophila)能够通过修
饰 LPS来逃逸 TLR4的识别 [4,6]。鼠疫耶尔森菌
(Yersinia pestis)在 37℃表达的 LPS激发 TLR4信号
通路的能力较弱 [2]，空肠弯曲菌 (Campylobacter
jejuni)、幽门螺旋杆菌和杆菌样巴尔通体 (Bartonella
bacilliformis)能产生不被 TLR5识别的鞭毛蛋白亚
类 [4]，从而逃避机体的免疫监视。
1.1.2　竞争性结合
PRRs识别 PAMPs后，通过 TIR (Toll/interleukin-1
receptor)结构域介导的异源蛋白互作而产生促炎性
因子。但是，有些病原体具有与 TIR相似的结构，
如病原菌的 Tcps (TIR-domain containing proteins)，
可干扰 TLR信号途径，从而抑制 NF-κB的激活。
目前已见报道的有肠炎沙门菌 (Salmonella enteritidis)
的 TlpA、布鲁氏菌 (Brucella melitensis)的 TcpB、尿
道致病性大肠杆菌 (Uropathogenic E. coli, UPEC)的
TcpC以及金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)的
SaTlp [7]等。金黄色葡萄球菌的超抗原样蛋白 (staphy-
lococcal superantigen-like protein, SSL)也能通过 SSL3
与 TLR2竞争，从而下调 TLR2介导的 IL-8的产生 [6]。
1.1.3　分泌毒力因子
细菌通过分泌毒力因子来调节宿主细胞功能
是其逃逸免疫杀伤的重要途径之一。志贺氏菌
(Shigella)、沙门菌和耶尔森菌等肠道致病菌的 III
型分泌系统 (type III secreting system, T3SS)能将毒
力因子运送到细胞内，以调节细胞的功能。如鼠疫
耶尔森菌的 Yop效应蛋白是一种去泛素化酶，能作
用于 TRAF6和 TRAF3，可分别抑制 NF-κB/MAPK
(mitogen-activated protein kinase)和 IRF (IFN regulatory
factor)信号途径。Yop蛋白也作为一种乙酰转移酶
修饰MAPK6 和 IκB kinase β (IKKβ)激活过程中特
定的残基，阻止磷酸化和下游信号。志贺氏菌的效
应子 OspG蛋白激酶能与泛素结合酶 (如介导 IκB
降解的酶 )结合，阻止 NF-κB的核转位。另外，耶
尔森菌的 V抗原能激活 TLR2信号途径产生 IL-10，
诱导抗炎症应答。同样，伤寒沙门菌 (S. typhi)的
Vi抗原能在小肠黏膜发挥免疫抑制功能，促进细菌
的扩散。由于仅导致局部炎症的鼠伤寒沙门菌不表
达 Vi抗原，所以推测，Vi抗原可能是伤寒沙门菌
和鼠伤寒沙门菌 (S. typhimurium)致病性不同的因素
之一 [4]。TNF家族是维持机体自身稳定、细胞死亡
和炎症的重要成分。而肠道病原性 E. coli (entero-
pathogenic Escherichia coli, EPEC) T3SS效应子 NleB
能够抑制宿主细胞的 NF-κB信号途径和 TNF-α诱
导的细胞死亡 [8]，以逃避免疫应答。另外，结核分
枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis)的 ESAT6和 CFP10
也能干扰 LPS诱导的信号通路 [9]。
1.2　干扰NLRs信号途径
NOD样受体 (NOD-like receptors, NLRs)存在
于细胞质中 [10]，能够识别微生物运送到细胞质中与
致病相关的成分 [11-12]，因此，NLRs在抵御胞内菌
感染方面具有重要意义 [13-15]。但是，某些胞内菌能
够调节 NLRs介导的信号通路 (图 1 [16])。
1.2.1　改变PAMPs
沙门菌 T3SS1主要介导细菌的入侵，一旦细
菌进入细胞后，则主要依靠 T3SS2效应蛋白来调节
细胞功能，使其在细胞内存活。PrgJ和 SsaI分别是
沙门菌 T3SS1和 T3SS2基座的内部 rod蛋白，两者
在 NLRC4 (NLR family, CARD domain containing 4)
所识别的关键位点的氨基酸不同。NLRC4炎性体
能识别 PrgJ，而不识别 SsaI，说明沙门菌在细胞内
通过氨基酸的变化来逃避免疫识别 [17-19]。
福氏志贺菌 (Shigella flexneri)的 LPS能激活天
然免疫应答。与体外培养的志贺菌的 LPS相比，上
皮细胞内的细菌 LPS (iLPS)组成 (如脂类 A和中心
区域 )发生改变，iLPS刺激巨噬细胞内炎性体介导
的 IL-1β的释放能力降低 [20]。
1.2.2　降低PAMPs的表达
沙门菌鞭毛蛋白能激活巨噬细胞内 NLRC4炎
性体信号通路，但是，沙门菌在细胞内可通过降低
鞭毛蛋白的表达，以逃避 NLRC4炎性体信号通路
所介导的免疫应答 [17-19]。
1.2.3　干扰炎性体的活化
沙门菌感染 B细胞也能激活 NLRC4炎性体。
但沙门菌却能通过 T3SS1下调 NLRC4的表达。另
外，沙门菌感染可诱导 Yap蛋白的磷酸化，促进
Yap 蛋白与 Hck 蛋白的互作，阻碍 NLRC4 的激
活 [21-22]。弗朗西丝菌的 FTT0584和 FTT0748基因、
结核分枝杆菌的 zmp1 (zinc metalloprotease 1)基因
等能直接或间接地抑制或推迟炎性体的活化 [23-24]。
副溶血性弧菌 (Vibrio parahemolyticus)的外膜
蛋白 VopQ和 VopS能够抑制 NLRC4炎性体中通过
ASC的斑点 (speck)形成。VopQ能诱导巨噬细胞的
自噬，这可能是抑制炎性体途径的一个原因。VopS
能结合和灭活内源性 Cdc42，从而抑制 NLRC4炎
性体活化 [16,25]。
生命科学 第26卷914
耶尔森菌效应蛋白YopK、YopE、YopM和YopT
可抑制炎性体的活化和巨噬细胞的 caspase-1依赖
性程序性死亡 (pyroptosis)，这有助于细菌的胞内存
活 [24]。另外，假结核耶尔森菌 (Y. pseudotuberculosis)
外膜蛋白 YopK发挥了 T3SS守门作用，以调节鞭
毛蛋白等 PAMPs的外溢，从而抑制了 NLRC4和
NLRP3炎性体的活化。YopM也能直接结合 caspase-1，
阻止其激活。结肠炎耶尔森菌 (Y. enterocolitica)的
T3SS分泌的 YopE和 YopT蛋白也能抑制 caspase-1
的活化 [16]。
铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa) rhsT
基因编码的毒素能活化炎性体，但其效应蛋白胞外
酶 (exoenzyme, Exo) ExoS和 ExoU却能够抑制NLRC4
炎性体的激活 [16,25]。
土拉热弗朗西丝菌 (Francisella tularensis)效应
蛋白 FTL_0325能抑制炎性体信号途径 [25]。
1.3　干扰DNA受体信号途径
嗜肺军团菌通过IVB型分泌系统Dot/Icm (defective
organelle trafficking/intracellular multiplica-tion)分泌
效应蛋白至细胞质中，其效应蛋白琥珀酸脱氢酶
(succinate dehydrogenase, Sdh) A能通过抑制细菌
DNA 释放至细胞质中来抑制 AIM2 炎性体途
径 [16,25]。弗朗西丝菌的小鼠毒力因子 (mouse virulence,
mvi) N或胞内复制必需因子 (required for intracellular
proliferation factor, rip) A也可能抑制细菌 DNA的
释放 [16]。
2　PRRs介导的病毒免疫逃逸
2.1　干扰TLRs信号通路
TLRs诱导的信号途径主要有 NF-κB、MAPK
和 IRF，前两者主要诱导促炎性应答，而 IRF主要
刺激 IFN的产生。
2.1.1　干扰促炎性反应
病毒具有多种干扰促炎性反应的分子机制，如
通过干扰宿主细胞的 NF-κB和 IRF等信号通路，抑
制促炎性因子和 IFN的产生 [4]。痘病毒 (poxviruses)
蛋白 A46R和 A52R能作用于宿主细胞的 MyD88
和 TRIF等的 TLR结构域，抑制 TLR和 IL-1R诱
导的 NF-κB的活化 [26-28]，其毒力因子蛋白 C6能结
合 TBK-1衔接蛋白，抑制 IRF3和 IRF7的激活 [29]。
单纯疱疹病毒 -1 (herpes simplex virus-1, HSV-1)感
染细胞蛋白 0 (infected-cell protein 0, ICP0)的 RING
图1 病原体毒力因子干扰炎性体途径[16]
胡茂志，等：模式识别受体介导的病原免疫逃逸第9期 915
结构域，抑制 IRF3和 IRF7信号通路介导的 IFN刺
激基因的活化 [30]。呼吸道合胞体病毒 (respiratory
syncytial virus, RSV)的 NS1/2蛋白能干扰 TBK1介
导的 IRF3的磷酸化 [31]，而麻疹病毒 (measles virus)
能阻止 IRF7的磷酸化 [32]。在MARC-145细胞体外
实验中发现，猪繁殖与呼吸综合征病毒 (porcine
reproductive and respiratory syndrome virus, PRRSV)
能促进 IRF3的磷酸化，并微弱激活 IFN-β启动子；
但是，随着感染继续，IFN启动子的活性很快被抑制，
这是 PRRSV通过减少 IRF3蛋白的表达和抑制
IRF3的磷酸化而实现的 [33-34]。
2.1.2　干扰mRNA的后转录调控
某些病毒具有干扰促炎性因子和 IFN的mRNA
后转录调控机制的功能 [4]。水泡性口炎病毒 (vesicular
stomatitis virus, VSV) M蛋白能阻止编码 IFN-α/β的
mRNA从核到胞浆的输出，从而调控 IFN的表达 [35]。
HSV-1的早期蛋白 ICP4和 ICP27可介导促炎性因
子 mRNA的去稳定作用，抑制了前炎性细胞因子
的合成，因此，影响了宿主的抗病毒应答 [35-36]。
2.2　干扰RLRs信号通路
RIG-I 和 MAD5 是 IFN 可诱导性 RNA 螺旋
酶，在识别胞质中的 RNA方面发挥了重要作用。
dsRNA或5′-三磷酸RNA与RIG-I样受体 (RIG-I-like
receptors, RLRs)的 C-端结合，通过 RNA螺旋酶和
衔接蛋白 IPS-1 (IFN-β promoter stimulator 1)的 CARD-
CARD互作活化信号通路，最终产生 I型 IFN来介
导抗病毒应答 [4]。
在长期的进化过程中，某些病毒已经能够逃逸
该机制的杀伤 [37]。例如，PRRSV能抑制 IPS-1的
活性，阻碍信号向下游转导，抑制 IFN-β的产生 [38]。
丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV)的 NS3/4丝
氨酸裂解酶靶向 RIG-I信号通路的 IPS-1分子，阻
止胞内的 dsRNA诱导 I型 IFN的产生 [39-41]。流感
病毒 (influenza virus) NS1蛋白可直接与 RIG-I和
IPS-1互作，从而抑制 IRF3下游信号通路 [42]。最近
的研究表明，IFN信号途径中泛素和泛素样修饰是
天然免疫信号功能的重要步骤；但是，某些病毒蛋
白通过调节泛素途径抑制抗病毒因子的产生，也是
病毒逃逸抗病毒应答的重要机制，如口蹄疫病毒
(foot and mouth disease virus)的前导蛋白酶 (leader
proteinase)能使 RIG-I、TBK1、TRAF6和 RRAF3去
泛素化，抑制 IFN和 NF-κB的产生 [43]。
2.3　干扰NLRs信号途径
关于炎性体信号调节的报道是在病毒感染过程
中首次提出来的，如痘病毒产生的与细胞内丝氨酸
蛋白酶抑制剂类似的蛋白质和牛痘病毒细胞因子应
答修饰物 (cytokine response modifier, CrmA)能抑制
caspase-1的催化活性 [16,44]。
另外，有些病毒蛋白能够干扰炎性体的组装。
如卡波济肉瘤相关疱疹病毒 (Kaposi’s sarcoma-associated
herpesvirus, KSHV)开放阅读框 Orf63蛋白 (NLRP1
类似物，缺少 CARD基序 )与人 NLRP1和 NLRP3
互作，抑制炎性体的激活 [45]。麻疹病毒 V蛋白能
抑制NLRP3炎性体的激活 [46]。黏液瘤病毒 (myxoma
virus)和 Shope纤维瘤病毒 (shope fibroma virus, SFV)
分别产生的 POP (PYRIN domain-only protein)样蛋
白M013和 gp013L能与 ASC结合，干扰炎性体的
组装 [16,47-48] (图 1)。
总之，病原体可通过调控 PRRs的识别机制来
逃逸机体的免疫应答，因此，进一步阐明 PRRs介
导的病原体的逃逸机制，将为相关疾病的控制和预
防提供新的理论和方法，亦为抗感染免疫开辟了新
的研究领域。
[参　考　文　献]
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