全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第1期
2009年2月
Vol. 21, No. 1
Feb., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)01-0015-06
结构生物学是生命科学的重要组成部分。对蛋
白质结构的研究是从分子水平认识其功能，了解生
命活动机制的基础和关键。在后基因组时代存在大
量基因序列信息的情况下，解析蛋白质的结构显得
尤为重要。
目前，分析蛋白质结构的技术主要有晶体X-射
线衍射、核磁共振(NMR)和冷冻电子显微镜等。在
PDB 数据库的五万多条结构信息中，由晶体 X- 射
线衍射技术所提供的约占 85%，由 NMR 所提供的
为15%。这些技术都有自己的特点和局限性(表1)。
X-射线衍射和NMR都能够得到高分辨率的蛋白质结
构，其中 X- 射线衍射技术需要首先得到蛋白质单
小角X- 射线散射法解析多结构域蛋白质
或复合物的溶液结构
刘　帅，胡红雨*
（中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海20 00 3 1）
摘　要：随着同步辐射装置的建设与发展及各种建模方法的产生与完善，小角X-射线散射(small angle
X-ray scattering, SAXS)法已经逐渐成为结构生物学中的一种重要的工具。SAXS可以用于研究溶液中生
物大分子的结构及构象变化，蛋白质的组装、折叠等动态过程。本文对 S A X S 的基本原理、常用的
研究技术和建模方法及其应用进行了综述。
关键词：小角 X - 射线散射；多结构域蛋白质；蛋白质复合物；从头计算；刚体建模
中图分类号：Q503; Q506　　文献标识码：A
Elucidating the solution structures of multi-domain proteins and
complexes by small angle X-ray scattering
LIU Shuai, HU Hong-yu*
(State Key Laboratory of Molecular Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for
Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Small angle X-ray scattering (SAXS) is becoming an important tool in structural biology, as the
development of synchrotron radiation facilities and various modeling methods. SAXS can be applied to determine
the solution structures of multi-domain proteins, protein complexes and their conformational changes. It can
also be used to study the dynamic processes of protein folding and assembly. In this review, we survey the basic
theory, techniques, modeling and application of SAXS.
Key words: small angle X-ray scattering; multi-domain protein; protein complex; ab initio; rigid body modeling
收稿日期：2008-10-14
*通讯作者：hyhu@sibs.ac.cn
晶，而 NM R 只能用于分析较小的蛋白质结构；冷
冻电镜技术只能得到较大的生物大分子颗粒的低分
辨率结构。小角散射技术(small angle scattering,
SAS)是另外一种可以获得低分辨率生物大分子结构
的技术。它包括小角X-射线散射(small angle X-ray
scattering, SAXS)和小角中子散射(small angle neutron
scattering, SANS)。随着同步辐射光源的建设和发
展，小角散射技术在解析蛋白质结构方面的应用也
取得了长足的进步。另外，SAXS 不仅能够提供蛋
1 6 生命科学 第21卷
白质的低分辨率三维结构信息，而且还可以用于蛋
白质折叠和构象变化等动态学方面的研究。在此我
们综述用SAXS 解析多结构域蛋白质及蛋白质复合
物的溶液结构[1-3]。
1　SAXS 的基本原理
自20 世纪60 年代以来，SAS 开始被用于获取
蛋白质的结构信息。在过去的十几年里，各种根据
SAS 数据构建蛋白质三维结构模型方法的出现和仪
器的进步，特别是高强度同步辐射光束线的建设与
发展，促使 SAS 在结构生物学领域得以复兴。用
常规 X- 光源散射来研究生物大分子的结构是很难
的。同步辐射光源的强度比常规X-光源高106－109
量级，而且它还具有很好的准直性和光谱纯度，这
使得 SAXS 用于研究蛋白质结构成为可能。
SAXS 几乎不受粒子大小的限制，实验的时间
很短，在第三代同步辐射光源上进行实验可以达到
毫秒甚至微秒的数量级。用于SAXS 实验的样品处
于溶液状态，更接近于生理条件下蛋白质的状态。
SAXS 实验对样品的要求不高，用于结构分析的样
品要求其单分散性(monodispersity)高于90%，不存
在聚集现象。样品的单分散性需要在实验前用动态
光散射或分析超速离心进行验证。通常样品的浓度
范围为0.5 － 20mg/mL。浓度要尽可能精确，用以
估计蛋白质的分子质量。通常需要多种浓度的样
品，以消除分子间的干扰。实验对样品的 pH 和离
子强度没有特殊要求，例如高达4.0mol/L 氯化钠也
是可以接受的。每次用于 SAXS 实验的样品体积大
约50 － 100 μL，即一个完整的结构分析实验大概
需要2 －10mg 纯蛋白样品(图1)。
SAX S 能够得到蛋白质的低分辨率结构信息。
准直X-射线照射到蛋白质溶液样品上，散射后的强
度 I 被检测器记录，便得到了 SAXS 的原始数据。
对于稀溶液(mmol/L 量级)来说，I是入射光和散射
光之间的散射角 2θ的函数(这里只考虑弹性散射，
且辐射波长 λ 不变)。对于单分散溶液来说，由于
粒子位置和取向的随机分布，散射强度I 是各向同
性的，并与单个粒子在各个方向散射强度的平均成
比例。所测量的散射强度在减去溶剂散射的影响
后，为：
I(s)=<|Aa(s)-ρsAs(s)+δρbAb(s)|2>Ω
其中Aa(s)、As(s)和 Ab(s)分别代表粒子在真
空、溶剂不可及部分和水化层中的散射幅度。溶剂
和水化层的电子密度ρs和ρb可能不同，使得δρb=ρb-
ρs≠0。散射向量S=(s, Ω)，其中动量转移s=4π sinθ/
λ，2θ 为散射角，λ 为射线波长，< >Ω 表示倒易
空间立体角Ω的平均。所需信号的强度与样品中粒
子的数目(即浓度)成比例，并与粒子和溶剂散射长
度密度(scattering length density)差的平方成比例(对
X-射线来说是电子密度)[1,3]。
从理论上来说，任何结构都可以用一些直径足
表1　用于解析蛋白质空间结构的各种技术之比较
方法 状态 大小限制 分辨率 能否用于解析多结构域蛋白质及复合物
晶体X- 射线衍射 晶体 无 1~2Å 可以
N M R 溶液、动态 < 40 kDa 1~2Å 可以, 但较困难(可用于动态学研究)
S A X S 溶液、动态 无 5~10Å 可以(可用于动态学研究)
冷冻电镜 颗粒表面 大颗粒 5~10Å 可以
图 1　SAXS 实验流程图
1 7第1期 刘　帅，等：小角X - 射线散射法解析多结构域蛋白质或复合物的溶液结构
够小的球体在任何分辨率上进行模拟，该结构模型
的溶液散射谱可以用德拜公式(debye formula)来进行
计算。在过去，很多结构模型的散射谱都是通过这
种计算方法得到的[4]。现在，出现了快速计算散射
谱的一些方法[5]。
2　SAXS 解析蛋白质结构的策略和计算方法
SAXS 谱图能直接提供的参数只能给出粒子结
构的一些有限信息，包括分子质量(MM)、回转半
径(Rg)、水化体积(V)和最大直径(Dmax)。
过去，从SAXS 谱图分析蛋白质的三维结构只
能局限于简单的几何体(如椭球体、圆柱体等)，在
电镜等技术提供的信息的约束下使用试误法(trial-
and-error)来构建模型[4,6]。近来SAXS数据的分析方
法取得了一些突破，大大提高了模型的分辨率和可
靠性。现在可以根据SAXS数据从头计算(ab initio)
蛋白质的低分辨率三维结构。如果已经得到蛋白质
不完整的高分辨率三维结构模型，可以用 SAXS 来
分析缺失片段的近似结构。对于大的蛋白质或蛋白
质复合物来说，当蛋白质各结构域或亚基的结构已
知时，SAXS 的最大用处就在于用刚体建模(rigid
body modeling)的方式来构建蛋白质或蛋白质复合物
的整体结构。
2.1　从头计算法(ab initio)　根据各向同性的散射数
据从头构建三维结构只能应用于没有相互作用的单
分散溶液，且只能得到1 －2 nm 的低分辨率模型。
对散射数据的球形平均会导致一些结构信息的丢
失，也就是说根据散射数据构建的三维结构是不精
细的。随着建模方法的发展[7]，出现了第一个用于
ab initio法的公用程序SASHA[8]。这里需要提出的
一个问题是：在低分辨率下结构完全不同的两个蛋
白质会不会在误差范围内产生相同的散射谱？后来
证明，在一定条件下可以根据SAXS 数据得到唯一
的三维结构模型(对映异构体除外)[9]。
随着计算机技术的进步，蒙特卡洛搜索(Mont-
Carlo search)被引入到ab initio分析中。首次采用该思
想的是一种“遗传算法”(genetic algorithm, GA)[10,11]，
程序DALAI_GA 采用的就是该算法。DALAI 程序使
用的是基于德拜公式的算法[12]，而 GA 是一种搜索
和优化工具，两者的结合被用于ab initio分析中。
该方法假设存在一个直径为Dmax 的球体，它由大量
n >>1 的紧密小球组成。每个小球要么属于蛋白质
粒子(值为1)，要么属于溶剂(值为0)。因此，蛋
白质的形状就可以用一个长度为n 起点随机的字符
串来表示，G A 就搜索出来跟该数据相符的模型。
GA 的优点在于，该算法及其实施很简单，其搜索
方式的随机性又保证了建模的分辨率和客观性。
后来，出现了一种基于“模拟退火”[13](simulated
annealing, SA)算法的ab initio方法。该方法给定一
个直径为Dmax 由大量小球(也称dummy atom，直径
d << Dmax)组成的球体，即一DAM (dummy atom
model)，给定一组M ≥ 1的对比差异曲线(contrast
variation curves)Iexp(i) (s), i =1, . . . M, 要找到一个结构
形态 X 使得差异值 χ2 减小，
2)(
1
)(
exp
1
2 )(/))()(1χ (∑∑
== ⎥⎦
⎤⎢⎣
⎡ −=
iN
j
jj
i
j
iM
i
SSIS
M I σ
其中N(i)是第i条曲线上点的数目，σ(s)代表实
验误差。对于一个给定的 DA M，要找到一个 X 使
得目标函数f(X) =X2+αP(X)变小，其中P(X)为一个
与组成DAM的小球之间的紧密性和连通性相关的一
个函数，α> 0 为松弛的修正值；从任意变量 X 开
始对系统进行随机修正以使f(X)变小，有时候需要
使f(X)增大；在该减小的过程中，接受最后一次修
正的可能性也在减小，称系统被“退火”，即系
统的“最初温度”较高，到最后寻找到一个结构
形态使得目标函数最小，即系统被“冷却”。
DA MM I N 程序中使用的就是 SA 算法。
另外一种ab initio算法被设计在SAXS3D程序
中[14]。该算法事先不给定搜索空间，而是通过向种
子添加和去除小球来构建结构模型，最终使模型与
实验数据吻合。该算法的优点就是允许目标结构存
在各种拓扑构造。还有一个程序GA_STRUCT 使用
的算法与GA相似，只是没有事先限定搜索空间[15]。
另外，可以用ab initio方法来重建结构域的结构[16,17]，
该方法引入了一种肽链兼容虚拟残基模型(chain-
compatible dummy residue model)，使用的是SA算
法，可以达到0.5nm 的分辨率。已经有文献对这些
算法进行了比较[18,19]，并有很多应用实例证明 ab
initio构建蛋白质低分辨率三维结构的可靠性。
2.2　刚体建模法(rigid body modeling)　在研究蛋白
质或蛋白质复合物的过程中，很多情况下是可以知
道各结构域或亚基的高分辨率三维结构，蛋白质或
复合物整体的结构却不清楚。在这种情况下，可以
根据SAXS 数据利用刚体建模法构建蛋白质或复合
物整体的低分辨率三维结构。
虽然可以用ab initio法构建蛋白质或复合物的
1 8 生命科学 第21卷
三维结构，然后将高分辨率的结构域或亚基结构装
配进去来得到整体结构，但是ab initio法得到的结
构模型是低分辨率的，不能准确地定位结构域或亚
基。刚体建模法采用的策略则是直接根据 SAXS 的
数据来装配各结构域或亚基，以得到蛋白质或复合
物整体的结构。该方法的基本思路是将蛋白质或复
合物的各个结构域或亚基进行各种可能取向的组
装，然后将组装后的整体的 SAXS 谱图与实验测得
的数据进行比较，两者相吻合时的各个亚基或结构
域的组装方式就是蛋白质或复合物整体的结构。这
就提出一个要求，即需要根据结构模型迅速地模拟
计算SAXS 谱图。CRYSOL[20]和 CRYSON[21]程序使用
了一种球谐函数算法(spherical harmonics algorithm)
分别可以迅速地得到 SAXS 和 SANS 谱图。
ASSA[22]和 MASSHA[23]程序可以用来展示和优化
结构模型，使之与散射数据相吻合，既可以人工修
正又可以自动对结构进行改进。后来，又出现了几
种自动建模工具[24,25]。其中，SASREF 程序使用的
是“模拟退火”(SA)的算法来寻找各结构域或亚基
的位置和取向，以构建各结构域或亚基相互紧密联
系但不存在空间冲突的结构模型。在建模的过程
中，可以引入一些已经知道的信息作为约束条件，
比如结构的对称性，根据定点突变实验等得到的各
结构域或亚基之间的相互作用，利用 NMR 中的残
存偶极耦合(residual dipolar coupling, RDC)实验得到
的各结构域或亚基之间的取向等信息。近来，还有
几种刚体建模的算法得到了应用[26-28]。
刚体建模法需要知道蛋白质或复合物各个结构
域或亚基的结构，在实际应用中往往会缺失一些环
状(loop)结构域等的结构。此时，需要结合ab initio
和刚体建模法来重建缺失肽段的三维结构。基本思
想是其未知肽段的结构用虚拟残基来代替[16]，采用
SA 算法寻找各结构域或亚基间最合适的位置和取
向。CREDO 程序采用的便是该方法[29]，后来又发
展出了BUNCH 程序[24]。需要提醒的是，虽然刚体
建模法是基于结构域或亚基高分辨率的三维结构来
重建蛋白质的整体结构，但得到的结构模型仍然是
低分辨率的。
3　SAXS 在解析蛋白质的溶液结构和动态变化中的
应用
SAXS 在分析多结构域蛋白质及蛋白质复合物
三维结构的领域得到了广泛的应用。在实际应用
中，SA XS 通常是与其他技术相结合进行研究的。
3.1　多结构域蛋白质　因为 X- 射线晶体衍射和
NMR 技术在研究蛋白质结构中有着各自固有的局限
性，结合SAXS 技术后便可以更全面深入地研究多
结构域蛋白质的结构。在研究多结构域蛋白质的过程
中，利用X-射线晶体衍射和NMR往往只能得到几个
结构域的结构[30 ]。此时，利用 SAX S 数据，采用
ab initio的方法可以构建缺失的结构域的结构[16,29]。
同时，在得到各结构域的结构的情况下，可以利用
刚体模建法来构建蛋白质的整体结构。
Grb2 是一种重要的接头蛋白，在细胞膜受体
和Ras/MAP 激酶信号通路之间起连接作用。它由一
个 S H 2 结构域和两侧各一个 S H 3 结构域组成。
Yuzawa 等[31]用 NMR 和 SAXS 技术相结合研究了溶
液状态下Grb2的结构，发现与Grb2的晶体结构是
不同的。先前得到的Grb2晶体结构是一个紧密的结
构，其两个SH3结构域之间存在相互作用。Yuzawa
等先用NMR 研究发现，在溶液状态下Grb2 的两个
SH3 结构域之间不存在相互作用。再用 SAXS 结合
N M R 技术证明溶液状态下的 Gr b 2 是一个柔性蛋
白，其C-端的SH3通过一个柔性连接区(Linker)与
SH2 结构域相连接。
Cullin-RING连接酶(CRLs)是E3酶家族中的最
多一种，由Cullin 结构域、结合E2 的 RING 结构
域和底物结合结构域组成。类泛素蛋白 NEDD8 共
价连接到CRL的 C-端保守赖氨酸上时，会激活CRL
的泛素化活性，并阻止抑制物 C A N D 1 的结合。
Duda等比较了Cul5ctd-Rbx1被 NEDD8 修饰前后的晶
体结构的变化，并用SAXS 分析了Cul1ctd-Rbx1 被
NEDD8 修饰前后的构象变化[32]。他们的研究发现，
CR L 在被 N ED D 8 修饰的前后构象有明显的变化。
Cullin WHB和Rbx1 RING结构域的取向都有明显的
不同，使得 CAND1 结合位点消失，并更利于与 E2
结合。生化分析也证明其结构的柔性对 C R L 被
NEDD 8 修饰和其泛素化活性都很重要。
3.2　蛋白质复合物的结构　SAXS法的优点是对于
研究对象没有分子量大小的限制，故而在研究蛋白
质复合物的结构方面有着更广泛的用途。
Neuroligin是突触后细胞黏连蛋白，与突触前
的neurexin相互作用。Neuroligin和neurexin的突变
与抑郁症等精神疾病相关。Comoletti 等[33]利用
SAXS方法研究了neuroligin和neurexin之间的相互
作用情况。他们研究了几种neuroligin的胞外部分在
溶液状态下的结构和二聚化形式，发现neuroligin之
1 9第1期 刘　帅，等：小角X - 射线散射法解析多结构域蛋白质或复合物的溶液结构
间通过四股螺旋相互作用，与在胆碱酯酶中发现的
形式相似。两个neurexin单体之间相距107Å 对称
地结合在neuroligin二聚体上。他们使用ab initio和
刚体建模方法构建了neuroligin和neurexin之间相互
作用的模型，为研究neuroligin和neurexin的突变与
精神疾病的关系提供了结构依据。
RNA 降解过程中的关键一步是去除 5 ’ 帽子结
构，该过程是由 Dcp1-Dcp2 复合物催化的。在研
究了 Dcp1 p -D c p 2 n 复合物的晶体结构后，结合
SAXS 证实Dcp2p 存在开放和关闭两种构象，分别
对应着复合物无活性状态和催化活性状态[34]。这表
明该复合物的开放与关闭可能控制着去帽过程。
Dcp1p 与 Dcp2p 结合通过稳定复合物的催化活性状
态来激活 Dcp2p。
3.3　蛋白质结构的动态变化　因为在第三代同步辐
射光源上进行 SAXS 实验，时间上可以达到微秒的
数量级，所以在时间尺度上研究蛋白质结构的动态
变化成为了可能。
Arai等[35]用 SAXS 在微秒时间尺度研究了大肠
杆菌的二氢叶酸还原酶在折叠过程中的动态变化。
结合利用连续流混合装置，将系统中的尿素迅速稀
释后，二氢叶酸还原酶的旋转半径Rg 在 300ms 内
由30Å 下降到23.2Å，而后在更长的时间尺度上进
行进一步折叠。将蛋白质的折叠过程与其二级结构
进行比较，发现疏水塌陷模型(hydrophobic collapse
model)比框架模型(framework model)更与实验数据相
吻合。二氢叶酸还原酶是一种 α/β型蛋白，其折叠
方式处于 α- 螺旋型和 β- 折叠型之间，表明蛋白质
的初始结构决定其折叠形式。
总之， 随着同步辐射光源和SAXS数据处理方
法的发展和改进，SAXS 特别是在与X- 射线晶体衍
射和 N M R 等技术结合后，将在结构生物学领域，
特别是研究多结构域蛋白和复杂复合物的溶液结构
及功能调节中发挥着更大的作用。
[参　考　文　献]
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