全 文 ：第23卷 第8期
2011年8月
Vol. 23, No. 8
Aug., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)08-0773-06
PLMT家族成员SET7/9的非组蛋白甲基化作用
高丽丽，余卫平*
(东南大学医学院病理学与病理生理学系，南京 210009)
摘　要：SET7/9是蛋白赖氨酸甲基化转移酶 (protein lysine methyltransferases, PLMTs或 PKMTs)家族成员，
具有 SET结构域。现已发现 SET7/9是一种赖氨酸单甲基化转移酶，除了能使组蛋白H3第四位赖氨酸 (lysine
4 of histone 3, H3K4)单甲基化外，更重要的能使一些转录因子、肿瘤抑制因子、膜相关受体等非组蛋白单
甲基化，其甲基化作用主要与蛋白稳定和转录活化有关。该效应受赖氨酸特异性去甲基酶 1(lysine specifc
demethylase, LSD1)的抑制。SET7/9与 LSD1两者效应的平衡对维持体内活性蛋白质含量、调节基因表达
具有重要意义。
关键词：SET7/9；赖氨酸甲基化转移酶；非组蛋白；甲基化作用
中图分类号：Q52；Q344.14 文献标志码：A
Methylation of non-histone proteins by SET7/9, a member of PLMT family
GAO Li-Li, YU Wei-Ping*
(Department of Pathology and Pathophysiology, College of Medicine, Southeast University, Nanjing 210009, China)
Abstract: SET7/9 is a member of protein lysine methyltransferase family. It contains a SET domain. Recent studies
demonstrate that SET7/9 methylates both lysine 4 of histone 3 (H3-K4) and lysine(s) of non-histone proteins
including transcription factors, tumor suppressor and membrane-associated receptors,so on. SET7/9 is exclusively a
monomethyltransferase, and it is mainly related to protein stabilization and transcriptional activation. Additionally,
mathylation by SET7/9 can be blocked by lysine specifc demethylase 1(LSD1). Thus, the equilibrium of effects
between SET7/9 and LSD1 is important to maintain the content of some active proteins and to regulate the
expression of some genes.
Key word: SET7/9; lysine methyltransferase; non-histone protein; methylation
收稿日期：2011-04-20； 修回日期：2011-05-17
基金项目：国家自然科学基金项目(81071654)
*通信作者：E-mail: wpylg@hotmail.com
蛋白质修饰涉及甲基化、乙酰化、磷酸化、泛
素化等。催化蛋白质特殊位点赖氨酸甲基化的酶归
属于蛋白赖氨酸甲基转移酶，它们能从 S-腺苷 -L-
甲硫氨酸 (S-adenosyl-L-methionine, SAM)转移 1~3
个甲基至靶赖氨酸残基的 ε-氨基上，分别使赖氨酸
残基单甲基化、双甲基化或三甲基化 [1]。
目前发现的人源性蛋白赖氨酸甲基化转移
酶 (protein lysine methyltransferases, PLMTs 或
PKMTs)有 150余种，根据催化基序不同主要分为
SET结构域与 PR结构域两类。绝大多数 PLMTs
的催化基序由相对保守的大约 110个氨基酸残基
组成，取最初被发现表达该基序的三个基因，即
Su(var)3-9、enhancer of zeste和 trithorax的首个字
母将其命名为 SET结构域 [2]。已证实含 SET结构
域的 PLMTs超过 700种，其中人源性约 100多种 [3]。
个别 PLMTs的催化基序为保守的大约 130个氨基
酸残基组成，因最初被发现与肿瘤抑制基因 PRDI-
BF1 和 RIZ1(retinoblastoma protein-interacting zinc
finger gene 1)同源而取两者首字母将其命名为 PR
结构域 [4]。
PR与 SET有 20%~30%的同源性，但 SET结
构域最初被发现存在于蛋白质 C端，而 PR结构域
生命科学 第23卷774
大多位于蛋白质 N端；含 PR结构域的蛋白质通常
存在锌指 DNA结合基序，SET结构域蛋白质则明
显缺乏该基序；此外，SET结构域，首先是在酵母
基因组中被发现的，而 PR结构域很可能是物种进
化中 SET结构域的一种衍生物，与后生动物更加复
杂的生物功能有关。相对 SET结构域而言，人与其
他物种的 PR结构域基因数目有着明显的变化，如
SET基因在酵母基因组中有 ~7个，在拟南芥中超
过 30个，果蝇中存在 ~20个，线虫中 ~20个，人
类基因组中有 ~25个；而酵母和拟南芥缺乏含 PR
结构域的基因，该类基因在果蝇和线虫分别仅有 2
个，在人类基因组中却存在 20个左右 [4]。近年研究
表明，含有 SET/PR结构域基因的家族在肿瘤发生
中有着特殊的阴阳作用机制，即含有该结构域的基
因具有抑癌作用，而缺失该结构域的基因具有促癌
作用，这是此类基因生物学功能的一大特点 [5]。
已知 PLMTs既有组蛋白甲基化作用，又可有
非组蛋白甲基化作用 [6-7]。本文主要对其家族成员
SET7/9的非组蛋白甲基化作用作一综述。
1　SET7/9的结构、功能及催化蛋白赖氨酸甲
基化修饰特点
1.1　SET7/9的结构
SET7也称为 SET9，这种称呼上的差别源于最
初报道者的不同命名 [8-9]。SET7/9表达基因位于染
色体 4q28，蛋白产物含保守的 SET结构域，相对
分子质量约为 50 000。与其他含 SET结构域的
PLMTs一样，SET7/9也具有独特的由 β折叠环绕
成的类似绳结的三级结构 [2, 10-11]。
1.2　SET7/9的功能
SET7/9最初被发现是靶向组蛋白 H3第四位赖
氨酸的组蛋白赖氨酸甲基转移酶，但进一步研究发
现，该酶仅对游离组蛋白 H3K4而非核小体组蛋白
H3K4具有高度活性 [8-10]。另一方面，SET7/9却能
在体内使一些转录因子、肿瘤抑制因子、膜相关受
体等非组蛋白甲基化，对调节这些非组蛋白的功能
起着重要的作用。
1.3　SET7/9催化蛋白赖氨酸甲基化修饰特点
自发现 SET7/9以来，人们就在研究其底物结
构和产物上的特征。Couture等 [12]通过对 TATA-
盒相关因子 10(TATA-box associated factors 10，TAF10)、
组蛋白 H3和 p53等 3个 SET7/9作用底物的分析，
发现这些底物靶赖氨酸部位具有类似的赖氨酸
(lysine, K)/精氨酸 (arginine, R)-丝氨酸 (serine, S)/
苏氨酸 (threonine, T)- K(其中 K为靶赖氨酸残基 )
短肽链序列结构，靶赖氨酸的羧基侧趋于连接天门
冬氨酸 (aspartic acid, D)或天冬酰胺 (asparagine, N)，
提示哺乳细胞中有其他蛋白底物存在的可能性。他
们依据这种序列找到了新的 SET7/9底物 TAF7。
Masatsugu等 [13]则在观察 SET7/9对乙酰基转移酶
p300/CBP相关因子 (p300/CBP-associated factor, PCAF)
甲基化作用时提出了另外不同特征的靶赖氨酸部位
共同短肽链序列。他们发现 PCAF肽链中有 6个
SET7/9靶赖氨酸，其中 5个靶赖氨酸前面均是一个
中性的非极性氨基酸残基，如丙氨酸 (alanine, A)、
苯丙氨酸 (phenylalanine, F)、异亮氨酸 (isoleucine, I)
或缬氨酸 (valine, V)，而靶赖氨酸的羧基侧是天门
冬氨酸或是赖氨酸。因此，他们认为应有更多的含
A/F/I/V-K-D/K短肽链序列结构的 SET7/9靶蛋白。
他们还通过体外绘图试验证明 SET7/9可使 PCAF
肽链中 6个赖氨酸残基甲基化。采用精氨酸替代赖
氨酸的点突变方法，证实 PCAF全长肽链中 K78和
K89是主要甲基化靶点。分别将 SET7/9与含这些
赖氨酸靶点未甲基化或单甲基化的肽链片段一起进
行甲基化分析试验，反应产物放射自显影结果显示
SET7/9只能甲基化所有未修饰的肽链片段，而对已
经单甲基化的片段不再有作用。用专门的抗单甲基
化第 89位赖氨酸多克隆抗体与靶向 SET7/9 的小干
扰 RNA研究，进一步证实 SET7/9仅对内源性
PCAF第 89位赖氨酸有单甲基化作用，并且该作用
定位在胞核内 [13]。
Ea 和 Baltimore[14] 在观察 SET7/9 对核因子
κB(nuclear factor-κB, NF-κB)的作用时发现 p65的
K37位点在体外可被 SET7/9甲基化。如果将含该
位点的重组肽链片段 (自第 33位至第 41位共 9个
氨基酸残基片段 )分别单甲基化、双甲基化、三甲
基化修饰后，与未甲基化的相同片段同时分别再与
SET7/9作用，甲基化分析结果显示，只有未甲基化
片段的 K37位点能加上甲基基团。他们制备了专门
识别 p65中单甲基化的第 37位赖氨酸的多克隆抗
体，并将含野生型 p65或含第 37位突变的突变型
p65质粒分别转染至 HEK293细胞表达，发现此抗
体只能检出野生型 p65而不能检出突变型 p65，说
明 p65第 37位赖氨酸能在体内单甲基化。如果被
小干扰 RNA敲除 SET7/9基因后，HEK293细胞再
分别转染上述两种质粒，在 SET7/9蛋白表达降低
而 p65蛋白表达不变的情况下，上述抗体检出的甲
基化 p65明显减少。不敲除 SET7/9基因时，肿瘤
高丽丽，等：PLMT家族成员SET7/9的非组蛋白甲基化作用第8期 775
坏死因子 α(tumor necrosis factor-α, TNFα)诱导 HEK293
细胞核内 p65第 37位赖氨酸发生单甲基化，敲除
SET7/9基因后再用 TNFα刺激细胞则不能诱导 p65
甲基化，表明 SET7/9能够使 TNFα诱导的内源性
p65单甲基化。以上研究表明 SET7/9是一种单甲基
化转移酶 [14]。
研究还发现 SET7/9催化 DNA甲基化转移酶
1(DNA methyltransferase 1, DNMT1)、TAF10、组蛋
白 H3、TAF7和 p53等靶赖氨酸甲基化的效率相似。
通过对反应产物的质谱分析，可见靶赖氨酸都只加
上了一个甲基基团。采用酶饱和浓度法过夜孵育，
SET7/9并不能在上述单甲基化靶赖氨酸上再添加第
二个甲基基团 [15]。这些结果提示，SET7/9具有较
强的产物特异性。另一方面，SET7/9识别底物的特
异性还取决于它本身独特的结构，如果将 SET7/9
的第 305位酪氨酸 (tyrosine, Y)突变为苯丙氨酸
(phenylalanine, F)，其原有的单甲基化作用就会变
成双甲基化或三甲基化作用 [1]。
2　已知SET7/9单甲基化的非组蛋白底物与涉
及的生物学功能(表1)
目前认为 SET7/9以催化非组蛋白单甲基化作
用更为多见 [14]。在含 SET结构域的 PLMTs中，
SET7/9这种特殊的功能反映出其一定会产生复杂
的生物学效应。根据报道先后顺序，将已发现的
SET7/9对非组蛋白的单甲基化作用依次介绍如下。
2.1　对p53的单甲基化作用
转录因子 p53的甲基化修饰是调节 p53活性与
稳定性的重要机制。Chuikov等 [15]发现 SET7/9能
够体外或在体内使 p53羧基末端第 372位赖氨酸单
甲基化，甲基化的 p53位于胞核内且稳定性提高，
主要反映在与染色质结合的甲基化 p53稳定性增
加。他们还发现甲基化的 p53对靶基因的活化作用
增强，涉及的基因有与细胞周期 G1期俘获相关的
p21/WAF/CIP基因。更重要的是 SET7/9过度表达
能够诱导人骨肉瘤U2OS细胞出现p53依赖性凋亡，
揭示了 SET7/9与 p53功能上的关联。SET7/9缺失
的细胞 p53失活而不能抑制 DNA损伤。此外，经
SET7/9催化甲基化的 p53可与乙酰基转移酶 Tip60
结合而被乙酰化，说明 p53甲基化与乙酰化作用
之间相关联 [16]。
Sirtuin1(SIRT1)是一种哺乳动物辅酶Ⅰ (NAD+)-
依赖性组蛋白去乙酰酶 (coenzyme Ⅰ (NAD+) - depen-
dent histone deacetylase, HDAC)，能够与 p53相互作
用，使 p53去乙酰化，在 p53介导的应激反应中
起关键作用。而 SET7/9可以强烈抑制 SIRT1介导
的 p53去乙酰化作用，使 DNA损伤时的乙酰化
p53水平增加，p53转录活性增强。因此，SET7/9
除了能够通过甲基化 p53直接调节其通路活性外，
还能通过甲基化 SIRT1间接调节 p53通路活性 [17]。
有异于 SET7/9对 p53的作用，SMYD2能够
使 p53第 370位赖氨酸甲基化，抑制 p53的转录活
性 [6]；同样，SET8能特异性地使 p53的第 382位
赖氨酸单甲基化，抑制 p53的转录活性，SET8基
因沉默则能增强 p53的促凋亡和细胞周期检测点活
化功能 [18]。
2.2　对TAF10的单甲基化作用
TAF10是转录因子 IID(transcription factor IID,
TFIID)不可缺少的组成部分，通过识别核心启动子
并选择性地与转录因子激活域相互作用，在活化启
动子的前起始复合物形成中起“整合因子”的作用。
哺乳类动物细胞中存在着不同功能的 TFIID复合
物，与其中的 TAF成分不同有关。不同 TFIID复
合物的作用具有基因特异性和细胞类型特异性，反
映了 TFIID在各种基因表达中的特殊效应。研究表
明基因特异性 TFIID的功能受其 TAF元件翻译后
表1 关于SET7/9对非组蛋白的单甲基化作用及其效应
非组蛋白底物 甲基化位点 生物学效应
p53 K372[15] 增加p53稳定性，增强对靶基因的活化作用
TAF10 K189[19] 可能会影响到启动子部位RNA聚合酶II的稳定募集
P65 K314与K315[21] 影响细胞生长、分化、凋亡、癌变和个体发育等
K37[14]
ERα K302[22] 减弱雌激素驱动的转录反应
DNMT1 K142[23] 调节蛋白酶介导的DNMT1降解
PCAF K89[13] 通过催化核心组蛋白乙酰化以促进特定基因转录
pRB K873[24] 引起细胞周期阻断、细胞衰老与分化
E2F1 K185[30] 抑制该蛋白的乙酰化和磷酸化，同时刺激蛋白泛素化，抑制凋亡
AR K632[31] 增加转录活性及靶基因表达
生命科学 第23卷776
修饰的调节，从而证明复杂的转录调控网络中另有
其他的机制 [19]。
体内外实验表明，SET7/9能够催化 TAF10肽
链中组蛋白折叠区最后两个螺旋之间第二个环上的
第 189位赖氨酸单甲基化反应。该修饰作用能够刺
激转录效应。免疫共沉淀实验说明，甲基化和未甲
基化的 TAF10都可加入 TFIID，排除了 TAF10甲
基化会改变 TFIID复合物组成的可能性，但推测甲
基化修饰会诱导该复合物分子结构改变，从而影响
TFIID的功能。TAF10能与 RNA聚合酶 II作用，
而 SET7/9介导的 TAF10甲基化增加了这种相互作
用的亲和力，表明这种修饰对前起始复合物形成的
直接作用，通过这种方式，TAF10甲基化可能会影
响到启动子部位 RNA聚合酶 II的稳定募集，成为
转录刺激作用的分子机制之一 [19]。
甲基化 TFIID的功能具有基因特异性。转染
含甲基化位点突变的 TAF10质粒能够弥补 TAF10
缺乏的 F9胚胎癌细胞的生长缺陷，提示 TAF10甲
基化作用并非为大多数调节细胞周期进程或原始
或壁内胚层分化的基因活化所必需。TAF10甲基
化依赖性转录增强仅见于一部分 TAF10依赖基因，
如真核生物释放因子 1(eukaryotic release factor 1,
ERF1)，在胞内 SET7/9能特异性地募集至 ERF1启
动子部位，却不能募集至另一部分 TAF10依赖基因
cyclin E或次黄嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine
phosphoribosy-ltransferase, HPRT)的启动子上，表明
SET7/9的募集具有选择性。此外，体内 TAF10取
代实验结果提示 TAF10甲基化作用是 SET7/9依赖
性转录增强的重要机制 [19]。
F9细胞表达甲基化缺失的突变型 TAF10时，
特异性靶基因，如 ERF1转录受损但未完全失活，
表明 SET9诱导的 TAF10甲基化在这些基因转录中
仅起“微调”作用而非决定性作用。这种微调机制
能够为细胞提供潜在影响转录效率的细微方式，从
而有助于在特定生理条件下细胞内单个基因产物表
达水平的良好控制。
2.3　对NF-κB的单甲基化作用
NF-κB是以二聚体形式存在于各种类型细胞
中的转录因子，参与许多基因表达的调控，影响细
胞生长、分化、凋亡、癌变和个体发育等生物学功
能 [14,20-21]。最早得到鉴定的 NF-κB是由 p65和 p50
构成的异二聚体。
Yang等 [21]报道，SET7/9能在体内外对 p65第
314位和第 315位赖氨酸单甲基化，甲基化的 p65
可抑制 NF-κB活性。在培养的人骨肉瘤 U2OS细胞
与人肺腺癌 A549细胞中，采用小干扰 RNA敲除
SET7/9基因或使 p65甲基化位点突变均能延长
NF-κB与 DNA的结合时间并增加 TNFα诱导的
NF-κB靶基因的表达。然而，Ea和 Baltimore[14]报
道了与 Yang等不同的结果，认为 p65赖氨酸单甲
基化激活了 NF-κB途径。他们发现 SET7/9能够特
异性地使 p65第 37位赖氨酸单甲基化。TNFα和白
介素 1β均可诱导 p65甲基化。采用培养的人胚肾
293细胞和人子宫颈癌细胞株 HeLa细胞进行实验，
可见甲基化的 p65限定于胞核内，且甲基化修饰能
调控 p65与启动子的结合。由 SET7/9催化的 p65
甲基化是 TNFα刺激反应中许多 NF-κB靶基因表达
所必需的。
2.4　对雌激素受体α(estrogen receptor α, ERα)的单
甲基化作用
Subramanian等 [22]发现 SET7/9介导的赖氨酸甲
基化作用在 ERα信号通路中具有重要作用。SET7/9
直接使 ERα肽链第 302位赖氨酸甲基化，能稳定
ERα蛋白结构，有效地募集 ERα至其靶基因而激活
这些基因。乳腺癌细胞中 SET7/9下调会导致 ERα
在其靶基因部位的募集反应受损，从而减弱雌激素
驱动的转录反应。
2.5　对DNMT1的单甲基化作用
由胞嘧啶 DNA甲基化编码表观遗传信息是哺
乳类动物细胞存活的关键，很大程度上有赖于维持
DNMT1的活性而实现。SET7/9介导的赖氨酸甲基
化作用会降低 DNMT1蛋白稳定性。SET7/9与
DNMT1共定位并直接相互作用，使 DNMT1第 142
位赖氨酸单甲基化。甲基化 DNMT1峰值出现在细
胞周期 S期和 G2期，并容易发生蛋白酶介导的降解。
SET7/9过表达会导致 DNMT1水平降低，而小干扰
RNA敲除 SET7/9则能稳定 DNMT1水平 [23]。
SET7/9诱导的 DNMT1甲基化可以促进蛋白
酶介导的 DNMT1降解，这与 SET7/9诱导的 p53
和 TAF-10甲基化会稳定它们的结构与功能的效应
完全不同。SET7/9缺失的细胞株中 DNMT1因缺乏
甲基化而稳定性增加
[23]
。DNMT1甲基化可能与启
动子区去甲基化及沉默基因出现表达有关。SET7/9
介导的 DNMT1降解和基因组低甲基化也许是一个
调节基因表达的表观遗传微调机制。
2.6　对PCAF的单甲基化作用
PCAF是真核细胞内重要的组蛋白乙酰转移
酶，主要通过催化核心组蛋白乙酰化以促进特定基
高丽丽，等：PLMT家族成员SET7/9的非组蛋白甲基化作用第8期 777
因转录来调节细胞内许多生物学过程。体外研究表
明，PCAF是 SET7/9的底物，SET7/9能够使全长
PCAF的第 89位赖氨酸单甲基化 [13]。采用能识别
单甲基化第 89位赖氨酸的特异性抗体检测发现甲
基化的 PCAF定位于细胞核内。
2.7　对成视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma
protein, pRb)的单甲基化作用
在细胞周期调控中，pRb能够阻止细胞进入 S
期，被认为是一种肿瘤抑制蛋白。SET7/9能直接使
pRb肽链羧基端第 873位赖氨酸单甲基化，在这种
酶与底物的作用方式中，pRb本身就是 SET7/9的
靶蛋白 [24]。甲基化后的 pRb会引起细胞周期阻断、
细胞衰老和分化，而缺少 K873甲基化位点的 pRb
突变体不再具有细胞生长抑制活性，可见赖氨酸甲
基化在 pRb依赖的细胞增殖调控中起着重要作用。
SET7/9通过酶与底物反应直接使 pRb甲基化，
这种调控方式与 Suv39H1通过使核心组蛋白甲基化
调节 pRb的方式显然不同
[25]
。已知 SET7/9以类似
的方式使 p53肿瘤抑制蛋白甲基化
[16-17,26]
，表明
SET7/9能够调节不同的肿瘤抑制途径
[24]
。
K873甲基化的 pRb能明显与异染色质蛋白
(heterochromatin proein1, HP1)相互作用并影响 pRb
活性。HP1定位于异染色质区，一般与基因沉默有
关，故推断甲基化的 pRb与 HP1间的结合可能存
在类似效应
[27-28]
。pRb甲基化也许可增加 pRb稳定
性以便在分化中施加长期影响
[28]
，而 pRb磷酸化
可能使其在诸如DNA损伤反应中发挥瞬时效应
[29]
。
有鉴于此，SET7/9对 pRb的甲基化修饰作用可防
止细胞重新进入生长周期，从而促进细胞分化
[24]
。
2.8　对衍生因子(elongation factor, E2F1)的单甲基
化作用
转录因子 E2F1可调节多种基因表达，影响细
胞周期、DNA合成和凋亡。E2F1过量表达既可驱
使细胞进入 S期，也可诱导细胞凋亡，关键在于
E2F1 的修饰类型与稳定性 [30]。DNA 损伤时，
SET7/9诱导的 E2F1肽链第 185位赖氨酸甲基化受
抑，促进了该蛋白的乙酰化和磷酸化，同时抑制其
泛素化，使 E2F1稳定而积聚，相关前凋亡基因
p73活化而引起凋亡 [30]。
2.9　对其他非组蛋白的甲基化作用
SET7/9可以利用辅助因子 SAM使胞核与胞浆
内的雄激素受体 (the androgen receptor, AR)第 632
位赖氨酸甲基化，增强该受体的转录活性及靶基因
的表达，在某些代谢状况下可能具有特殊意义 [31]。
SET7/9能使九种人非组蛋白 (AKA6、CENPC1、
MeCP2、MINT、PPARBP、ZDH8、Cullin1、IRF1、
TTK)甲基化，而它们的磷酸化则会抑制 SET7/9的
甲基化作用 [32]。
3　蛋白赖氨酸去甲基化酶对SET7/9甲基化作
用的影响
蛋白赖氨酸去甲基化酶 (lysine specifc demethylase,
LSD1)是黄素腺嘌呤二核苷酸 (flavin adenine dinucleo-
tide, FAD)依赖性胺氧化酶，由 SET7/9催化生成的单
甲基化蛋白产物中的甲基基团可被 LSD1去除 [33-34]，
说明转录后蛋白质赖氨酸甲基化修饰是可逆的。
在哺乳细胞中，SET7/9和 LDS1两者效应之
间的平衡对于维持活性蛋白含量与调节基因表达具
有重要意义。例如，DNA损伤诱导表达野生型 p53
的肿瘤细胞凋亡时，SET7/9的甲基化作用能稳定
p53而促进凋亡，LSD1的去甲基化作用却抑制 p53
转录活性及其促凋亡作用。相反地，DNA损伤诱
导 p53缺失的肿瘤细胞凋亡时，SET7/9和 LSD1是
通过影响 E2F1稳定性，继而激活前凋亡靶基因发
挥效应的。此时，SET7/9的甲基化作用使 E2F1失
去稳定性而抑制 E2F1介导的细胞凋亡，LSD1则可
去除 E2F1的甲基化修饰，维持胞内未甲基化 E2F1含
量，经 PCAF介导乙酰化和经检查点激酶 2(checkpoint
kinases 2, CHK2)介导磷酸化，不被 SET7/9甲基化
降解而在细胞中积聚，引起 E2F1依赖性 p53非依赖
性细胞凋亡 [30]。
这些结果提示依据肿瘤细胞 p53基因状态，联
合应用 DNA损伤剂与调节 SET7/9或 LSD1活性的
药物治疗癌症可出现截然不同的效果 [30]。
4　展望
SET7/9是体内重要的甲基化转移酶，能催化
多种蛋白甲基化修饰，其产物与肿瘤的发生发展密
切相关。近几年发现 SET7/9所介导的不同非组蛋
白赖氨酸甲基化能引发多种细胞效应包括蛋白稳定
性改变和基因表达变化，与染色体结构维持、细胞
周期及凋亡调控等有关。笔者认为未来需要澄清的
问题包括：SET7/9蛋白赖氨酸甲基化作用可否调控
各种非组蛋白之间的相互作用，这种作用会产生怎
样的整体细胞效应；SET7/9介导的非组蛋白赖氨酸
甲基化作用异常在肿瘤或其他疾病形成机制中有何
作用；上述情况中 LSD1的作用及其调节机制究竟
如何；SET7/9、LSD1及其底物在肿瘤等疾病的诊
生命科学 第23卷778
疗中能否真正成为标志物或靶点，并促进有关试剂
或新药研发。相信随着研究不断地深入，谜底必将
逐一被揭示。
[参 考 文 献]
[1] Guo HB, Guo H. Mechanism of histone methylation
catalyzed by protein lysine methytransferase SET7/9 and
origin of product specificity. Proc Natl Acad Sci USA,
2007, 104 (21): 8797-802
[2] Qian C, Zhou MM. SET domain protein lys ine
methyltransferases : structure, specificity and catalysis.
Cell Mol Life Sci, 2006, 63 (23): 2755-63
[3] Martin C, Zhang Y. The diverse functions of histone lysine
methylation. Nat Rev Mol Cell Biol, 2005, 6 (11): 838-49
[4] Kim KC, Huang S. Histone methyltransferases in tumor
suppression. Cancer Biol Ther, 2003, 2(5): 491-9
[5] Jiang GL, Huang S. The yin-yang of PR-domain family
genes in tumorigenesis. Histol Histopathol, 2000, 15 (1):
109-17
[6] Huang J, Perez-Burgos L, Placek BJ, et al. Repression of
p53 activity by Smyd2-mediated methylation. Nature,
2006, 444 (7119): 629-32
[7] Sampath SC, Marazzi I, Yap KL, et al. Methylation of a
histone mimic within the histone methyltransferase G9a
regulates protein complex assembly. Mol Cell, 2007, 27
(4): 596-608
[8] Wang HB, Cao R, Xia L, et al. Purification and functional
characterization of a histone H3-lysine 4-specific
methyltransferase. Mol Cell, 2001, 8 (6): 1207-17
[9] Nishioka K, Chuikov S, Sarma K, et al. Set9, a novel
histone H3 methyltransferase that facilitates transcription
by precluding histone tail modifications required for
heterochromatin formation. Genes Dev, 2002, 16(4): 479-
89
[10] Wilson JR, Jing C, Walker PA, et al. Crystal structure and
functional analysis of the histone methyltransferase
SET7/9. Cell, 2002, 111 (1): 105-15
[11] Xiao B, Jing C, Wilson JR, et al. Structure and catalytic
mechanism of the human histone methyltransferase
SET7/9. Nature, 2003, 421 (6923): 652-6
[12] Couture JF, Collazo E, Hauk G, et al. Structural basis for
the methylation site specificity of SET7/9. Nat Struct Mol
Biol, 2006, 13 (2): 140-6
[13] Masatsugu T, Yamamoto K. Multiple lysine methylation
of PCAF by Set9 methyltransferase. Biochem Biophys
Res Commun, 2009, 381 (1): 22-6
[14] Ea CK, Baltimore D. Regulation of NF-κB activity
through lysine monomethylation of p65. Proc Natl Acad
Sci USA, 2009, 106 (45): 18972-7
[15] Chuikov S, Kurash JK, Wilson JR, et al. Regulation of
p53 activity through lysine methylation. Nature, 2004, 432
(7015): 353-60
[16] Kurash JK, Lei H, Shen Q, et al. Methylation of p53 by
Set7/9 mediates p53 acetylation and activity in vivo. Mol
Cell, 2008, 29 (3): 392-400
[17] Liu X, Wang DL, Zhao Y, et al. Methyltransferase Set7/9
regulates p53 activity by interacting with Sirtuin 1
(SIRT1). Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108(5): 1925-30
[18] Shi X, Kachirskaia I, Yamaguchi H, et al. Modulation of
p53 function by SET8-mediated methylation at lysine 382.
Mol Cell, 2007, 27(4): 636-46
[19] Kouskouti A, Scheer E, Staub A, et al. Gene-specific
modulation of TAF10 function by SET9-mediated
methylation. Mol Cell, 2004, 14 (2): 175-82
[20] Li Y, Reddy MA, Miao F, et al. Role of the histone H3
lysine 4 methyltransferase, SET7/9, in the regulation of
NF-κB-dependent inflammatory genes. J Biol Chem,
2008, 283 (39): 26771-81
[21] Yang XD, Huang B, Li M, et al. Negative regulation of
NFκB action by Set9-mediated lysine methylation of the
RelA subunit. EMBO J, 2009, 28 (8): 1055-66
[22] Subramanian K, Jia D, Kapoor-Vazirani P, et al.
Regulation of estrogen receptor α by the SET7 lysine
methyltransferase. Mol Cell, 2008, 30 (3): 336-47
[23] Estève PO, Chin HG, Benner J, et al. Regulation of
DNMT1 stability through SET7-mediated lysine
methylation in mammalian cells. Proc Natl Acad Sci USA,
2009, 106 (13): 5076-81
[24] Munro S, Khaire N, Inche A, et al. Lysine methylation
regulates the pRb tumour suppressor protein. Oncogene,
2010, 29 (16): 2357-67
[25] Nielsen SJ, Schneider R, Bauer UM, et al. Rb targets
histone H3 methylation and HP1 to promoters. Nature,
2001, 412 (6846): 561-5
[26] Scoumanne A, Chen X. Protein methylation: a new
mechanism of p53 tumor suppressor regulation. Histol
Histopathol, 2008, 23 (9): 1143-9
[27] Fischle W, Wang Y, Allis CD. Binary switches and
modification cassettes in histone biology and beyond.
Nature, 2003, 425 (6957): 475-9
[28] Hediger F, Gasser SM. Heterochromatin protein 1: don,t
judge the book by its cover! Curr Opin Genet Dev, 2006,
16 (2): 143-50
[29] Markham D, Munro S, Soloway J, et al. DNA-damage-
responsive acetylation of pRb regulates binding to E2F1.
EMBO Rep, 2006, 7 (2): 192-8
[30] Kontaki H, Talianidis I. Lysine methylation regulates
E2F1-induced cell death. Mol Cell, 2010, 39 (1): 152-60
[31] Gaughan L, Stockley J, Wang N, et al. Regulation of the
androgen receptor by SET9-mediated methylation.
Nucleic Acids Res, 2011, 39 (4): 1266-79
[32] Dhayalan A, Kudithipudi S, Rathert P, et al. Specificity
analysis-based identification of new methylation targets of
the SET7/9 protein lysine methyltransferase. Chem Biol,
2011, 18 (1): 111-20
[33] Shi Y, Lan F, Matson C, et al. Histone demethylation
mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1.
Cell, 2004, 119 (7): 941-53
[34] Foster CT, Dovey OM, Lezina L, et al. Lysine-specific
demethylase 1 regulates the embryonic transcriptome and
CoREST stability. Mol Cell Biol, 2010, 30 (20): 4851-63