全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 1期
2008年 2月
Vol. 20, No. 1
Feb., 2008
PPARβ在中枢神经系统中的作用研究进展
庄瑞春，杨俊卿*
(重庆医科大学药学院药理教研室，重庆 400016)
摘　要：PPAR β 是配体活化的核转录因子，属核受体超家族成员。PPARβ 在哺乳动物体内表达十分
丰富，目前对 PPAR β的研究比较少，但现有的研究表明 PPARβ可能参与了机体多种生理和病理过程。
本文将对 PPARβ 的生物学特征及其在中枢神经系统中的意义作一综述。
关键词：PP A R β；中枢神经系统；神经元退变
中图分类号：Q501; Q426　文献标识码：A
Research progress on the role of PPARβ in the central nervous system
ZHUANG Rui-chun, YANG Jun-qing*
(Department of Pharmacology, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)
Abstract: PPARβ is a ligand activated nuclear transcription factor which belongs to nuclear receptor superfamily.
PPARβ is expressed abundantly in mammal. Published studies have shown that PPARβ may be involved in the
physiological and pathological process although the studies on PPARβ are limited at present. Here we review
the biological characteristics of PPARβ and its function in central nervous system.
Key words: PPARβ; central nervous system; neurodegeneration
文章编号 ：1004-0374(2008)01-0101-04
过氧化物酶体增殖物激活受体( per ox i some
proliferator-activated receptor，PPAR) 是配体活化的
核转录因子，属Ⅱ型核受体超家族成员之一。1990
年 Issemann等[1]在小鼠肝细胞分离得到 PPARα，后
来陆续分离得到PPARβ(又名PPARδ)和PPARγ。研
究表明，PPAR参与机体多种生理和病理过程，包
括脂肪代谢、细胞的增殖与分化、炎症及免疫反
应、氧化应激、肿瘤的发生等。目前对 PPARα和
PPARγ的研究比较多，而对 PPARβ的研究相对较
少，PPARβ的生物学功能还未完全阐明，但是已
有研究发现，PPARβ可能与神经元退变密切相关。
1　PPARβ的生物学特征
人 PPARβ基因定位于 6p21.1－ 6p21.2，鼠
PPARβ基因定位于 17号染色体。小鼠PPARβ DNA
有 8个外显子，其中 6个外显子参与转录 PPARβ
mRNA。外显子 1、2、3编码 PPARβ mRNA5端
282bp的 UTR，外显子 3编码起始氨基酸(甲硫氨
酸)，外显子4编码A/B结构域的羧基末端和DNA结
合区(DNA-binding domain，DBD)第一个锌指结构的
氨基酸序列，外显子5编码DNA结合区第二个锌指
结构的氨基酸序列和 DNA结合区的其他氨基酸序
列，外显子6编码DNA结合区与配体结合区之间的
铰链区，外显子 7、8编码配体结合区的氨基酸序
列(图 1) [2]。
PPAR β包含441个氨基酸序列，并且同PPARα
和 PPARγ一样，分子结构由 6个结构片段和 4个功
能区域组成：氨基端功能区由A/B结构形成，丝裂
原蛋白激酶(MAPK)可磷酸化此功能区的某些Ser残
基并使其活化；DBD由 C结构形成，PPAR通过此
功能区与DNA上相应的反应元件结合从而调节靶基
因的转录；转录活性调节功能区由D结构形成，许
多核内因子与此功能区结合后可影响 PPAR 的活
性；配体结合区(ligand-binding domain, LBD)由 E/F
结构形成，此功能区在从激素信号至转录激活的转
导过程中起关键作用。
PPARβ配体分为内源性配体和外源性配体。内
收稿日期：2007-07-25；修回日期：2007-08-28
基金项目：国家自然科学基金(30672211)
*通讯作者：E-mail: cqjqyang2004 @yahoo.com.cn
102 生命科学 第20卷
源性配体大多为多不饱和脂肪酸，包括亚油酸、花
生四烯酸、棕榈酸和 PGI2等。现已知的 PPARβ外
源性配体包括GW0742、L165041、GW501516等，
但数量有限。PPARβ激活后与维甲酸受体X(retinoid
X receptor，RXR)形成异源二聚体，再与靶基因启
动子区域的过氧化物酶体增殖物反应元件
(peroxisome proliferators response element，PPRE)
结合而调节靶基因的转录表达(图 2)。PPARβ可能
参与机体多种生理和病理过程。PPARβ的激活促进
脂肪酸 β氧化[3]，通过降低肝脏 vLDL和活化肝脏
LPL降低血清甘油三酯水平[4]，因而可能成为代谢
综合征高脂血症的治疗靶点；通过诱导ATP结合盒
A1(ATP binding cassette transporter A1, ABCA1)的表
达促进骨骼肌细胞和巨噬细胞的胆固醇外流[3,5] ；增
强胰岛素敏感性，促进葡萄糖分解代谢[6]，成为 2
型糖尿病治疗的新靶点。此外PPARβ还参与了肿瘤
的发生、皮肤创伤的愈合、胎盘的植入等。
2　PPARβ在中枢神经系统(CNS)的分布
PPARβ是PPAR三种亚型中在中枢神经系统表达
最丰富的，各脑区均有PPARβ的表达。Moreno等[7]利
用免疫组织化学方法研究发现在成年大鼠端脑，
PPARβ在嗅皮质、基底神经节、海马等脑区高表
达，在嗅球、嗅前核、大脑皮质等表达相对较低；
在间脑，主要在丘脑表达，而在下丘脑表达较低；
在中脑，在上丘高表达，而在被盖核、动眼神经
核低表达；在后脑，主要在网状结构、脊髓三叉
神经核、舌下神经核、前庭神经外侧核、小脑核
等高表达，在迷走神经背侧运动核、耳蜗神经核等
呈中等表达，而在脑桥核、孤束核、面神经核、
小脑皮质的浦肯野(氏)细胞、颗粒细胞等低表达；
在脊髓，PPARβ在 LaminaⅡ和 LaminaⅨ高表达，
在 LaminaⅠ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅷ及颈外侧核呈中等表达，
而在 La mi na Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ低表达。同时研究发现
PPARβ在中枢神经系统表达于多种细胞，包括神经
图 2　PPAR 对目标基因的结合和转录激活[13]
注：A、B 、C、D 、E 、F 意义同图 1 注
图1　小鼠PPARβ 基因的结构[2]
注：上部为 PPARβ mRNA的结构 (A/B, 转录调控区; C, DNA 结合区; D, 铰链区; E, 配体结合区); 下部为小鼠 PPARβ 基因的
内含子 /外显子结构，Exons以盒形表示，起始的 ATG序列包含于外显子 3。
103第1期 庄瑞春，等：PPARβ 在中枢神经系统中的作用研究进展
元、胶质细胞、脑血管内皮细胞、单核巨噬细胞
等。Woods等[8]利用原位杂交技术和免疫组织化学
方法研究发现PPARβ mRNA和蛋白质在神经元和少
突胶质细胞表达，而在星形胶质细胞未见表达，也
有报道PPARβ表达在原代培养小鼠皮层星形胶质细
胞[9]。因此，有学者认为 PPARβ 在星形胶质细胞
的表达具有脑区特异性。
3　PPARβ在CNS表达的调控
PPARβ基因表达调控机制比较复杂，至今尚未
阐明。一些损伤性刺激可以诱导PPARβ基因表达改
变。Kharroubi等[10]研究发现，炎性因子 TNFα、
IL-1β诱导原代培养胰脏 β细胞 PPARβ mRNA表达
的增加。而在皮肤创伤后，PPARβ mRNA和蛋白
质的表达都显著增加。这些损伤性刺激是通过哪些
信号转导通路调节PPARβ基因的表达一直是人们关
注的焦点。目前研究发现，PPARβ在 CNS的表达
可能受到激活蛋白 -1(AP-1)的调控。PPARβ启动子
区域包含AP-1结合位点，AP-1是PPARβ的增强子[11]。
在炎症反应中，炎性因子激活 c-JUN，而 c-JUN与
p300结合形成复合物，然后结合到 PPARβ启动子
的AP-1结合位点使AP-1活化，从而增强PPARβ的
转录表达[12]。尽管还没有直接的证据显示AP-1调控
PPARβ在 CNS表达，但是已有研究发现 AP-1和
PPARβ在脑的发育过程中是必不可少的，而且在神
经元退变过程中两者的表达都增加。因此，AP-1
可能是 PPARβ在 CNS表达的主要调控点。
4　PPARβ的CNS生理功能
成年哺乳动物神经细胞的存活和死亡处于一种
精细平衡，并且受机体对脑损伤的反应性调控，神
经发生是 CNS一种重要的内在保护机制。Michalik
等 [13 ]研究发现，P P AR β 在大鼠神经管高表达，
Braissant和Wahli[14]进一步研究发现，在胚胎发育时
期的中枢神经系统PPAR β在E8.5时开始出现表达，
E13.5时表达最高，然后其表达逐渐下降，E18.5时
接近成鼠水平。Cimini等[15]采用原代培养胎鼠皮层
神经元发现PPARβ 的表达在培养不同时期也呈现增
加的趋势。因此，有学者提出 PPARβ在脑发育过
程中是必不可少的。众所周知，脂肪代谢在神经细
胞成熟与分化中具有十分重要的作用，而PPARβ参
与脑部脂肪代谢，并且可能与增加脂酰辅酶A合成
酶 2(ACS2)的表达有关。Basu-Modak等[16]研究发现
ACS2在中枢神经系统的表达受PPAR β的调节，在原
代培养神经细胞给予PPAR β选择性激动剂L165041
明显增加ACS2的表达，而ACS2能促进神经元的
成熟与分化。Saluja等[17]进一步研究发现PPAR β的
激活促进少突胶质细胞的分化，增加髓磷脂碱性蛋
白(M BP )和蛋白脂质蛋白(PLP )的表达，而抑制
PPARβ的表达能显著抑制少突胶质细胞的分化[18]。
5　PPARβ的神经保护作用及其可能的机理
Arsenijevic等[19]研究发现，C57BL/6J小鼠大脑
中动脉闭塞(MCAO)后 PPARβ mRNA的表达明显增
加，而PPARβ基因敲除鼠MCAO后脑梗死面积为野
生鼠的 2倍。相反，脑室内给予 PPARβ选择性激动
剂GW501516和L165041分别减少大鼠MCAO后脑梗
死面积 27%和 48%，同时 Iwashita等[20]发现 PPARβ
选择性激动剂对MPTP诱导的小鼠帕金森病有明显的
神经保护作用，脑室内给予GW501516和L165041显
著抑制MPTP诱导的纹状体多巴胺的减少。Polak
等[21]也发现 PPARβ选择性激动剂GW0742显著改善
MOG诱导的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(EAE)
的症状。以上的结果表明，脑损伤后 PPARβ为保护
性增加，因此 PPARβ表达或激活可能对神经元退变
存在保护作用。
近年来研究发现氧化应激和炎症反应在神经元
退变病理过程中有十分重要的意义。脑损伤后氧自
由基和活性氧族明显增加，脂质过氧化，DN A、
蛋白质损伤，最终导致神经元凋亡。同时，氧化
应激还可以通过下游的信号转导通路增强炎症因子
基因的表达，从而加重炎症反应，而炎症反应又可
以反过来加重氧化应激，从而形成恶性循环。因
此，抗氧化应激和抑制炎症反应是治疗神经退行性
疾病的两个重要环节。现有的研究表明，PPARβ的
激活可能抗氧化应激和抑制炎症反应，如Pesant等[22]
研究表明，PPARβ选择性激动剂GW501516明显抑
制H2O2诱导的H9c2细胞凋亡，并与上调过氧化氢
酶有关。在小鼠MCAO动物模型，PPARβ基因敲
除鼠超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽(GSH)
表达明显低于野生鼠，而丙二醛(MDA)含量明显高
于野生鼠[19]，这表明 PPARβ的表达或激活有助于减
轻脑损伤氧化应激反应。
PPARβ在中枢神经系统广泛表达于神经元、胶
质细胞、脑血管内皮细胞、单核 /巨噬细胞等，这
些细胞参与了中枢神经系统炎症反应的病理过程。
Arsenijevic等[19]研究发现 PPARβ基因敲除鼠在大脑
中动脉闭塞(MCAO)后 IFNγ增加明显高于野生鼠。
Polak等[21]研究发现PPARβ选择性激动剂GW0742成
104 生命科学 第20卷
剂量依赖性抑制LPS诱导大鼠星形胶质细胞和小胶
质细胞NOS2表达增加和NO的产生，同时在实验
性自身免疫性脑脊髓膜炎(EAE)动物模型中GW0742
明显抑制小脑组织 IL-β 的增加。以上结果表明，
PPARβ 的表达或激活可能减轻脑损伤炎症反应。
PPARβ 对炎症反应的抑制作用可能是PPARβ神经保
护作用的主要机制。
综上所述，PPARβ的激活对神经元退变有明显
的保护作用，其机制可能与抗氧化应激和抑制炎症
反应有关。进一步研究和阐明PPARβ在神经元退变
中的作用及其机制对开发有效的神经元退行性疾病
治疗药物具有十分重要的现实意义。
[参　考　文　献]
[1] Issemann I, Green S.Activation of a member of the steroid
hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators.
Nature, 1990, 347(6294): 645-50
[2] Magge SS, Guardiola-Diaz HM.Characterization of the
mouse peroxisome proliferator-activated receptor δ gene.
Biochem Biophys Res Commun, 2002, 290(1): 230-5
[3] Dressel U, Allen TL, Pippal JB, et al.The peroxisome
proliferator-activated receptor β/δ agonist, GW501516,regu-
lates the expression of genes involved in lipid catabolism
and energy uncoupling in skeletal muscle cells. Mol
Endocrinol, 2003, 17(12): 2477-93
[4] Akiyama TE, Lambert G, Nicol CJ, et al. Peroxisome
proliferator-activated receptor β/δ regulates very low density
lipoprotein production and catabolism in mice on a Western
diet. J Biol Chem, 2004, 279(20): 20874-81
[5] Oliver WR, Shenk JL, Snaith MR, et al. A selective peroxisome
proliferator-activated receptor δ agonist promotes reverse cho-
lesterol transport. Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98(9): 5306-
11
[6] Lee CH, Olson P, Hevener A, et al. PPARδ regulates glucose
metabolism and insulin sensitivity. Proc Natl Acad Sci USA,
2006, 103(9): 3444-9
[7] Moreno S, Farioli-Vecchioli S, Ceru MP. Immunolocalization
of peroxisome proliferator-activated receptors and retinoid
X receptors in the adult rat CNS. Neuroscience, 2004, 123
(1): 131-45
[8] Woods JW, Tanen M, Figueroa DJ, et al. Localization of
PPARδ in murine central nervous system: expression in
oligodendrocytes and neurons. Brain Res, 2003, 975(1-2):
10-21
[9] Cristiano L, Cimini A, Moreno S, et al. Peroxisome
proliferator-activated receptors (PPARs) and related tran-
scription factors in differentiating astrocyte cultures.
Neuroscience, 2005, 131(3): 577-87
[10] Kharroubi I, Lee CH, Hekerman P, et al. BCL-6: a possible
missing link for anti-inflammatory PPAR-δ signalling in pan-
creatic β cells. Diabetologia, 2006, 49(10): 2350-8
[11] 蒋晓刚, 毛泽斌, 孟照俊, 等. 核转录因子激活蛋白 -1对
PPARδ表达的调控作用. 西安交通大学学报(医学版),
2005, 26(4): 312-5
[12] Tan NS, Michalik L, Di-Poi N, et al. Essential role of Smad3
in the inhibition of inflammation-induced PPAR β /δ
expression. EMBO J, 2004, 23 (21): 4211-21
[13] Michalik L, Desvergne B, Dreyer C, et al. PPAR expression
and function during vertebrate development.Int J Dev Biol,
2002, 46(1): 105-14
[14] Braissant O, Wahli W. Differential expression of peroxi-
some proliferator-activated receptor-α, -β, and -γ during rat
embryonic development. Endocrinology, 1998, 139(6):
2748-54
[15] Cimini A, Benedetti E, Cristiano L, et al. Expression of per-
oxisome proliferator-activated receptors (PPARs) and
retinoic acid receptors(RXRs) in rat cortical neurons.
Neuroscience, 2005, 130(2): 325-37
[16] Basu-Modak S, Braissant O, Escher P, et al. Peroxisome
proliferator-activated receptor β regulates acyl-COA syn-
thetase 2 in reaggregated rat brain cell cultures. J Biol Chem,
1999, 274(50): 35881-8
[17] Saluja I, Granneman JG, Skoff RP. PPAR δ agonists stimu-
late oligodendrocyte differentiation in tissue culture. Glia,
2001, 33(3): 191-204
[18] Cimini A, Bernardo A, Cifone MG, et al. TNF α
downregulates PPAR δ expression in oligodendrocyte pro-
genitor cells:implications for demyelinating diseases.Glia,
2003, 41(1): 3-14
[19] Arsenijevic D, Bilbao FD, Plamondon J, et al. Increased
infarct size and lack of hyperphagic response after focal
cerebral ischemia in peroxisome proliferator-activated re-
ceptor β-deficient mice. J Cereb Blood Flow Metab, 2006, 26
(3): 433-45
[20] Iwashita A, Muramatsu Y, Yamazaki T, et al. Neuroprotective
efficacy of peroxisome proliferator-activated receptor δ-se-
lective agonists in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther,
2007, 320(3): 1087-96
[21] Polak PE, Kalinin S, Dello Russo C, et al. Protective effects
of a peroxisome proliferator-activated receptor-β/δ agonist
in experimental autoimmune encephalomyelitis .J
Neuroimmunol, 2005, 168: 65-75
[22] Pesant M, Sueur S, Dutartre P, et al. Peroxisome proliferator-
activated receptor delta (PPARδ) activation protects H9c2
cardiomyoblasts from oxidative stress-induced apoptosis.
Cardiovasc Res, 2006, 69(2): 440-9