全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 1期
2008年 2月
Vol. 20, No. 1
Feb, 2008
VEGF受体功能研究进展
倪 效, 燕 敏*
(上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科，上海消化外科研究所，上海 200025)
摘 要：血管内皮生长因子受体(VEGFR)调控心血管系统的发育。VEGFR1对于造血祖细胞的招募及单核
巨噬细胞的迁移是必需的；VEGFR2、VEGFR3在调控血管及淋巴管内皮细胞的功能时发挥重要作用，
而现在很多研究都聚焦于阻断VEGFR信号通路以达到阻断肿瘤血管生长的目的。
关键词：血管内皮生长因子受体；血管内皮生长因子；信号通路
中图分类号：Q513.2　　文献标识码：A
Researching progress in the functions of VEGF receptor
NI Xiao, YAN Min*
(Department of General Surgery, Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,
Shanghai Institute of Digestive Surgery, Shanghai 200025, China )
Abstract: Vascular endothelial growth-factor receptors (VEGFRs) regulate the cardiovascular system. VEGFR1
is essential for the recruitment of haematopoietic precursors and migration of monocytes and macrophages,
VEGFR2 and VEGFR3 are important for the functions of vascular endothelial and lymphendothelial cells,
respectively. Recent studys have focused on interrupting VEGFR signal pathway to prevent angiogenesis of
tumor.
Key words: vascular endothelial growth factor receptor; vascular endothelial growth factor; signal pathway
文章编号 ：1004-0374(2008)01-0120-05
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth
factors，VEGFs)家族在胚胎发育及出生后的血管发
育过程中均起着极为重要的调节作用，它们主要参
与了新生血管和淋巴管的形成。VEGF家族成员与
3 种酪氨酸激酶受体即血管内皮生长因子受体
(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)结合后发挥其生物
学作用。与其他许多生长因子受体一样，VEGFR
介导了一系列细胞行为包括细胞迁移、存活、增殖
等，在介导脉管新生过程中还有其特殊功能，如调
节血管渗透性导致的组织水肿。不同受体各有其不
同生物学作用，例如VEGFR1对单核和巨噬细胞的
游走有正调节作用，而对VEGFR2的信号传递起着
正(负)调控作用，且VEGFR1不同的剪接体可竞争
性结合VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR2的结合；
VEGFR2可以在各种生理病理情况下调控血管内皮
细胞的生物学活性；而VEGFR3可以调控淋巴管内
皮细胞的生长和功能。最近，以 VEGF 为靶点的
VEGF单抗及小分子酪氨酸激酶抑制剂等肿瘤靶向治
疗受到广泛关注，临床药物作用机制主要是通过阻
断VEGFR信号传导通路，以阻断肿瘤血管新生而
达到治疗目的。如何在不影响正常组织血管再生的
同时阻断肿瘤血管的新生是目前研究的热点。本文
就目前对VEGFR信号传导通路的特性、如何调节
VEGF的生物反应、调整调控信号强度及性质等方
面加以综述。
1　VEGF、VEGFR的特征
1.1　VEGF的结构　血管内皮生长因子家族由VEGF-
A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及VEGF-E和胎
盘生长因子(PLGF)组成。以 VEGF-A为例，其编
码基因定位于第 6号染色体长臂，为单一基因，总
长为 14kb，含 8个外显子和 7个内含子。转录后，
收稿日期：2007-07-17；修回日期：2007-08-03
基金项目：上海市科委基金项目(044119664)
*通讯作者：E-mail:ymrjym @yahoo.com.cn
121第1期 倪 效，等：VEGF受体功能研究进展
其mRNA可剪接为5种异构体，分别为VEGFA121、
V E G F A 1 4 5、V E G F A 1 6 5、V E G F A 1 8 9、
VEGFA206。VEGF-A异构体间功能上的差异表现为
它们与细胞外基质中肝素结合活性不同。
VEGFA121为可溶性分泌蛋白，不与肝素结合，易
自由扩散；VEGFA165具有肝素结合活性，部分以
可溶性方式分泌到细胞外，具有较弱的肝素结合
力；VEGFA189、VEGFA206及VEGFA145具有较
强的肝素亲和力。
VEGF的蛋白结构为2个相对分子质量为17 000
－ 23 000的亚基组成的，通过两对二硫键共价连接
的反平行同源二聚体。二聚体形成的决定簇位于
VEGF起始的 110残基处，其中氨基端α-螺旋 12位
组氨酸和19位天冬氨酸间形成的结构域对VEGF二
聚体形成起着关键作用，VEGF单体间的疏水性氨
基酸的相互作用可以稳定或协助二聚体的形成。
VEGF-A、VEGF-B、PLGF与VEGFR1结合；VEGF-
A、VEGF-E与VEGFR2结合； VEGF-C，VEGF-
D与VEGFR3结合； VEGF-C、VEGF-D经过蛋白
酶解加工后也能与VEGFR2结合，然而其结合效率
远低于和VEGFR3的结合效率[1]。
1.2　VEGFR的结构　VEGFR属于受体酪氨酸激酶
超家族，是一种膜镶嵌蛋白，与血小板来源生长因
子和成纤维生长因子同属一个亚族。VEGFR的膜外
部分大约有 750个氨基酸残基，由 7个与免疫球蛋
白结构相似的 Ig结构域组成。其中VEGFR3的第五
个 Ig结构域被二硫键所替代。膜外区紧接着是单跨
膜片断和膜内区，膜内区属酪氨酸激酶区，被一个
由 70个氨基酸构成的激酶分开，最后是C末端。结
构和功能研究表明这些区域在调节VEGFR的活性时
起着不同的作用。VEGFR1膜外区的晶体结构显示
第二个 Ig结构域是与配体结合的区域。另外，对
VEGFR2的研究表明第三个 Ig结构域对于配体结合
的专一性起作用[2-4]。
1.3　VEGFR活性的调节　VEGFR的激活是受其配
体调控的，低氧环境下VEGF-A激活VEGFR1的能
力大大提高，可能是缺氧环境使低氧诱导因子
(HIFs)持续表达。HIFs与VEGF-A、VEGFR1启动
子区域结合使VEGF-A、VEGFR表达量增加[5,6]。同
样，VEGFR2在低氧环境下高表达，但其 HIFs可
能不同。低氧环境下VEGFR3在不同的胚胎干细胞
也可调控升高，但其在体内的调控尚需进一步证
实。而这一点同肿瘤的生长相符。肿瘤组织生长是
高耗氧过程，其所造成的低氧环境正好诱导了
VEGFR高表达，从而促进肿瘤血管的生长[7]。
VEGFR是VEGF生物信号传导级联通路的门
户，VEGF与其结合后使VEGFR二聚体化，形成
同源二聚体或异源二聚体，从而启动受体后信号传
导途径。而同源二聚体与异源二聚体的信号转导途
径是否存在差异还需进一步的研究。二聚体形成启
动受体酪氨酸激酶激活导致其自身磷酸化，受体自
身磷酸化可以激活其他蛋白，启动下游通路包括一
系列第二信使的激活。受体酪氨酸激酶的负调控对
于限制反应也极为重要，通过酪氨酸特异的磷酸酯
酶可以使受体酪氨酸激酶快速脱磷酸化。现已证实
VEGFR2的激活对于 Src同源的 SHP1和 SHP2的酪
氨酸激酶的脱磷酸化起负调控作用[8,9]。受体酪氨酸
激酶的激活过程下调也是通过蛋白酶体途径的快速
降解以及受体的内陷与溶酶体内降解完成的，故
VEGFR2快速内吞及失活对VEGF梯度的精确及局
部反应起重要作用。VEGFR2的内吞及降解需蛋白
激酶 C(PKC)依赖的受体羧基末端磷酸化完成，但
对VEGFR凋亡过程暂不明确，可能与蛋白酶介导
的降解过程相关。
2　VEGF和VEGFR的主要功能
VEGF-A是公认最有效、快速的血管渗透机制
诱导因子，动物模型中敲除试验揭示了 VEGF及
VEGFR在心血管、血管内皮及淋巴管内皮生成中的
重要作用。
2.1　心血管系统　动物模型显示VEGF-A等位基因
失活的小鼠死于胚胎早期(11－ 12d)，其致死原因
是内皮细胞不发生及缺少血管。而VEGFR2等位基
因失活的动物模型同样死于胚胎早期，但死亡时间
(8.5d)早于 VEGF-A缺失的动物[10-12]；相比较而
言，VEGFR1缺失的小鼠通常存在正常内皮细胞发
生，其胚胎早期死亡(8.5－9d)原因与过度增生的内
皮细胞阻塞血管相关[13,14]，内皮细胞过度增生可能是
由于VEGF-A与VEGFR2结合增多所致。而VEGF-A
过度表达可导致心脏异常增生而致死，由此得出在
胚胎发育中对VEGF-A信号通路的适度调控是非常
重要的。在分娩后VEGF家族之间的平衡对个体的
发育也很重要，初生的小鼠VEGF-A缺失可导致矮
小和增加内皮细胞的凋亡[15]。
2.2　造血细胞发育　现在我们已认识到造血细胞和
内皮细胞是有紧密联系的，VEGF对造血细胞的发
育、存活、分化及迁移都起到至关重要的作用。
122 生命科学 第20卷
VEGF-A可促进造血干细胞的存活及分化[16]，造血祖
细胞及单核细胞的迁移可通过VEGFR1通路来介导。
动物实验中可见小鼠注射VEGFR1中和抗体后炎性反
应受抑，这是通过抑制造血祖细胞和表达VEGFR1
白细胞的迁移来实现的。在骨髓破坏时通过PLGF刺
激VEGFR1表达上调可以使造血系统恢复正常造血功
能[17]。VEGFR1通路通过调节造血祖细胞的迁移还可
能参与了肿瘤的新生血管形成，另外，VEGFR2通
过招募内皮细胞也参与了肿瘤血管形成[18,19]。
2.3　淋巴管的发育 同源盒基因转录因子 prox1的激
活可调节VEGFR3的表达，从而调控淋巴管的生长。
VEGFR3是VEGF-C、VEGF-D的受体，主要在淋巴
管内皮细胞表达，当周围的间质细胞产生VEGF-C时
即可介导表达VEGFR3的内皮细胞，通过静脉出芽
方式形成新的淋巴管框架。动物模型中VEGF-C缺失
的胚胎因为淋巴水肿死亡，而VEGFR3缺失的胚胎
在淋巴管未建立时即发生血管畸形死亡[20]，表明了
V E G F R 3 在胚胎早期对淋巴管发育的重要性。
VEGFR2被发现也可以调节淋巴管形成，有研究表
明，VEGFR2和VEGF-C、VEGF-D结合介导新生淋
巴管形成，但也有研究显示VEGF-D与VEGFR2结
合有负调控作用，其机制还需进一步的研究证实。
3　不同VEGFR功能
3.1　VEGFR1　较复杂的生物学功能　VEGFR1功
能较复杂，目前研究显示其所有的保守区域对于受
体酪氨酸激酶的激活都是重要的，但 VEGFR1对
VEGF-A反应的磷酸化水平是低的[21,22]，在动物模
型中只有当VEGFR1过度表达时才会看到磷酸化。
对于VEGFR1/VEGFR2嵌合体的分析表明VEGFR1
膜内区域可以抑制磷酸化活性，其作用可能是通过
细胞内某些区域的折叠把暴露的磷酸化位点掩盖所
致[23]。在VEGFR1保守区域的第 416位酪氨酸磷酸
化位点并未磷酸化，而在VEGFR2、VEGFR3却出
现磷酸化即可证明这一点[24]。
VEGF-A、VEGF-B、PDGF都可以和VEGFR1
结合，但所产生的生物学效应不同，这可能与不同
的磷酸化位点有关[25]。VEGFR1缺失的胚胎表型证明
VEGFR1对于内皮细胞的负调控的重要性，VEGFR1
的酪氨酸激酶区域缺失与内皮细胞的发展是相协调吻
合的[26]。在胚胎发生过程中VEGFR1的作用即为诱
导VEGF-A与VEGFR2结合，从而发挥其促血管形成
的生物学作用。缺少VEGFR1酪氨酸激酶区域和跨
膜区的小鼠模型均因血管畸形而死亡 [27]。
V E G F R 1 的刺激和抑制效应可能是通过和
VEGFR2相互影响来实现。有研究表明VEGFR1可
以负调控VEGFR2信号通路，VEGFR2介导的内皮
细胞增殖可以被VEGFR1抑制[28,29]，这个效应是依
赖于磷脂酰肌醇 -3激酶(PI3K)。另外，胚胎干细
胞缺乏VEGFR1时显示VEGFR2的磷酸化[30]水平增
高。另有报道显示 VEGFR1在某些病理条件下对
VEGFR2有促进作用[31]。无论是刺激或抑制，这些
效应均可能存在，问题是均在特定生理病理条件下
出现，而其作用机制可能还需进一步研究及探索。
3.2　VEGFR2　VEGFR2主要功能是在各种生理病
理情况下介导新生血管的形成，相对于 VEGFR1，
它在VEGF-A刺激后的磷酸化在所有完整细胞表面
均可发现，目前已发现的磷酸化位点包括第 951、
1054、1059、1175位酪氨酸，而通过VEGFR2活
化过程可进一步激活 PLCr及 PI3K。PLCR是通过
与第1175位(小鼠1173位)磷酸化的酪氨酸结合，介
导促分裂原激活蛋白激酶(MAPK)的激活引发瀑布级
联反应。PLCr还可通过产生甘油二酯激活 PKC和
增加细胞内钙的聚集。VEGFR2第1173位酪氨酸缺
失的小鼠因生成血管障碍致死，与缺失整个
VEGFR2受体小鼠的表型相似，表明了第1175位酪
氨酸的重要性。除了 PLCr，SHB也可以和第 1175
位酪氨酸结合，激活 PI3K后，丝氨酸苏氨酸蛋白
激酶(AKT)被激活以介导内皮细胞的存活，另外，
AKT磷酸化可以激活内皮一氧化氮合酶调控一氧化
氮(NO)的生成从而进一步调控血管通透性。除了
PLCr、SHB，第 1175位酪氨酸还可以和 SCK[32,33]
结合，具体功能还不十分清楚。
VEGFR2磷酸化介导的下游Ras-Raf-Mek-Mark
通路还没有完全弄清楚，Ras的激活与内皮细胞的
增生是相配对的[34]，通过 PLCr激活 PKC时可以激
活Ras-Raf-Mek-Mark通路，这在肝窦内皮细胞内已
经被证实。
VEGFR2的另外一个磷酸化位点在 951位酪氨
酸，被磷酸化时TASD(T细胞专一性受体)与之结合
激活，SAC再与 TSAD结合形成复合物调控血管渗
透性和细胞迁移[35]。
3.3　VEGFR3　前面已述VEGFR3信号通路调控淋
巴管形成，在VEGFR家族中只有VEGFR3报道有
变异，VEGFR3变异可以导致淋巴管功能失调[36]。
VEGFR3保守的磷酸化位点在1063位酪氨酸和1068
位酪氨酸，磷酸化位点 1230、1231、1265、1337
123第1期 倪 效，等：VEGF受体功能研究进展
及 1363在信号转导通路方面的作用尚需进一步证
实，其中 1337位酪氨酸磷酸化需要 SH2包含蛋白
共同作用才能完成。VEGFR3形成同源二聚体或者
与 V E G F R 2 形成异源二聚体，与剪切的成熟的
VEGF-C结合。这些异源二聚体在体内不仅可以在
淋巴管内皮细胞表达，也可以在一些特定的内皮细
胞表达，如有孔毛细血管内皮。在异源二聚体
1337、1363位酪氨酸未发现磷酸化。Makinen报道
VEGFR3可以和ERK与PI3K结合，这些蛋白的激活
在指导淋巴内皮前体细胞从受限制的主要静脉区域出
芽迁移发挥重要功能。另外，VEGFR3激活的一些
信号转导因子还有 PLCr、STAT3和 STAT5等。
4　针对VEGF、VEGFR的靶向治疗
现有许多针对VEGFR信号转导通路的不同治疗
策略。临床上最成功的就是 V E G F 中和抗体
Bevacizumab，于 2004年被 FDA批准上市，在治
疗肺癌、肠癌、乳腺癌时与其他联合化疗一起运
用，可提高患者的生存率[37]。抗VEGF治疗可以使
肿瘤血管短暂“正常化”，使化疗药物更有效地发
挥作用。还有一种方法是针对VEGF/VEGFR信号通
路的VEGFR具有可溶性受体和受体酪氨酸激酶阻断
剂，VEGF与可溶性受体结合阻断VEGFR的功能。
受体酪氨酸激酶阻断剂可以直接抑制肿瘤细胞的增
殖和存活。受体酪氨酸激酶阻断药 s or a fen ib 和
sunitinib已在肾癌和胃肠道间质肿瘤通过三期临床试
验结果比单用化疗有更好的疗效。
5　问题与展望
研究VEGF/VEGFR家族信号转导途径一个突
出的地方就是要给予特定的环境。内皮基膜，周围
支持细胞的浓度都可以影响内皮细胞的表型和功能
乃至VEGF/VEGFR的生物学效应。另外一个重要的
因素就是血流，血流很可能是激活VEGFR的一个
独立的因素。VEGFR有诸多的同源二聚体和异源二
聚体，这些不同形式的二聚体在平衡脉管系统的生
长发育中分别起到什么作用还有待进一步的深入研
究。在治疗方面，尽管VEGF/VEGFR中和抗体已
取得相当疗效，如果能找到新的更为精确的磷酸化
位点，设计药物加以阻断，这可能会取得更意想不
到的结果，其副作用也更小。
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