全 文 ：第26卷 第9期
2014年9月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 9
Sep., 2014
文章编号：1004-0374(2014)09-0974-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2014140
收稿日期：2014-03-14；修回日期：2014-05-09
基金项目：国家自然科学基金项目(81160162，U120-
2227)
*通信作者：E-mail: jiebai662001@126.com；Tel:
15025191617
甲基苯丙胺的急性和慢性作用机理的研究进展
卫星辰，周小爽，徐嘉珂，白　洁*
(昆明理工大学生命科学与技术学院，昆明 650500)
摘　要：甲基苯丙胺是一种被广泛使用的神经兴奋剂，它可以使人兴奋，产生欣快感并引起幻觉。这主要
是因为脑内的多巴胺和 5-羟色胺急剧大量增加所致。长期使用甲基苯丙胺，会对多巴胺和 5-羟色胺神经
末梢产生持续性的损伤。甲基苯丙胺毒性机理包括兴奋性毒性、线粒体损伤、氧化应激、代谢改变以及炎
症反应等，这些均会造成神经末梢损伤。综述了甲基苯丙胺造成神经末梢急性和慢性损伤的机制。
关键词：甲基苯丙胺；多巴胺；5-羟色胺；兴奋性毒性
中图分类号：Q42；R595.4；R964 文献标志码： A
Progress in mechanisms on actue and
chronic toxicities of methamphetamine
WEI Xing-Chen, ZHOU Xiao-Shuang, XU Jia-Ke, BAI Jie*
(Faculty of Life Science and Technology, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China)
Abstract: Methamphetamine is a widely used psychostimulant drug, which makes user feel excitement, euphoria,
and hallucination. These symptoms are related with acute increases of dopamine and serotonin. Long term use of
methamphetamine results in damage to dopamine and serotonin nerve terminal. Methamphetmine toxicity
mechanisms include excitotoxicity, mitochondria damage and oxidative stress, metabolic changes, inflammatory
reaction, which are related with nerve terminals. Subsequent to these acute effects, methamphetamine produces
persistent damage. This paper reviews damage mechanisms of methamphetamine on nerve terminals.
Key words: methamphetamine; dopamine; serotonin; exitotoxicity
甲基苯丙胺 (methamphetamine, Meth) 属于苯
丙胺类兴奋剂，是一种在麻黄素化学结构基础上衍
生而来的物质，故又称为去氧麻黄素 ,因外观为纯
白色晶体，又俗称“冰毒”(图 1)。甲基苯丙胺小
剂量作用时具有振奋精神、抗疲劳等作用。然而，
兴奋之后，取而代之的是一种抑郁、疲劳与痛苦的
体验，这种痛苦产生再次寻求“快感”的强烈欲望，
导致强迫性觅药行为，最终成瘾。甲基苯丙胺除
了可以引起兴奋性作用外，反复接触该药物也会
引起慢性症状，以及停止用药后的戒断症状。长
期使用会对各器官产生损伤。目前甲基苯丙胺研究
主要集中在氧化应激、神经元凋亡、胶质细胞活化
等方面 [1-2]，但甲基苯丙胺的毒性机理还不十分清
楚。现就甲基丙苯胺作用的机理做一综述。
1　甲基苯丙胺的急性奖赏作用
甲基苯丙胺的急性作用可以导致多巴胺
(dopamine, DA)的累积，这是因为甲基苯丙胺抑制
了多巴胺转运体 (dopamine transporter, DAT)的功
能，从而导致神经递质再摄取功能的减弱。此外，
甲基苯丙胺可以扰乱囊泡单氨转运体 (vesicular
monoamine transporter, VMAT)的活性，促使多巴胺
从神经元释放 [3]。甲基苯丙胺作用于多巴胺转运体
卫星辰，等：甲基苯丙胺的急性和慢性作用机理的研究进展第9期 975
以及囊泡单胺转运体，扰乱了多巴胺浓度梯度，使
得突触间隙多巴胺增多。除此之外，甲基苯丙胺还
可对 5-羟色胺转运体 (5-hydroxytryptamine transporter,
SERT)产生直接作用，从而使 5-羟色胺 (5-hydroxytry-
ptamine, 5-HT)在细胞质中累积 [4]，使机体产生欣
快感和兴奋感。此外，5-羟色胺神经元功能的改变
与甲基苯丙胺的依赖和复吸行为有关 [5]。
甲基苯丙胺作用后，还可影响其他神经递质的
改变，如谷氨酸。在小鼠位置偏好实验中，囊泡膜
谷氨酸转运体抑制剂可以阻断甲基苯丙胺所致的位
置偏好 [6]。
2　甲基苯丙胺的慢性毒性作用
甲基苯丙胺持续作用后，对纹状体、海马和前
额叶皮质中多巴胺能神经元和 5-羟色胺神经元会
产生损伤。这种损伤在啮齿动物、非人灵长类动物
和人类中会持续存在 2年之久 [7]，而这种损伤可以
通过检测神经化学标记物包括酪氨酸羟化酶和色氨
酸羟化酶 (分别是 DA和 5-HT的限速酶 )的减少证
实，它们的减少使组织中 DA和 5-HT的浓度降低，
同时使 DAT和 SERT减少，并伴随着神经递质摄
取速度 Vmax 降低，但 Km 没有变化
[8]。甲基苯丙胺
长期自我给药研究表明，DAT和 SERT，以及酪氨
酸羟化酶活性均有降低 [9]。除此之外，轴突末端的
形态学也发生了变化，如肿胀、歪曲和退化，这些
形态学变化可以在电子显微镜下观察到 [9]。
3　甲基苯丙胺损伤作用
3.1　甲基苯丙胺引起的神经元凋亡
甲基苯丙胺神经毒性非常明显，尽管有关甲基
苯丙胺的毒性机制还不十分清楚，但与甲基苯丙胺
所致的多巴胺增加密切相关 [10]。还有一些研究表明，
甲基苯丙胺可以导致神经元凋亡，同时导致 DA和
5-HT神经末梢的损伤。用 TUNEL法检测，在甲基
苯丙胺用药后的前额叶皮质和纹状体中凋亡的神
经细胞会增加 [11]。甲基苯丙胺长时间作用小鼠后，
发现纹状体内的 γ-氨基丁酸能神经元和乙酰胆碱
能神经元也会发生细胞凋亡 [12-13]。甲基苯丙胺引
起的神经细胞凋亡还与线粒体损伤和内质网应激
有关 [14]。甲基苯丙胺也可以通过增强Fas/FasL表达，
导致 caspase-3的活性增加，最终导致神经细胞凋
亡 [14]。
3.2　甲基苯丙胺引起的氧化应激
与此同时，甲基苯丙胺可以破坏神经元胞内
氧化还原平衡，导致氧化应激，也会造成 DNA损
伤和蛋白质功能丧失等，以及线粒体损伤、内质网
损伤等，进一步导致多巴胺能神经元凋亡加剧 [15]。
1989年，Stone等 [16]首次提出了活性氧自由基
(reactive oxygen species, ROS)、氧化应激与甲基苯
丙胺作用的密切关系。氧化应激也在甲基苯丙胺引
起的神经损伤中起着重要作用。Eyerman和 Yama-
moto [17]发现，甲基苯丙胺会导致 DNA损伤，这一
损伤来自甲基苯丙胺所引起的氧化应激。甲基苯丙
胺及苯丙胺类似物作用后，细胞外 DA会急剧增加，
DA氧化产生醌，同时铁离子也可以通过 Fenton反
应催化 DA的代谢，DA通过单胺氧化酶的代谢产
生超氧化物和氢氧化物，这两种物质的累积会导致
氧化损伤。另外，甲基苯丙胺也可以通过增加氮氧
合酶活性导致活性氮类积累，而产生氧化应激反应。
而氮氧合酶活性增加最有可能来源于谷氨酸的累积
而导致的 N-甲基 -D-天冬氨酸 (N-methyl- D-aspartic
acid receptor, NMDA)或 α-氨基 -3-羟基 -5-甲基 -4-
异恶唑丙酸 (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-
azole-propionic acid receptor, AMPA)受体激活 [17]。还
有研究报道，随着甲基苯丙胺的作用，氧化应激会
表现为脂质的过氧化反应和蛋白质的羰基化 [18]；而
蛋白质的硝化和亚硝化作用对单氨类物质酪氨酸
和色氨酸羟化酶的合成和释放也具有重要的调节
作用 [19]。甲基苯丙胺所致的氧化应激还会引起甲基
苯丙胺给药后抗氧化酶的损耗，因为抗氧化剂的使
用具有神经保护作用，它可以对抗甲基苯丙胺引起
的神经损伤，这进一步证明了氧化应激是甲基苯丙
胺神经毒性的重要机制之一。
3.3　甲基苯丙胺引起的脑血流改变及线粒体能量代
谢途径改变
亚甲二氧基甲基苯丙胺作用于大鼠可以导致脑
血流下降以及局部脑组织的糖利用下降，致使供应
脑组织的能量下降，引起脑组织受损 [19]。甲基苯丙
胺也会通过改变能量代谢的方式引起神经元损伤。
在大量甲基苯丙胺作用后，大脑区域能量代谢需求
快速增加，能量存储被迅速耗尽，继而脑组织因能
量不足而产生组织损伤。同时，甲基苯丙胺可以导
图1 甲基苯丙胺分子结构图
生命科学 第26卷976
致线粒体复合体Ⅱ活性下降，电子传递链损伤，进
一步加剧能量不足，加重脑组织损伤。而线粒体复
合体Ⅱ活性下降与谷氨酸和过氧亚硝基阴离子介导
有关，当谷氨酸受体被抑制和过氧亚硝基阴离子生
成减少时，复合体Ⅱ活性有所恢复 [20]。因此，这一
作用机理与谷氨酸有关。
3.4　甲基苯丙胺引起的外周器官损伤
甲基苯丙胺对机体的影响十分广泛，影像医
学研究资料表明，滥用甲基苯丙胺可造成中枢神
经系统的大部分脑区，如中脑腹侧被盖区 (ventral
tegmental area, VTA)、伏隔核 (nucleus accumbens,
NAc)、前额叶皮质 (prefrontal cortex, PFC)、蓝斑核
区 (locus coeruleus)、海马 (hippocampus)、纹状体区
(striatum)等脑区神经元的损伤，产生与阿尔茨海默
病 (Alzheimer’s disease, AD)和帕金森病 (Parkinson’s
disease, PD)相似的病理改变，影响滥用者的学习、
记忆和运动功能。甲基苯丙胺被有规律地摄入后，
除了影响大脑外，对外周器官功能也有影响 [21]。临
床研究证明，心脏、肾、肌肉和肝是最容易受到甲
基苯丙胺伤害的器官 [22]。然而，甲基苯丙胺导致外
周器官损伤的机理仍不清楚，推测可能是因为甲基
苯丙胺在肝脏中通过细胞色素 P450系统代谢产生
的活性氧而导致的，或者是高热所致 [23-24]。因此，
甲基苯丙胺所导致的外周器官损伤与其对大脑损伤
同等重要，如甲基苯丙胺造成肝脏损伤，导致血胺
增加，脑内胺浓度升高 [25]，因此，周围组织中胺增
加在神经损害中起着重要作用 [25]。
肝损伤减轻或通过肾脏将胺排泄出体外时，血
胺在脑内的浓度下降，甲基苯丙胺导致 DA和 5-HT
神经损伤则会减弱 [25]。事实上，氨本身也可以通过
神经兴奋性作用导致氧化应激产生神经毒性作用 [26]。
因此，甲基苯丙胺引起外周毒性作用，加重中枢神
经系统的损伤。
3.5　甲基苯丙胺引起的炎症反应
甲基苯丙胺还会引起炎症反应，炎症反应同样
会对中枢神经产生损伤。在纹状体、皮层和海马内，
甲基苯丙胺可以激活小神经胶质细胞 [27]，但是这种
激活的机制还不清楚。目前已知多巴醌是小神经胶
图2 甲基苯丙胺毒性机制
卫星辰，等：甲基苯丙胺的急性和慢性作用机理的研究进展第9期 977
质细胞的强启动子 [28]，甲基苯丙胺给药后，细胞质
DA和氧化应激的累积可以促进多巴醌的产生，激
活小神经胶质细胞。此外，谷氨酸也具有导致炎症
和激活小神经胶质细胞的作用，如谷氨酸受体的激
活可以激活小神经胶质细胞，而其拮抗剂则抑制小
神经胶质细胞的激活 [29]。同时，在甲基苯丙胺作
用期间，小神经胶质细胞的激活一定程度上与胞外
谷氨酸的增加有关 [30]。在甲基苯丙胺给药后，小
神经胶质细胞被激活后，产生细胞因子，这些细胞
因子进一步促进谷氨酸的释放，从而加重兴奋性毒
性 [31]。研究发现，在大剂量甲基苯丙胺用药后 2~4 h，
大鼠纹状体内 FasL的表达增加，其他细胞因子包
括细胞因子 (interleukin 5, IL-5)、肿瘤坏死因子 α
(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和 IL-1α在小鼠纹状
体中也增加 [32]。尽管这些细胞因子的毒性机理还不
清楚，但研究显示 TNF-α增加可以增强谷氨酸的兴
奋性毒性作用 [28]。
4　结论
甲基苯丙胺所导致并产生的急性作用，会使多
巴胺和 5-羟色胺急剧增加，并产生欣快感。而甲
基苯丙胺的毒性作用包括兴奋性毒性、氧化应激、
代谢紊乱、炎症反应等，这些机理概括如下图 (图 2)。
研究甲基苯丙胺神经毒性的作用机理还有助于研究
人工合成苯丙胺的毒性作用，如人们所熟知的“浴
盐”，它具有与甲基苯丙胺相似的药理学作用 [33-35]。
甲基苯丙胺滥用已成为严重的公共卫生问题和社会
问题，探索甲基苯丙胺毒性机制，获取治疗和预防
甲基苯丙胺损伤的方法迫在眉睫。
[参　考　文　献]
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