全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 2期
2007年 4月
Vol. 19, No. 2
Apr., 2007
催化淀粉样蛋白产生的 γ分泌酶的组装
徐广伟，王嘉鹏，黄雪媚，张应玖*
(吉林大学分子酶学工程教育部重点实验室，长春 130023)
摘　要：γ分泌酶可引起多种膜蛋白的跨膜剪切作用，尤其可导致淀粉样前体蛋白(APP)的跨膜剪切，
产生淀粉样蛋白(Aβ )。Aβ 易发生沉积而诱发阿尔茨海默氏病(AD)。γ分泌酶由四种组分 PS、Aph-1、
NCT及 Pen-2构成，由于该酶的相对分子质量巨大以及结构复杂，所以研究进展比较缓慢，其结构与
功能至今仍未完全揭示。本文概述了在催化 Aβ 产生时 γ分泌酶组装过程的研究进展，包括各组分之
间的调控及组装。
关键词：γ 分泌酶；PS；A p h - 1；N C T；Pe n - 2；淀粉样蛋白(A β )
中图分类号：Q518；R592 　　文献标识码：A
Assembly of γ-secretase for production of β-amyloid
XU Guangwei, WANG Jiapeng, HUANG Xuemei, ZHANG Yingjiu*
(Key Laboratory of Molecular Enzymology and Engineering of Ministry of Education,
Jilin University, Changchun 130023, China)
Abstract: γ-secretase may catalyze the cleavage of many membrane proteins within the membrane-spanning
domain, and importantly causes the production of Aβ from the protelytic cleavage of amyloid precursor protein
(APP). Aβ deposits in the brain and results in Alzheimer’s disease(AD). γ-secretase consists of four components
PS,Aph-1,NCT and Pen-2. Researching progress about this enzyme is slowly and its structure and function are
not entirely understood by far because of its high molecular weight and complicated complex structure. This
paper reviewed the development of the assembly of γ-secretase during the β-amyloid production, including the
regulation and interaction among its components and the assembly of γ-secretase.
Key words: γ-secretase; PS; Aph-1; NCT; Pen-2; β-amyloid (Aβ)
收稿日期：2006-08-09；修回日期：2006-09-27
基金项目：吉林省科技厅项目(20060725)
作者简介：徐广伟( 1 9 7 8 —)，女，博士研究生；张应玖( 1 9 6 2 —)，女，教授，博士生导师，* 通讯作者，T e l :
86-431-88498104， E-mail: yingjiu@jlu.edu.cn
文章编号 ：1004-0374(2007)02-0214-06
自从1907年Alios Alzheimer首先描述了阿尔茨
海默病(Alzheimer’s disease，AD)的病理特征以来，
人们分别从病理学、生物化学、分子生物学、免
疫学等方面研究AD的发生、发展机制，以期认识
与脑相关的未知领域。AD显著的病理特征是脑神
经元外出现了淀粉样斑块(amyloid plaques)，又称老
年斑(senile plaques)，它是由有神经毒性的淀粉样蛋
白(β-amyloid，Aβ)沉积形成的，可导致神经元的
凋亡等。
Aβ 由 37－ 43个氨基酸构成，是由淀粉样前
体蛋白(amyloid precursor protein, APP)经酶促剪切后
产生的[1-2]。APP是一种 I型跨膜糖蛋白，在体内广
泛分布。正常情况下，APP先经 α分泌酶在 α位
剪切，在 C端产生片断 C83，C83再经 γ分泌酶剪
切后形成具有神经营养功能的片断 P3；若 APP先
经 β分泌酶剪切，在C端形成片断C99，C99再经 γ
215第 2期 徐广伟，等：催化淀粉样蛋白产生的 γ -分泌酶的组装
分泌酶剪切则产生具有 β-片层结构的、由 37－ 43
个氨基酸构成的Aβ ，其中含有 42个氨基酸的Aβ
42最易聚集、沉积，最终形成老年斑。由于现代
社会中，AD 已成为人类健康的第四大杀手，而 γ
分泌酶在此过程中具有重要的作用。γ分泌酶由四
种组分 PS、Aph-1、NCT及 Pen-2构成，由于该酶
的结构极为复杂，令人迷惑，又因对其生理或病理
功能缺少了解，限制了对AD的研究。本文从 γ分泌
酶各组分之间的调控、相互作用及组装过程等不同角
度，综述了该酶近几年来在此方面的研究进展。
1　γ分泌酶中的 PS(Presenilin)
PS的相对分子质量约为6×104，包括PS1和PS2
两种同源物，存在于哺乳动物细胞内。在 γ分泌酶
的四种组分中，PS是活性中心，属于天冬酰氨蛋
白酶家族(aspartyl protease family)。它跨膜 8次，
在 8个跨膜结构域(transmenbrane domain，TMD)
中，两个分别位于TMD6及TMD7中的天冬氨酸残
基是催化剪切底物必需的活性位点。PS首先以无活
性的全蛋白 (PS-fl) 形式分泌，再经内部水解断裂
为N端片段(PS-NTF)和 C端片段(PS-CTF)后，才
能形成有生物功能的 PS-NTF/CTF异二聚体。除此
之外，PS在 C端保守的 PAL序列以及在第四跨膜
区中保守的WNF序列，对于 γ分泌酶的活性也很重
要 [ 3 ]。
通过比较 AD 相关的 PS 突变体与正常的 P S
(wtPS)发现，PS与细胞内蛋白质的分选(sorting)、
转运(trafficking)及降解有关。正常情况下的 PS-
NTF/CTF异二聚体定位在突触膜(synaptic plasma
membranes)、突触黏附点(synaptid adhesion sites)及
神经生长点(neurite growth sites)处。如果 PS发生
突变，将会改变树突棘的形态，损害突触小泡的聚
集和循环利用，并影响后突触蛋白的分配[4]。
研究人员曾推测 P S - f l 是在一种称为
presenilinase的酶的作用下完成水解过程的，但是迄
今还没有发现 presenilinase的存在。Schroeter等［5］
报道 PS形成同二聚体后，成为有活性的 γ分泌酶中
的催化核心( co r e )，底物结合在两个 P S 的界面
(interface)处，并被剪切。那么是否这个同二聚体
中的某个PS充当了presnilinase呢？Brunkan 等[6]通过使
PS中剪切位点氨基酸的突变(M292D/V293K)发现，
不论是单点突变还是双点突变，都不会完全消除PS
的内部剪切，突变的 γ 分泌酶活性也不会完全丧
失，当用 wtPS与点突变的 PS(M292D/V293K或
D257A)共同转染PS1/PS2基因敲除的鼠胚胎成纤维
细胞时，不能使突变体恢复正常的内部水解作用。
这两个实验结果充分证明了PS的内部剪切作用是自
身催化的跨膜剪切过程，不需要 PS同二聚体或所
谓的 presenilinase的作用。Herl等[7]用免疫共沉淀及
荧光淬灭成像显微镜(fluorescent lifetime imaging
microscopy)的方法证实了wtPS的突变体D257A虽
然影响了 PS的内部剪切，但不会影响到 PS同二聚
体的形成，这可以解释 γ分泌酶为什么会拥有巨大
的相对分子质量。
2　γ分泌酶中的Aph-1(anterior pharynx defective)
Goutte等[8]在线虫(Caenorhabditis elegans)首次
发现了 Aph-1基因，该基因还存在于果蝇、鼠和人
体中。Aph-1有三种等位基因，分别是 Aph-1a(定
位在 3号染色体上)、Aph-1b及 Aph-1c(定位在 9号
染色体上，相距 20kb)。其中，Aph-1a与 Aph-1b
或 Aph-1c有 55％的同源性，而 Aph-1b与Aph-1c有
95％的同源性。在所有的组织中Aph-1a的表达量要
明显高于 Aph-1b或 Aph-1c，而 Aph-1a也是主要的
参与 γ分泌酶组装的形式。Aph-1a (Mr=2.3×104 －
2.7×104)跨膜 7次，直接表达在有膜的细胞器中，如
内质网(ER)、cis-Golgi中。
Aph-1基因有可能属于发育调控基因，并推测
Aph-1的四种同源物有可能在C88或C99的剪切中发
挥不同作用，即决定了 γ 分泌酶在不同位点剪切
APP时呈现出不同的活力。Hebert等[9]指出在成年
人不同组织中，该基因的表达水平是不同的，因此
在老年人的中枢神经系统(CN S)中，确定表达的
Aph-1类型对于治疗AD具有重要的意义。
3　γ分泌酶中的NCT(Nicastrin)
NCT由 709个氨基酸构成，相对分子质量约
8×10 4，经部分糖基化后成为不完全成熟的 NCT
(iNCT，Mr=1.10×105)，完全糖基化后成为成熟的
NCT (mNCT，Mr=1.50×105)，mNCT属于Ⅰ型跨
膜蛋白，在膜外有较大的保守的氨基酸序列。
iNCT在 γ分泌酶组装的起始阶段同Aph-1a结合，共
同充当支架蛋白，使其他组分能够结合到这个超分
子复合物中。在 γ分泌酶组装过程中，iNCT需要
完全糖基化后才能使 γ分泌酶有活力。
Zhang等[10]比较了NCT基因敲除鼠的胚胎纤维
原细胞与正常鼠胚胎纤维原细胞，发现 P e n - 2、
Aph-1、PS-fl主要位于 ER中，而正常细胞的这三
种组分在Golgi中，这说明NCT对于 γ分泌酶中的
216 生命科学 第 19卷
其他组分由 ER运输到Golgi中是必需的。
4 　γ分泌酶中的 Pen-2 (Presenilin enhancer protein 2)
Pen-2由 101个氨基酸构成，相对分子质量为
1.1×104，跨膜两次。它对于 PS-fl的内部水解是必
需的。Steiner等[11]首次提出了 Pen-2也是 γ分泌酶
中的一个重要组分。在 PS基因敲除鼠的胚胎纤维
原细胞中 P e n - 2 蛋白的表达水平明显下降。在
HEK293 (human embryonic kidney 293，Swedish
mutant APP) 细胞中，应用 RNAi技术下调NCT时，
Pen-2也减少了，而当下调 Pen-2水平时，PS-CTF
水平也减少，并阻碍了mNCT的形成，使 γ分泌酶
的成熟受阻。这些结果充分说明 Pen-2是 γ分泌酶
的一个必要的组分。Luo等[12]证明了 Pen-2在 PS1-fl
产生为 PS-NTF、PS-CTF过程中的作用。
5　γ分泌酶各组分间的调控
γ 分泌酶的严格调控表现在不同水平，如
mRNA水平或各组分在 γ分泌酶中的化学计量、蛋
白质的修饰及剪切等，这些都关系到 γ分泌酶是否
能组装成功，以及是否有活性。
Hebert等[9]发现鼠不同组织中 γ分泌酶各组分
mRNA的表达水平不同。在鼠的肝脏、心脏和肾中
表达最高，但在骨骼肌中几乎没有表达，令人感到
惊奇的是，在脑中的表达水平一般；并且，各组
分的mRNA水平呈正协同性，即同时高或者同时
低。虽然导致这一现象的原因目前尚不清楚，但是
可以得出这样的结论：各组分的mRNA转录调控是
有组织特异性的，并且具有协同性。进一步的研究
发现，γ分泌酶的四种组分在不同组织中转录后的
翻译水平也是一致的。对于各组分mRNA转录调控
的组织特异性，是否可以从胚胎发育角度去探索个
中原因呢？如肝脏、心脏、肾来自内胚层，而脑
来自外胚层，骨骼肌来自中胚层，而 γ分泌酶四种
图1　γ分泌酶的调控及组装模型
注：Patrick C. 模型(图中方框内) ；Pen-2与 PS1- NTF，mNCT与Aph-1，PS1-CTF与 PS1-NTF，PS1- NCT/CTF 与 Aph-1分
别有直接相互作用。
217第 2期 徐广伟，等：催化淀粉样蛋白产生的 γ -分泌酶的组装
组分的分布恰好与之相符。在转录后水平上的一致
性，说明了 γ分泌酶四种组分是共存在于一个复合
物中，并且是受严格调控的。
NCT在 γ分泌酶中有可能充当了结合底物的角
色[13]。当NCT结合到适当的底物上后，PS-fl才可
能被稳定并转化为有活力的异二聚体形式，NCT不
但与 PS结合，还具有稳定 PS的作用[14]。那么是
否可以认为：γ分泌酶的底物与NCT的结合是使PS
内部剪切成为有活力的 γ分泌酶组装的先决条件？
Kimberly等[15]发现在 γ分泌酶组装过程中，当
PS-fl不存在时，iNCT结合到 γ分泌酶的亚复合物
中受到限制，结果导致mNCT减少，因此在 γ分泌
酶组装中 PS-fl限制着NCT的结合量，使NCT的糖
基化受到严格调控。而当下调 NCT时，又会导致
PS的减少[14]。由此看来在这“四人家庭成员”中，
PS与NCT关系尤为密切。然而，它们之间又互相
制约。如过量表达 PS1时，mNCT不增加，同时
过量表达 PS1及NCT则产生大量的 PS-fl及 iNCT；
当单独过量表达 NCT时，也不能增加 γ分泌酶的
量。
γ分泌酶的严格调控还体现在 γ分泌酶由ER到
Golgi再到质膜等的分泌过程中。Zhang等[10]发现
NCT对于 γ分泌酶各组分的稳定及转运至关重要。
在 ER中，只有组装完全并且各组分间有正确作用
时，才能进一步运输、成熟，否则将会被蛋白酶
体、溶酶体降解。在 NCT敲除的鼠胚胎纤维原细
胞中发现，Aph-1、Pen-2及 PS1-fl虽然也能在 ER
中形成少量的亚复合体，但是大量的 Aph-1脱离
Pen-2/PS1-fl，并在 ER中被蛋白酶体降解，部分从
ER中游离出来的Aph-1会经Golgi送往内体、溶酶
体降解，而 Pen-2/PS1-fl则在ER的蛋白酶体中被降
解。γ分泌酶在Golgi中存在的数量实际上是一种动
态平衡，即介于 ER及质膜之间的平衡。如图 1所
示 γ分泌酶各组分的调控体现在多种水平上。
6　γ分泌酶的组装
Gu和 Chen[16]、LaVoie等[17]分别证实了Aph-1
参与了早期 γ分泌酶的组装。Lee等[18]发现在哺乳动
物细胞中Aph-1a的TMD4中的G122、G126和G130
所在的GXXXGXXXG基序对于 γ分泌酶的早期组
装、成熟及其活力的保持都很重要。突变 G122D
会导致Aph-1aL不能充当支架蛋白的作用, 即不能与
iNCT及 PS-fl结合，并且影响了 iNCT的成熟、PS
的内部水解以及与 Pen-2的结合，因此严重影响了
γ分泌酶的活性。同理，在Aph-1a-/-的鼠胚胎细胞
中 γ分泌酶显著减少[19]。
Takasugi等[20]提出了 γ分泌酶各组分在时间上
的组装模型：PS-fl结合到NCT及 Aph-1上，形成
稳定的高分子复合体，然后Pen-2加入，从而使PS-fl
发生内部水解，最后NCT糖基化。LaVoie等[17]由
哺乳动物细胞(γ-30 及 HEK293)得到了这样的实验结
果：PS-fl与Aph-1-NCT在二维电泳中共迁移；而
在HEK293细胞内，所有内源性的 iNCT与内源性的
Aph-1相结合。这些结果是对Takasugi模型的补充，
即Aph-1与 iNCT先形成稳定的复合物。
LaVoie等[17]证明Aph-1可以与 iNCT或mNCT结
合，但更倾向于与 iNCT结合；而 Pen-2倾向于与
mNCT相互作用，表明 Pen-2与Aph-1-NCT的结合
在酶组装的后期，或者先于 iNCT的完全糖基化。
LaVoie等认为，在早期 γ分泌酶的组成中, Aph-1通
过支架作用与 iNCT结合，起到了稳定 iNCT的作
用，形成不成熟的 γ 分泌酶亚复合体。紧接着，
PS、 Pen-2先后结合到过渡态的酶复合体上，NCT
成熟，PS内部水解，最后形成了成熟的 γ分泌酶。
相关报道证实了该理论的可靠性，如 Shiraishi等[21]
研究表明，在 γ分泌酶的组装过程中 PS的 TM8和
C端 7个氨基酸的尾部是结合到NCT和Aph-1复合
物上；应用 siRNA下调 Pen-2的表达时，会使 PS-fl
半衰期与对照组相比不同寻常的延长，不能很快地
水解为 PS-NTF/CTF异二聚体片段，证明了只有在
Pen-2加入后，才能使 PS水解[12,20]。Prokop等[22]也
证明 Pen-2基因敲除后，PS-fl不能够实现内部水
解，而且影响了 iNCT的成熟，Pen-2的 C端结构
域起稳定 PS 片段的作用。
那么 γ分泌酶如此浩大的组装过程是在什么场
所进行的呢？虽然Baulac等[23]认为γ分泌酶的各组分
最后是在Golgi/TGN中组装成有活性的γ分泌酶，但
是Kim等[24]报道了γ分泌酶的组装在ER中也可以完
成。在 NCT的 N端加入 KK和 SDYQRL信号肽，
使之分别定位在 ER和Golgi中，发现 PS1-fl的稳定
和内部水解作用在 ER中也能够发生，同时该酶的
组装也可完成，并且用底物 C100-FLAG(APP的 C
端衍生物，带有FLAG标签)经过体外检测证明具有
跨膜剪切APP的 C端片段(C83,C99)活性，但是在
ER中并不产生APP细胞内结构域(AICD)，仅在后
高尔基体(post-Golgi)中产生，C88、C99存在于后
分泌途径的细胞器中，包括 TGN、内体及质膜中。
218 生命科学 第 19卷
Capell等[25]分析了带有ER定位信号序列(ER retention
signal)KKXX或RKR的NCT，发现NCT/Aph-1二聚
体、NCT/Aph-1/PS片段三聚体能够在 ER中形成，
最后第四个Pen-2的加入是在 iNCT没有成为mNCT
的情况下完成的，这充分说明了 γ分泌酶的组装在
ER中也可以完成。
在 γ分泌酶的各组分之间完成精准的组装后，
各成员间的空间关系是怎样的呢？Fraering等[26]在研
究 γ分泌酶各组分间的相互作用时，总结了 γ分泌
酶各组分间的空间结合模型， 认为这四个成员中：
Pen-2与 PS1- NTF，mNCT与Aph-1，PS1-CTF与
PS1-NTF，PS1- NCT/CTF 与 Aph-1分别有直接的
相互作用(图 1)。
Ogura等[27]纯化了在 Sf9细胞中表达的 γ分泌
酶，并经负染电子显微镜和 3D重组技术(negative
stain electron microscopy and 3D reconstruction
techniques)分析 γ分泌酶的 3D结构发现：它的体积
是 560×320×240A，具有一个平坦的核心，由两个
相对的、凹陷的(dimpled) 结构域组成，而一些在
跨膜结构域中的凹陷区域有可能就是催化活性位
点。Tian等[28]报道 γ分泌酶上分别有结合底物及催
化底物的位点。
7　展望
关于 γ分泌酶各组分之间的相互作用，正在进
行深入细致的研究，各组分之间相互作用位点也越
来越精细。目前还有许多问题有待揭示，如怎样理
解 γ分泌酶结构与功能的关系，特别是它的活化机
制， NCT的完全糖基化对酶活性有怎样的影响？是
活化了酶，还是提供了底物的停泊(docking)位点？
对 γ分泌酶的深入研究，可以充分认识人体内的生
物分子，如 APP、Aβ 及相关分泌酶的生理功能，
揭示AD等人类神经退行性疾病的发展机制，对于
预防、治疗都具有深远的意义。
[参　考　文　献]
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Nature杂志刊登南京古生物所重大成果
中国科学院南京古生物所尹磊明研究员为首的一个科学家小组，最近在早期胚胎化石研究方面取得重
大进展。他们发现了迄今为止最早的动物休眠卵化石。该项成果发表在 2007年 4月 5日出版的Nature杂
志上，题为“陡山沱滞育卵囊中动物胚胎化石”。
该发现是目前最早的动物化石可靠记录，将动物的起源时间提前到 6.32亿年以前，即动物在新元古
代末期大冰期“雪球”结束之后就已经出现了。与以“瓮安生物群”为代表的动物化石年代相比，将
动物的化石记录前推了 5千万年。该研究证实了早期后生动物胚胎与其他许多真核生物一样，具有显著刺
状突起的休眠囊胞。同时这一发现不仅打开了另一个探讨早期动物胚胎化石的窗口(与“瓮安生物群”的
磷酸盐化胚胎化石相比)，即隧石结核中的硅质微体化石将是寻找早期动物化石记录的重要途径，也为探
讨全球埃迪卡拉纪早期地层出现的‘大型复杂疑源类’的生物属性及其分布拓开了新的窗口和思路。
为验证和进一步解决“瓮安生物群”时期的年代问题，以尹磊明为首的科学家小组于 2006年下半年
在三峡地区展开了一种称之为“疑源类”的微体化石及其地层学研究。他们选择宜昌晓峰河剖面开展研
究，对陡山沱组大量发育的燧石(硅质)结核开展逐层采集样品。通过实验室的岩石切片，尹磊明等从 600
余个薄片中获得了大量保存原位保存的具显著刺状突起的“化石”。研究发现“大型具刺疑源类”在陡
山沱组底部就开始出现，并显示出可能的化石分带和潜在的生物地层价值。
他们进一步研究发现，一类以前作为疑源类、被称为“Tianzhushania”(天柱山球藻)的微体化石具有
2至 16个分裂球的动物胚胎发育特征，这些分裂球包裹在复杂装饰的有机质包被壁内，与现生动物(如节
肢动物)的滞育卵囊胞内含早期卵裂的胚胎很相似。从而否定了其藻类化石的属性，当然也不是贝雷等认
为的巨大硫细菌，而是动物的休眠卵。
摘自 http://www.cas.ac.cn
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