全 文 ：第25卷 第1期
2013年1月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 1
Jan., 2013
文章编号：1004-0374(2013)01-0078-06
骨髓增生异常综合征血管新生及抗血管新生治疗研究
张　翔，叶宝东，周郁鸿*
(浙江中医药大学附属第一医院，杭州 310006)
摘　要：骨髓增生异常综合征 (myelodysplastic syndromes, MDS)为临床难治的血液系统疾病，骨髓血管新
生参与其部分发病机制。目前已对MDS骨髓血管新生调节机制进行了一定的研究，并开展临床试验对各
类抗血管新生药物在该病中的治疗作用进行评价，将回顾MDS相关的血管新生及抗血管新生治疗，以开
拓MDS临床治疗的思路。
关键词：骨髓增生异常综合征；血管新生；抗血管新生治疗
中图分类号：Q463；R551.3 文献标志码：A
Angiogenesis and anti-angiogenic therapy in myelodysplastic syndromes
ZHANG Xiang, YE Bao-Dong, ZHOU Yu-Hong*
(First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310006, China)
Abstract: Myelodysplastic syndromes(MDS) is a heterogeneous group of diseases with bone marrow failure, clonal
proliferation, and high risk transforming to acute myeloid leukaemia, but lack of effective treatments for all patients
leads to a difficult problem for clinicians. Angiogenesis plays a part role in its pathogenesis, which forms more
microvessel niches for MDS stem cells self-renewal and clonal proliferation, so anti-angiogenic therapy may block
the progression of MDS through cutting off interaction between stem cells and microvessel endothelial cells. The
mechanism of angiogenesis regulation on MDS has been referred to by many researchers and clinical trials for
evaluating effects of anti-angiogenic drugs on MDS are carried out now. Though the results may be disappointing,
angiogenesis is still a moving target for treatments and combined therapy consisting of anti-angiogenic drugs may
work in further researchs. This review focused on angiogenesis and anti-angiogenic therapy in MDS, hoping that it
will broad thinking of clinicians and make a breakthrough in treatments.
Key words: myelodysplastic syndromes; angiogenesis; anti-angiogenic therapy
收稿日期：2012-07-12； 修回日期：2012-09-26
基金项目：浙江省高校重中之重学科建设(1506006)；
中华医学会分子生物学临床应用研究专项资金(CAMB-
042010)
*通信作者：E-mail: zyhblood@163.com；Tel: 0571-
86620325
骨髓增生异常综合征 (myelodysplastic syndromes,
MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆
性疾病，目前发病机制尚不明确。临床采用的是基
于国际预后积分系统 (intenational prognostic scoring
system, IPSS)危险度评分的分层治疗策略；然而，
总体疗效仍不理想，即使 DNA甲基转移酶 (DNA
methyltransferase, DNMT)抑制剂的总体反应率仍在
30%以下，仍提示其他多种机制参与MDS的发生
与发展。血管新生为实体肿瘤生长、侵袭的必要条
件，近年来骨髓血管新生在血液系统肿瘤发病中的
作用已被证实，成为治疗的一个重要靶点。研究发
现骨髓血管新生参与 MDS的部分发病机制，为
MDS的临床治疗提供了新的思路和靶点。
1　骨髓血管新生机制
骨髓血管新生在血液系统恶性肿瘤发病中的作
用逐渐受到重视，尤其在多发性骨髓瘤和白血病的
研究中涉及较多。实体肿瘤大多在某一阶段呈血管
张　翔，等：骨髓增生异常综合征血管新生及抗血管新生治疗研究第1期 79
依赖生长，其微血管壁存在血管镶嵌或者血管拟态
的现象，且形态和结构严重紊乱，失去调节血流作
用，导致肿瘤进展；而血液系统肿瘤的骨髓微血管
则以成熟血管及动静脉短路形成增多、血管内皮祖
细胞 (endothelial progenitor cell, EPC)归巢定居于
骨髓血管龛为特点，然而，血管壁的组成是否存在
异常和血管形态是否存在畸形等问题在目前的研究
中尚未涉及。最新研究认为，骨髓源性 EPC亦参
与骨髓微血管形成，故血液系统肿瘤骨髓微血管密
度 (microvessel density, MVD)增高还涉及血管发生
机制。骨髓血管新生受到诸多调控因子的调节，其
中正调控因子主要有 VEGF、bFGF、HGF、PDGF、
EGF、IGF等，负调控因子有 Thrombospondin、IFN-α、
IFN-γ、angiostatin、endostatin等 [1]。血管内皮生长
因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF)为最
主要的正调控因子，目前大部分抗血管新生治疗都
以 VEGF及其相关信号转导通路为靶点。VEGF有
VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 及 PIGF
等 5个亚型，而血管内皮生长因子受体 (vascular
endothelial growth factor receptor, VEGFR)为受体型
酪氨酸激酶，有 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3
等 3个亚型，其中 VEGF-A和 VEGFR-2在肿瘤血
管新生调节中起重要作用。VEGF基因表达受多种
因素调节，其中缺氧诱导因子 -1α (hypoxia inducible
factor-1α, HIF-1α)是最强的正调控因素，Ras、C-myc、
Myb、V-scr、Nox-1等基因突变可间接上调 VEGF
表达，且目前研究认为 COX-2、PGE2、雌激素、
雄激素在不同的环境下对VEGF-A亦有上调作用 [2]。
VEGF和 VEGFR结合后可激活下游 RAS/RAF/ERK/
MEK、p38MAPK、PI3K/Akt/mTOR 或 eNOS、
PKC等信号通路，促进内皮细胞的生存、增殖、迁
移，VEGFR信号通路和Wnt、Notch等通路的相互
作用亦可影响血管新生。骨髓血管新生以 VEGF为
核心，然而，其属原发还是继发改变尚有争议，但
并不妨碍其成为治疗的重要靶点，目前已针对
VEGF的整个调节过程及其下游信号通路开发了诸
多抗血管新生制剂，为临床新的治疗策略制定提供
了工具。
2　MDS与骨髓血管新生
骨髓血管新生参与MDS部分发病机制，研究
证实MDS患者骨髓MVD水平相比于正常人增高，
但低于急性髓系白血病 (acute myelocytic leukemia,
AML)及骨髓增殖性肿瘤 (myeloproliferative neoplasm,
MPN)，依据法 - 美 - 英 (French-American-Britain,
FAB)分型，RAEB-t、CMML的MVD较 RA、RAS
及 RAEB增高明显 [3]；而依据白血病转化危险度，
高危MDS (RAEB、RAEB-t、CMML)患者MVD水
平较低危 (RA、RAS)患者增高显著 [4]；然而，目前
研究并不支持 MVD和 IPSS积分有意义相关，故
MVD不是总体生存率的独立预后因素 [5]。有学者
进一步观察MDS骨髓微血管形态发现，微血管尺
寸相关参数可影响患者生存率，其中MVD和微血
管形状相关参数可影响患者的无进展生存率 [6]。骨
髓MVD受促血管新生和抗血管新生因子的调控，
其中 VEGF、bFGF、HGF、TNF-α、ANG、IL-6、内
皮抑素等 [4,7-9]在MDS骨髓血管新生中起到重要作
用，其中 Ang-1[10]、IL-6[4]则为MDS的独立预后因
素，高表达的患者则更容易进展为 AML，且生存
期更短；高血浆内皮抑素水平 [8]则和MDS的不良
预后相关，具体机制尚不明确；而其他促血管新生
因子的表达水平对患者生存无影响。近年研究发现，
低危MDS患者中基质细胞衍生因子 1 (stromal cell-
derived factor-l, SDF-1)表达和CD34+细胞凋亡相关，
而高危MDS患者中 C-X-C趋化因子受体 4 (C-X-C
chemokine receptor, CXCR4)表达和 VEGF水平相
关，提示 SDF-1/ CXCR4轴参与 MDS血管新生，
且在疾病进展中发挥一定作用 [11]。然而，Keith等 [12]
发现MDS进展为 AML时，骨髓MVD出现降低，
且低于原发 AML，可能和患者骨髓 TGF-β表达水
平增高有关，故对于MDS/AML患者抗血管新生治
疗应慎重。总体来看，骨髓血管新生参与MDS的
发病机制，但目前存在不同的学说：一种看法认为
MDS发病早期血管新生相对不足导致骨髓有核细
胞过度凋亡，而后期则为缺氧的继发反应 [13]；另一
种看法则认为对于抗血管新生治疗有反应者则属原
发改变，而无反应者则属继发改变 [14]。就目前临床
研究现状来看，骨髓血管新生并不是MDS的主要
发病机制，且并不支持其为预后的独立因素，故抗
血管新生治疗单独应用于MDS治疗缺乏强有力的
依据，但可以作为其他治疗的辅助发挥治疗作用。
3　MDS抗血管新生治疗
目前血管新生抑制剂常分为以下五类：(1)兼
具抗血管新生作用的免疫调节剂 (immunomodulatory
drug, IMID)；(2)VEGF单抗；(3)VEGFR受体型酪
氨酸酶抑制剂 (receptor tyrosine kinase inhibitor, RTKI)；
(4)促血管新生因子上游信号分子抑制剂等；(5)内
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皮细胞活性抑制剂。目前沙利度胺、雷那度胺在
MDS治疗中应用最为广泛，而贝伐珠单抗和 RTKI
治疗MDS尚处于临床研究。
3.1　沙利度胺、雷那度胺
沙利度胺及其衍生物雷那度胺作为免疫调节剂
兼具抗血管新生作用，目前雷那度胺已经作为
MDS-5q-综合征的首选治疗药物。沙利度胺治疗
MDS作用机制尚不明确，其抗血管新生作用主要
通过抑制 bFGF实现；雷那度胺则具有免疫调节、
支持红系造血、改善骨髓基质细胞黏附功能、抗炎
及抗血管新生作用，且能够抑制含有 del5q异常的
细胞的增殖。IMID原则上是用于低危MDS的治疗，
但现在研究发现雷那度胺对于高危MDS及MDS/
AML，无论是否含有 del5q异常，单药或者联合
DNMT或小剂量化疗均有一定的治疗作用，单药治
疗的作用主要体现在促进红系造血，而联合治疗的
目标则是争取获得 CR或 PR。从目前研究现状看，
直接在MDS中评价 IMID抗血管新生作用的研究
较少。Zorat 等 [13]对沙利度胺治疗MDS抗骨髓血
管新生方面作用进行了正面评价，发现治疗前骨髓
MVD和 TGF-β、血清 TNF-α明显高于对照组，治
疗后 TGF-β明显降低，有治疗反应的患者中治疗前
血红蛋白水平和血清 VEGF水平关系密切；而
IL-6、bFGF则未有统计学意义。由此可见，VEGF
可以作为预测治疗反应的工具，而 TGF-β很可能是
该药抗血管新生的一个重要靶点。Bouscary 等 [14]
研究发现，沙利度胺治疗低危MDS有效患者的血
清 VEGF水平较无反应者高，而在治疗后MVD则
出现增高，表明在低危 MDS中该药更多的是通过
调节免疫，降低骨髓有核细胞的凋亡来实现治疗
作用。
3.2　贝伐珠单抗
贝伐珠单抗已被批准为转移性结直肠癌、非小
细胞肺癌、转移性肾癌等的一线治疗药物，而治疗
MDS的报道较为少见。一项多中心Ⅱ期临床试验 [15]
表明，贝伐珠单抗治疗 MDS-RAEB-1及 RAEB-2
患者具有良好的耐受性，可有效降低血清 VEGF水
平及骨髓MVD；然而，只有 1例患者达到血液学
缓解并脱离输血，可见单药治疗难以达到缓解，故
临床可考虑多药联合运用，尤其对于高危MDS患
者，贝伐珠单抗和 DNA去甲基化药物联用的临床
研究值得期待。
3.3　酪氨酸激酶抑制剂
RTKI在实体肿瘤治疗中应用较多，而在MDS
中运用较少，目前已开展相关临床研究，对 RTKI
在该病治疗中的作用及地位进行探索。SU5416为
靶向于 VEGFR-2、c-kit、FLT3的 RTKI。一项多中
心Ⅱ期临床研究显示 [16]单药治疗难治性MDS患者
22例，然而只有 1例获得 PR，而另外 2例 PR及 1
例血液学改善的 AML患者均为MDS/AML。总体
来看该药治疗 MDS生存期延长不如 AML明显，
不良反应较多，故该药可能更加适合于难治性
AML，尤其是MDS/AML的治疗。PTK787/ZK222584
(PTK/ZK)可靶向于 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、
PDGFR、c-kit等，一项Ⅰ期临床研究 [17]显示 PTK/
ZK联合化疗治疗 AML以及高危MDS具有良好的
耐受性，AML的 CR率为 29.4%(5/17)，而MDS患
者无治疗反应。AG-013736作用靶点与 PTK/ZK相
似。一项Ⅱ期临床研究 [18]显示对于老年预后不良
的MDS患者，该药单药治疗有一定的稳定病情作
用，但并不能获得缓解。索拉非尼为 RAF激酶抑
制剂，主要作用于 RAF/MEK/ERK信号通路，兼具
VEGFR-2、c-KIT、FLT3抑制活性。一项Ⅰ期临床
研究 [19]显示该药治疗 65岁以上的初治 MDS或
MDS/AML并不能获得 CR，相反对于具有 FLT3-
ITD的 AML具有良好疗效，故该药的靶向性较强，
对于 FLT3-ITD阳性的MDS或 AML患者可以考虑
应用。现有治疗MDS的 RTKI除 SU5416外大多具
有良好的耐受性，但单药治疗的整体疗效不佳，
PTK/ZK联合化疗仍对 MDS无效：一方面说明了
骨髓血管新生只参与了MDS部分的发病机制；另
一方面则提示 VEGF/VEGFR途径在 MDS骨髓微
血管调节中并不起主要作用。发现 SU5416对于
MDS/AML有一定的疗效，为临床治疗提供了思路。
3.4　促血管新生因子上游信号分子抑制剂
VEGF基因的表达、自分泌及旁分泌受多种因
素的调节，其中组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (histone
deacetylases inhibitor, HDACi)、雷帕霉素受体抑制
剂 (mammalian target of rapamycin inhibitor, mTORi)、
蛋白酶体抑制剂等 3类药物可以通过调节 VEGF上
游信号分子活性，进而间接影响 VEGF发挥作用，
起到抗血管新生作用。
3.4.1　组蛋白去乙酰化酶抑制剂
组蛋白乙酰化酶和 HDAC与 HIF-α的转录后
修饰有关，多种肿瘤高表达 HDAC并直接或间接
调节 HIF-α活性，HDACi可以此为靶点降低 VEGF
及 FGF、angiopoietin、eNOS等表达，进而起到抗
血管新生作用；然而一项体外研究 [20]发现 HDACi
张　翔，等：骨髓增生异常综合征血管新生及抗血管新生治疗研究第1期 81
可以通过上调人脐静脉内皮细胞 β-catenin及 p-ERK1/2
表达促进血管新生，并不支持 HADCi作为抗血管
新生剂，故临床使用仍要抱以谨慎的态度。最新两
项分别关于 HDACi belinostat[21]和 panobinostat[22]单
用治疗MDS的Ⅱ期临床研究发现，两项研究分别
只有 1例患者获得血液学改善 (hematology improve,
HI)，故单用 HDACi治疗MDS收效甚微，而 AML
疗效稍好，但多数仍只能获得 HI[23]。有一项研究 [24]
联合 DNMTi肼屈嗪和 HDACi丙戊酸钠治疗MDS12
例，总有效率达 50%(6/12)，且毒副作用较低，故
临床两类表观修饰抑制剂联合治疗有良好的前景。
Fabre 等 [25]研究发现，DNMTi和 HDACi可以通过
促进 IKKα/β磷酸化进而抑制 NF-κB活性，并不是
通过表观修饰抑制骨髓原始细胞增殖，从而阐述了
该类药物作用的新机制，由此可见，在 HDACi治
疗高危MDS时，该机制起到重要作用。
3.4.2　雷帕霉素受体抑制剂
PI3K/Akt/mTOR信号通路可以通过 HIF-1α依
赖和非依赖途径调节 VEGF的分泌，进而调节血管
新生。研究发现 Akt/mTOR信号通路在高危 MDS
患者中过度激活，mTORi可以抑制该类患者 CD33+
细胞的增殖。体外研究发现其可能通过G0/G1阻滞、
诱导凋亡、增高 PTEN及减低 mTOR表达，进而
下调 PI3K/Akt/mTOR水平，起到抑制高危 MDS
患者原始细胞增殖的作用，且 GSTT-1突变型对
mTORi敏感。目前尚未有 mTORi治疗 MDS专门
的临床研究，仅有少数例数在非单一病种的研究中
涉及。一项 deforolimus治疗难治复发血液系统肿
瘤的Ⅱ期临床研究 [26]包含了 2例MDS患者，1例
维持疾病稳定，另 1例则疾病进展。另一项关于
everolimus治疗难治复发血液系统肿瘤的 I/II期临
床研究 [27]涉及 5例MDS患者，2例 RAEB-1患者
获得 HI，1例 RAS减少输血。因此，mTORi更适
合于难治复发高危MDS患者的治疗，但单药治疗
的效果有限，只能以 HI为目标，故以后可考虑联
合用药，尤其是和 DNMTi的联合值得尝试。
3.4.3　蛋白酶体抑制剂
蛋白酶体抑制剂硼替佐米目前已是多发性骨髓
瘤治疗的一线用药，研究发现其不但可直接作用于
肿瘤细胞，且可以影响肿瘤相关的血管新生，具体
机制尚不明确，但可能与抑制 NF-κB激活，促进
cyclinB1及 cdc/cyclinB过表达，进而引起血管内皮
细胞 (endothelial cell, EC)G2/M期阻滞，降低其VEGF、
IL-6、IGF-I、Ang1、Ang2分泌等有关，且 HIF-1α
的表达水平决定 EC对硼替佐米的敏感性。硼替佐
米可以通过降低 PI3K/AKT信号通路的激活和抑制
NF-κB活性，进而改变 bcl-2/bax和 FLIPL/FLIPS
比例诱导MUTZ-1细胞株的凋亡 [28]。近年开展了
硼替佐米联合大剂量 Ara-c治疗中危 -2及高危
MDS的 I/II临床试验 [29]，总反应率为 28% (12/43)，
分析发现初治患者的反应率较高，可达到 36%
(12/33)，提示该方案对于初治MDS患者获益更大，
较单用大剂量 Ara-c治疗更有可能改变疾病预后。
该类药物对于肿瘤细胞及血管内皮细胞的双重作用
值得关注，提示其对肿瘤骨髓微环境具有一定的干
预作用，可以成为一种微环境的调节剂应用于临床。
3.5　法尼基转移酶抑制剂(farnesyltransferase
inhibitor, FTI)
法尼基化是许多胞内蛋白重要的转录后修饰过
程，设计之初认为该类药物可以抑制突变型 Ras的
法尼基化，进而起到抑制肿瘤细胞增殖，但体外及
临床研究发现其靶向性并不是那么强，Ras是否存
在突变并不影响其临床疗效 [30]，同时还存在抗血管
新生作用，可能和抑制血管内皮细胞的MAPK和
PI3K/AKT/eNOs通路、抑制 cyclinD1表达、上调
p21及 p27水平有关，同时可降低细胞因子 VEGF、
bFGF和 IL-8水平。目前 tipifarnib和 lonafarnib治
疗MDS的临床研究较多。Tipifarnib单药治疗MDS
的Ⅰ期 [31]和Ⅱ期 [32]临床试验发现 300 mg bid po为
耐受剂量，然总体反应率不足 30%，隔周 600 mg
bid po仍未改善 [33]。最新一项多中心Ⅱ期临床研究
发现，其对于中危及高危MDS患者总体缓解率可
达 32%[34]，故对于低危患者使用该药获益并不大。
Lonafarnib单药治疗虽然耐受性好，但是临床疗效
有限 [35]，总有效率亦不足 19%[36]。总体来讲，并不
推荐单用 FTI治疗 MDS，且是否存在 Ras突变并
不是使用该药的指征，未来应该着重于在现有分层
治疗的基础上联合 FTI治疗研究。虽然 FTI在体外
研究发现有抗血管新生作用，但是在人体中并未得
到正面评价，在MDS治疗中其具体机制是否和抗
血管新生有关尚待确认。
总体来讲，上述五类药物中除 IMID外均以
VEGF/VEGFR为靶点，其中VEGF单抗靶向性最强，
可直接结合并通过单核 -巨噬系统消除血浆中的
VEGF，起到抑制血管新生作用，故可以作为抗
VEGF/VEGFR轴治疗的首选。而 RTKI作用较为广
泛，除主要靶向于 VEGFR的不同亚型外，还可抑
制 PDGFR、c-kit等的活性，通过抑制 VEGFR活性，
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进而阻断其信号后通路的激活，发挥抑制血管内皮
细胞生存、增殖、迁移的作用，可以通过多靶点抑
制血管新生，但治疗效果受血管内皮细胞 VEGFR
各亚型的表达强度影响，如何寻找用药依据并合理
选择不同的 RTKI是临床应用的难点。mTORi、
HDACi、蛋白酶体抑制剂通过调节 HIF-1α活性
间接影响 VEGF分泌，其作用靶点位于 VEGF/
VEGFR轴前，并不直接抑制该轴的活性，且该类
药物并不以抗血管新生为主要抗肿瘤机制，故该类
药物存在对 VEGF/VEGFR轴作用强度不足、作用
不够直接的缺陷，但是抗血管新生作用可成为该类
药物抗肿瘤的一种辅助作用。FTI的作用靶点位于
VEGF/VEGFR轴之后，作用于其信号后 RAS/RAF/
ERK/MEK通路；然而，VEGFR受体后存在多条促
增殖迁移通路，单纯抑制该通路容易引起其他通路
的代偿性激活，故单用该药效果有限。从目前的研
究现状来看，IMID已经成为MDS临床治疗的常规
用药，但其更多的是发挥免疫调节作用治疗低危
MDS；而真正意义的抗血管新生治疗制剂 VEGF单
抗及 RTKI尚未真正用于MDS临床。从前期临床
试验来看更趋向于和其他机制的药物联合应用，未
来可展开 DNMTi或小剂量化疗联合该类药物治疗
中高危MDS的临床试验，可能会有所突破。
4　目前研究不足及展望
从目前的研究进展来看，抗骨髓血管新生治疗
在 MDS中的应用结果令人失望，一方面与 MDS
的发病机制较为复杂有关，血管新生并不是MDS
的主要发病机制；另一方面与入组患者选择有关，
该疗法并不是目前的主流疗法，故更多的是难治复
发患者进行该类药物的临床试验。但是这些研究本
身也存在一定的不足，大多研究并未正面对该药抗
骨髓血管新生效果进行评价，未对治疗前后MVD
及相关细胞因子的变化进行对比，因此，很难确认
此类药物在 MDS治疗中具体是何机制发挥作用。
从骨髓血管新生机制研究看，目前侧重于调节因子
变化及内皮细胞功能的研究，而很少直接对骨髓微
血管这个整体的形态及功能深入探索，故无法比较
与实体肿瘤微血管的异同，也无法确认是否存在血
管镶嵌或血管拟态等现象。综上所述，我们认为未
来临床研究应该重视骨髓微血管改变的监测，现在
已有报道使用MRI[37]对骨髓血管新生进行检测，
为临床提供了一个有效的评价手段，有助于对抗骨
髓血管新生药物的正面评价；同时正确定位该类药
物的地位，加强联合目前公认疗法的临床研究，以
提高临床整体疗效；而在基础研究中，应对骨髓微
血管整体的形态、结构、组成等进行深入研究，以
便更好地理解血管新生在血液系统肿瘤中的作用。
虽然目前抗血管新生治疗在 MDS中的起效甚微，
但是并不妨碍探索其在MDS发病中的作用，为该
病的机制研究提供新的线索。
[参　考　文　献]
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