全 文 ：第26卷 第9期
2014年9月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 9
Sep., 2014
文章编号：1004-0374(2014)09-0962-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2014138
收稿日期：2013-11-20； 修回日期：2014-01-08
基金项目：国家自然科学基金项目(81160162，U120
2227)；昆明理工大学医学神经生物学重点实验室项目
(14078142)和创新团队
*通信作者：E-mail: jiebai662001@126.com
碱基切除修复在阿尔茨海默病和帕金森病中的作用
贾金婧1,2，曾宪思2，白　洁2*
(1 昆明理工大学环境科学与工程学院，昆明 650500；2 昆明理工大学医学院，昆明 650500)
摘　要：细胞代谢或细胞应激均可以引起 DNA氧化损伤。DNA氧化损伤与神经退行性疾病的发生、发展
密切相关。碱基切除修复在抵抗脑细胞 DNA氧化损伤中起着重要的作用。就碱基切除修复在阿尔茨海默
病 (Alzheimer’s disease, AD)和帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)中的作用及其机制进行综述。
关键词：DNA氧化损伤；碱基切除修复；阿尔茨海默病；帕金森病
中图分类号： Q7；R749.16 文献标志码：A
The roles of base excision repair in Alzheimer’s disease
and Parkinson’s disease
JIA Jin-Jing1,2, ZENG Xian-Si2, BAI Jie2*
(1 Faculty of Environmental Science and Engineering, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500,
China; 2 Medical Faculty, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China)
Abstract: Oxidative DNA damage can be induced by cellular metabolism and cellular stress. Oxidative DNA
damage is implicated in neurodegenerative diseases. The base excision repair plays an important role in repairing
oxidative DNA damage. This paper reviews the roles of base excision repair in Alzheimer’s disease and Parkinson’s
disease and its mechanisms.
Key words: oxidative DNA damage; base excision repair; Alzheimer’s disease; Parkinson’s disease
DNA损伤可以导致基因组的不稳定，进而影
响细胞功能。氧化损伤是导致 DNA损伤的最主要
原因。DNA的氧化损伤主要由内源性代谢活性物
导致，在大脑中普遍存在。为了应对氧化应激所致
的 DNA损伤，机体内存在各种修复机制，其中碱
基切除修复 (base excision repair, BER)机制在脑细
胞 DNA损伤中起着重要的作用。BER是在 DNA
糖基化酶的作用下从 DNA中除去特定类型的损伤
或者错配的碱基，是 DNA氧化损伤修复系统中最
主要的一种修复途径，主要修复由氧化剂和烷化剂
引起的 DNA 碱基损伤 [1-2]。BER修复机制主要包括
4个步骤：(1)受损碱基切除。当 DNA发生氧化损
伤时，DNA糖基化酶首先被募集到 DNA损伤部位，
识别和催化 N-糖苷键水解来切除损伤碱基，形成
去嘌呤去嘧啶位点 (abasic sites, AP)。(2)AP核酸内
切酶 (apurinic/apyrimidinic endonuclease, APE)切除
DNA 小片段，清理核酸缺口末端。(3)DNA 聚合酶
在切除位点合成新的单核苷酸进行替代，不同的
BER 过程需要不同种类的 DNA 聚合酶。(4)切割位
点断端连接是所有 DNA修复途径的最后步骤，在
BER 中这一功能是由 DNA 连接酶执行，以保证
DNA 链的完整性 [3-4]。BER机制的特异性缺失则可以
导致神经元的功能障碍，在阿尔茨海默病 (Alzheimer’s
disease, AD)和帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)等
神经退行性疾病中起重要作用。
贾金婧，等：碱基切除修复在阿尔茨海默病和帕金森病中的作用第9期 963
1　DNA氧化损伤与AD和PD
1.1　DNA氧化损伤
线粒体 DNA存在于线粒体内膜。在真核生物
中，线粒体内膜是细胞产生活性氧自由基 (reactive
oxygen species, ROS)，如超氧阴离子、过氧化氢和
羟自由基的主要部位。ROS可以随意攻击脂质、蛋
白质和核酸等生物大分子，导致一系列后果，包括
氧化核酸中的糖基、破坏磷酸二酯键骨架和氧化核
酸中的碱基，导致碱基突变。与核 DNA相比，线
粒体 DNA更易受到氧化攻击。许多研究表明，线
粒体DNA中氧化态碱基含量是核DNA中的2~3倍。
1.2　DNA氧化损伤参与AD和PD的发病过程
8-羟鸟嘌呤 (8-hydroxy-guanine)是第一个被鉴
定的氧化态碱基，常被当作氧化应激的标志。当 8-
羟鸟嘌呤插入到双链 DNA后，会导致 G:C→T:A的
颠换突变。在 BER缺陷小鼠线粒体 DNA中，8-羟
鸟嘌呤含量是野生型小鼠的 20倍。de Souza-Pinto
等 [5]的研究表明，在正常老龄化人群和神经退行
性疾病患者的线粒体中，这种 DNA突变损伤是增
加的。
AD是认知功能和记忆功能不断恶化，日常生
活能力进行性减退，并伴有各种神经精神症状和行
为障碍的疾病 [6]。PD主要表现为静止震颤、运动
迟缓、步态不稳、肌肉僵直，严重时伴有认知障碍 [7]。
β淀粉样前体蛋白 (amyloid-β precursor protein, AβPP)
可以刺激 N-甲基 -D-天冬氨酸受体 (N-methyl-D-
aspartic acid receptor, NMDA)受体介导的细胞内
Ca2+超载、谷氨酸神经传递增加和氧化应激增加 [8]，
最终导致线粒体功能紊乱和神经元死亡 [9]。在 AD
患者脑中，核 DNA和线粒体 DNA的碱基氧化损
伤水平都是增加的 [10]，线粒体 DNA氧化损伤水平
大约是核 DNA的 10倍 [11]。Weissman等 [12]发现，
在散发性 AD患者脑组织中，BER功能缺陷。此外，
BER受损不局限于神经病理脑区，在没有发生神经
元死亡的小脑中，BER功能也有缺陷，表明 BER
缺陷可能是 AD患者脑的一般特征。BER缺陷可能
在 AD早期就已经存在。轻度认知障碍患者的新皮
层中 8-羟基鸟嘌呤 DNA糖基化酶 (8-oxoguanine
DNA glycosylase, OGG1)活性显著降低 [13]。AD患
者的线粒体 DNA损伤使 ROS产生增加，导致了更
严重的 DNA损伤。在 PD中，黑质区 α-突触核蛋
白聚集引起多巴胺的自氧化和导致氧化应激增加，
最终引起线粒体功能紊乱 [14]。PD黑质神经元中发
生核 DNA和线粒体 DNA氧化损伤，线粒体中 8-
羟鸟嘌呤是增加的，且黑质线粒体比其他神经元产
生更多的 ROS和 DNA损伤。但是与 AD不同，在
PD患者黑质中 β-OGG1表达增加 [15]，这可能是一
种代偿性机制。
2　碱基切除修复与AD和PD
2.1　糖基化酶在AD和PD中的改变
DNA糖基化酶是一类负责损伤碱基识别和碱
基切除启动的酶类，在低等的细菌到高等的哺乳动
物中都广泛存在，说明了其功能的重要性。DNA
糖基化酶包括：(1)单一功能的糖基化酶，如尿嘧
啶 DNA糖基化酶 (uracil DNA glycosylase, UDG)和甲
嘌呤 DNA糖基化酶 (methylpurine-DNA glycosylase,
MPG)；(2)多功能的糖基化酶 , 如 OGG1、核酸酶
III样内切酶 1 (endonuclease III-like 1, NTH1)和核
酸酶 VIII样内切酶 1 (endonuclease VIII-like 1, NEIL1)，
具有糖基化酶活性和 3AP裂合酶活性。NTH1主要
识别和修复嘧啶碱基突变，OGG1主要识别嘌呤碱
基突变；而在严重氧化损伤的情况下，多种糖基化
酶可以协同发挥 DNA修复功能 [16-17]。
在衰老的神经元中，糖基化酶的表达和功能发
生了改变，而这些改变在 AD中更为明显 [18]。在
AD的脑组织中，UDG表达明显下降，它是一种可
以靶向尿嘧啶病变的糖基化酶。UDG的缺陷还可
以引起大鼠海马神经元的凋亡 [19]。叶酸是一种水溶
性维生素，参与了碱基切除修复过程。有趣的是，
叶酸的缺乏可以促进尿嘧啶的错误掺入和 DNA的
低甲基化，使神经元对 AβPP 毒性更加敏感 [20]。因
此，叶酸的缺乏可以增加AD易感性。还有研究表明，
叶酸缺乏的老年人脑内线粒体 DNA的突变数增加。
β-OGG1是 OGG1的一种亚型，定位于线粒体。
Kronenberg等 [21]报道，β-OGG1与神经原纤维缠结
和营养不良性神经炎密切相关。在 PD脑中，黑质
和相关的多巴胺能神经元中 β-OGG1的表达增加。
这种糖基化酶的上调与增加的氧化应激导致的线粒
体功能障碍密切相关 [22]。Gautie等 [23]报道，OGG1
敲除小鼠的线粒体 DNA损伤增加，OGG1的活性随
着年龄的增长而降低；此外，OGG1对小鼠的脑发
育起重要作用。OGG1敲除小鼠与野生型小鼠相比
有明显的运动障碍。MutT同源酶 8-羟基鸟嘌呤核
苷酸 (7,8-dihydro-8-oxoguanine triphosphatase, MTH1)
是一种碱基切除修复基因，与神经退行性病变密切
相关。在 AD患者中，海马内嗅皮质中MTH1的表
生命科学 第26卷964
达增加；并且，在 PD患者黑质多巴胺能神经元中
也是显著增加的。事实上，在正常脑的多巴胺能神
经元中是很难检测到线粒体中MTH1的表达，在
MTH1敲除小鼠的 PD模型中，多巴胺神经元损伤
加重。这些研究表明，MTH1的表达增加对 PD患
者多巴胺能神经元的存活可能起到保护作用 [16]。在
AD模型中，BER缺陷小鼠神经元的功能障碍更明
显 [24]。NEIL1敲除小鼠在水迷宫中的记忆力降低。
此外，MTH2水平降低与小鼠老年痴呆有关 [25]。
2.2　碱基切除修复在AD和PD中的调节机制
AD和 PD的发生和发展是由过度的氧化损伤
的慢性积累引起的。近来的研究表明，不正常的
BER蛋白功能可能与 AD和 PD等神经退行性疾病
的发病机理有关，且 BER相关蛋白的表达受多种
机制的调节。
2.2.1　炎症因子的增加与AD和PD的发病机理有关
Dezor等 [26]研究发现，OGG1能下调 TNF-α
水平，尤其是在痴呆早期。转录因子核因子 E2
相关因子 2 (nuclear factor erythroid-2 related factor-2,
NRF-2)可通过诱导抗氧化反应元件调控体内多种抗
氧化剂、II相解毒酶和转运蛋白的表达。NRF-2下
游因子参与机体氧化损伤、钙离子超载、炎症反应
及细胞凋亡等反应。NRF-2也可以下调TNF-α水平。
人的 OGG1启动子区包含 NRF-2结合位点，OGG1
的表达与 NRF-2信号通路的活化有关 [27]。在 AD和
PD中，NRF-2可能参与了 OGG1对 TNF-α的调节。
脑源性神经营养因子 (brain-derived neurotrophic factor,
BDNF)的表达水平在 AD和 PD患者的脑中是降
低的，在这些疾病的实验模型中增加 BDNF的水平
改善了神经元功能障碍和衰退。BDNF通过活化
cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element-
binding protein, CREB)诱导 APE1增强了 BER，保
护脑皮质神经元免于DNA氧化损伤诱导的死亡 [28]。
2.2.2　线粒体转录因子A (mitochondrial transcription
factor A, TFAM)
TFAM是线粒体类核必需的组成成分，在线粒
体 DNA的转录与复制中发挥重要作用。随着年龄
的增加，TFAM与线粒体 DNA的两个复制起点的
结合数量显著增加，进而增加了 TFAM的含量 [29]。
TFAM参与了 AD和 PD的发病过程，且 TFAM能
抑制 OGG1、UDG和 APE1的活性，从而降低了
AD和 PD中的BER修复活性。Bialopiotrowicz等 [30]
的研究表明，肿瘤抑制因子 p53在 AD和 PD中的
表达上调。然而，p53能通过调节生长阻滞和 DNA
损伤诱导蛋白 45A (growth arrest and DNA damage-
inducible protein 45A, GADD45A)与 BER相关蛋白，
如增殖细胞核抗原 (proliferating cell nuclear antigen,
PCNA)和 APE1的相互作用 [31]，从而促进 BER；
另一方面，p53能结合 TFAM并抑制其 DNA结合
活性，减轻 TFAM对 BER相关蛋白的抑制作用。
p53对 BER的促进可能是一种代偿性反应。
2.2.3　金属离子平衡失调氧化DNA碱基
铁 /铜离子结合 NEIL1和 NEIL2，从而改变它
们的二级结构，抑制了它们对 5-羟尿嘧啶突变的
修复。二价铁还能抑制 NEIL1与下游的 DNA聚合
酶 β的相互作用。因此，铁 /铜超载会增加 DNA
氧化损伤和抑制 BER修复活性 [32]。胞外信号调节
激酶 (extracellular regulated kinase, ERK)和磷脂酰
肌醇 3激酶 /蛋白激酶 B (phosphatidylinositol 3 kinase/
protein kinase B, PI3K/AKT)信号通路缺陷与 PD多
巴胺能神经元减少有关 [33-34]。在 AD细胞模型中，
ERK和 AKT通路的活化均被抑制 [35-36]。Piao等 [37]
的研究表明，银离子超载通过抑制 ERK和 AKT下
调 OGG1表达。由此可见金属离子、ERK和 AKT
通路都参与了对 BER相关蛋白的调节。
3　总结与展望
DNA氧化损伤在AD和 PD发生中起重要作用，
BER是保护脑神经元免于内源性氧化损伤的重要途
径，BER通过调节ERK和AKT通路促进神经元存活。
因此，进一步明确 DNA修复缺陷机制对 AD和 PD
的治疗和预防具有重要的现实意义。此外，BER在
其他神经退行性疾病，如亨廷顿氏病 (Huntington’s
disease, HD)和肌萎缩侧索硬化症 (amyotrophic lateral
sclerosis, ALS)中也发挥着重要作用。APE1对维持
HD模型小鼠纹状体神经元线粒体的功能是必需的，
BER缺陷会导致线粒体DNA损伤的进一步发展 [38]。
ALS患者体内的 8-羟鸟嘌呤水平增加，运动神经
元 BER缺陷会导致线粒体 DNA损伤和线粒体功能
紊乱，进而引起神经退行性改变 [39]。由此可见，
BER相关蛋白表达水平的变化与神经退行性疾病的
发生与发展密切相关。进一步研究 BER在神经退行
性疾病中的作用机制，对预防和治疗神经退行性疾
病有重要意义。此外，开发某些以 BER相关蛋白为
靶点的药物可能是神经退行性疾病治疗的一个策略。
[参　考　文　献]
[1] Lillenes MS, Stoen M, Gomez-Munoz M, et al. Transient
贾金婧，等：碱基切除修复在阿尔茨海默病和帕金森病中的作用第9期 965
OGG1, APE1, PARP1 and Polβ expression in an Alzheimers
disease mouse model. Mech Ageing Dev, 2013, 134(10):
467-77
[2] Dhillon VS, Fenech M. Mutations that affect mitochondrial
functions and their association with neurodegenerative
diseases. Mutat Res, 2014, 759: 1-13
[3] Wallace SS, Murphy DL, Sweasy JB. Base excision repair
and cancer. Cancer Lett, 2012, 327(1-2): 73-89
[4] Dianov GL, Hubscher U. Mammalian base excision repair:
the forgotten archangel. Nucleic Acids Res, 2013, 41(6):
3483-90
[5] de Souza-Pinto NC, Wilson DM 3rd, Stevnsner TV, et al.
Mitochondrial DNA, base excision repair and neurodegeneration.
DNA Repair: Amst, 2008, 7(7): 1098-109
[6] Nelson PT, Alafuzoff I, Bigio EH, et al. Correlation of
Alzheimer disease neuropathologic changes with cognitive
status: a review of the literature. J Neuropathol Exp Neurol,
2012, 71(5): 362-81
[7] Zeng XS, Jia JJ, Kwon YO, et al. The role of thioredoxin-1
suppressing endoplasmic reticulum stress in Parkinsons
disease. Free Radic Biol Med, 2014, 67: 10-8
[8] Nizzari M, Thellung S, Corsaro A, et al. Neurodegeneration
in Alzheimer disease: role of amyloid precursor protein
and presenilin 1 intracellular signaling. J Toxicol, 2012,
2012: 187297
[9] Ferreiro E, Baldeiras I, Ferreira IL, et al. Mitochondrial-
and endoplasmic reticulum-associated oxidative stress in
Alzheimers disease: from pathogenesis to biomarkers. Int
J Cell Biol, 2012, 2012: 735206
[10] Gredilla R, Weissman L, Yang JL, et al. Mitochondrial
base excision repair in mouse synaptosomes during normal
aging and in a model of Alzheimers disease. Neurobiol
Aging, 2012, 33(4): 694-707
[11] Wang J, Xiong S, Xie C, et al. Increased oxidative damage
in nuclear and mitochondrial DNA in Alzheimers disease.
J Neurochem, 2005, 93(4): 953-62
[12] Weissman L, Jo DG, Sorensen MM, et al. Defective DNA
base excision repair in brain from individuals with Alzheimers
disease and amnestic mild cognitive impairment. Nucleic
Acids Res, 2007, 35(16): 5545-55
[13] Shao C, Xiong S, Li GM, et al. Altered 8-oxoguanine glycosylase
in mild cognitive impairment and late-stage Alzheimers
disease brain. Free Radic Biol Med, 2008, 45(6): 813-9
[14] Dauer W, Przedborski S. Parkinsons disease: mechanisms
and models. Neuron, 2003, 39(6): 889-909
[15] Fukae J, Takanashi M, Kubo S, et al. Expression of 8-
oxoguanine DNA glycosylase (OGG1) in Parkinsons disease
and related neurodegenerative disorders. Acta Neuropathol,
2005, 109(3): 256-62
[16] Canugovi C, Misiak M, Ferrarelli LK, et al. The role of
DNA repair in brain related disease pathology. DNA Repair:
Amst, 2013, 12(8): 578-87
[17] Prakash A, Eckenroth BE, Averill AM, et al. Structural
investigation of a viral ortholog of human NEIL2/3 DNA
glycosylases. DNA Repair: Amst, 2013, 12: 1062-71
[18] Choi DH, Cristovao AC, Guhathakurta S, et al. NADPH
oxidase 1-mediated oxidative stress leads to dopamine
neuron death in Parkinsons disease. Antioxid Redox Signal,
2012, 16(10): 1033-45
[19] Jacob KD, Noren Hooten N, Tadokoro T, et al. Alzhei-
mers disease-associated polymorphisms in human OGG1
alter catalytic activity and sensitize cells to DNA damage.
Free Radic Biol Med, 2013, 63: 115-25
[20] Kruman II, Schwartz E, Kruman Y, et al. Suppression of
uracil-DNA glycosylase induces neuronal apoptosis. J
Biol Chem, 2004, 279(42): 43952-60
[21] Kronenberg G, Gertz K, Overall RW, et al. Folate deficiency
increases mtDNA and D-1 mtDNA deletion in aged brain
of mice lacking uracil-DNA glycosylase. Exp Neurol,
2011, 228(2): 253-8
[22] Davies KM, Bohic S, Carmona A, et al. Copper pathology
in vulnerable brain regions in Parkinsons disease. Neurobiol
Aging, 2014, 35(4): 858-66
[23] Gautier CA, Corti O, Brice A. Mitochondrial dysfunctions
in Parkinsons disease. Rev Neurol: Paris, 2014, 170(5):
339-43
[24] Lee HP, Pancholi N, Esposito L, et al. Early induction of
oxidative stress in mouse model of Alzheimer disease with
reduced mitochondrial superoxide dismutase activity.
PLoS One, 2012, 7(1): e28033
[25] Schulz-Schaeffer WJ. The synaptic pathology of α-synuclein
aggregation in dementia with Lewy bodies, Parkinsons
disease and Parkinsons disease dementia. Acta Neuropathol,
2010, 120(2): 131-43
[26] Dezor M, Dorszewska J, Florczak J, et al. Expression of
8-oxoguanine DNA glycosylase 1 (OGG1) and the level
of p53 and TNF-α proteins in peripheral lymphocytes of
patients with Alzheimers disease. Folia Neuropathol,
2011, 49(2): 123-31
[27] Singh B, Chatterjee A, Ronghe AM, et al. Antioxidant-
mediated up-regulation of OGG1 via NRF2 induction is
associated with inhibition of oxidative DNA damage in
estrogen-induced breast cancer. BMC Cancer, 2013, 13: 253
[28] Yang JL, Lin YT, Chuang PC, et al. BDNF and exercise
enhance neuronal DNA repair by stimulating CREB-
mediated production of apurinic/apyrimidinic endonuclease
1. Neuromolecular Med, 2014,16(1): 161-74
[29] Lodeiro MF, Uchida A, Bestwick M, et al. Transcription
from the second heavy-strand promoter of human mtDNA
is repressed by transcription factor A in vitro. Proc Natl
Acad Sci USA, 2012, 109(17): 6513-8
[30] Bialopiotrowicz E, Szybinska A, Kuzniewska B, et al.
Highly pathogenic Alzheimers disease presenilin 1 P117R
mutation causes a specific increase in p53 and p21 protein
levels and cell cycle dysregulation in human lymphocytes.
J Alzheimers Dis, 2012, 32(2): 397-415
[31] Jung HJ, Kim HL, Kim YJ, et al. A novel chemopreven-
tive mechanism of selenomethionine: enhancement of
APE1 enzyme activity via a Gadd45a, PCNA and APE1
protein complex that regulates p53-mediated base excision
repair. Oncol Rep, 2013, 30(4): 1581-6
[32] Hegde ML, Hegde PM, Holthauzen LM, et al. Specific
inhibition of NEIL-initiated repair of oxidized base damage
in human genome by copper and iron: potential etiological
生命科学 第26卷966
linkage to neurodegenerative diseases. J Biol Chem, 2010,
285(37): 28812-25
[33] Choe MA, Koo BS, An GJ, et al. Effects of treadmill
exercise on the recovery of dopaminergic neuron loss and
muscle atrophy in the 6-OHDA lesioned Parkinsons
disease rat model. Korean J Physiol Pharmacol, 2012,
16(5): 305-12
[34] Kim SR, Chen X, Oo TF, et al. Dopaminergic pathway
reconstruction by Akt/Rheb-induced axon regeneration.
Ann Neurol, 2011, 70(1): 110-20
[35] Yan J, Liu Q, Dou Y, et al. Activating glucocorticoid receptor-
ERK signaling pathway contributes to ginsenoside Rg1
protection against β-amyloid peptide-induced human
endothelial cells apoptosis. J Ethnopharmacol, 2013,
147(2): 456-66
[36] Huang HC, Tang D, Xu K, et al. Curcumin attenuates
amyloid-β-induced tau hyperphosphorylation in human
neuroblastoma SH-SY5Y cells involving PTEN/Akt/GSK-
3β signaling pathway. J Recept Signal Transduct Res,
2014, 34(1): 26-37
[37] Piao MJ, Kim KC, Choi JY, et al. Silver nanoparticles down-
regulate Nrf2-mediated 8-oxoguanine DNA glycosylase 1
through inactivation of extracellular regulated kinase and
protein kinase B in human chang liver cells. Toxicol Lett,
2011, 207(2): 143-8
[38] Ayala-Pena S. Role of oxidative DNA damage in mitochondrial
dysfunction and Huntingtons disease pathogenesis. Free
Radic Biol Med, 2013, 62: 102-10
[39] Jeppesen DK, Bohr VA, Stevnsner T. DNA repair deficiency
in neurodegeneration. Prog Neurobiol, 2011, 94(2): 166-200