全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第8期
2010年8月
Vol. 22, No. 8
Aug., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)08-0793-04
收稿日期：2009-11-11；修回日期：2010-04-14
基金项目：国家自然科学基金项目(30770906)
*通讯作者：E-mail: weixinhu@yahoo.com.cn
多发性骨髓瘤中NF-κB 作用机制研究
李　江，胡维新*
(中南大学生物科学与技术学院分子生物研究中心，长沙 410078)
摘 要：多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，其发病机制比较复杂。
研究表明，活化 N F - κB 具有多种生物学功能，它既能调节细胞因子；影响细胞周期，又与血管发生
有关，并且与多发性骨髓瘤治疗密切相关。该文就 N F - κB 在多发性骨髓瘤中的作用机制做一综述。
关键词：多发性骨髓瘤；N F - κB ；细胞因子；细胞周期；治疗
中图分类号：Q 7 4；R7 33 .3　　文献标识码：A
The progress of NF-κB mechanism research in multiple myeloma
LI Jiang, HU Wei-xin*
(Institute of Molecular Biology, School of Biological Science and Technology,
Central South University, Changsha 410078, China)
Abstract: Multiple myeloma (multiple myeloma, MM) is the abnormal proliferation of malignant plasma cells. Its
pathogenesis is complex. The results show that activation of NF-κB has a variety of biological functions, both
regulating cell factors, cell cycle, angiogenesis and closely relating with treatment of multiple myeloma. Now, a
review of the progress of NF-κB mechanism in multiple myeloma was made in this article.
Key words: multiple myeloma; NF-κB; cytokines; cell cycle; treatment
1986 年，Sen 等在成熟B 细胞中发现核蛋白
因子NF-κB(nuclear factor-κB)。哺乳动物中，NF-κB
家族由RelA (p65)、c-Rel、RelB、NF-κB 1 (p50)
和NF-κB 2 (p52)组成，其活化常常受到经典途径、
旁路途径的调节。活化NF-κB常以p50/RelA二聚体
形式存在，与 κB 反应元件(5-GGGRNYYYCC-3：
R 为嘌呤；Y 为嘧啶；N 为任意核酸)结合调控基因
转录。Wan等[1]发现，活化NF-κB 复合物另一重要
亚基核糖体蛋白S3(ribosomal protein S3，RPS3)，
能够增强 DNA 结合亲和力，调节 NF-κB 特异性。
NF-κB是骨髓瘤细胞在骨髓微环境中生长和存活的关
键调节因子。多数效应因子通过NF-κB 信号通路发
挥作用，受到多环节多层次的网络调控。
1　NF-κB作用机制与多发性骨髓瘤
1.1　NF-κB与细胞因子
NF-κB 调节多发性骨髓瘤(multiple myeloma,
MM)细胞生长相关因子白细胞介素-6 (interleukin-6,
IL-6)、粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)、TNF
家族的B细胞活化因子(B cell activating factor be-
longing to the TNF family, BAFF)、趋化因子巨噬细
胞炎症蛋白1(macrophage inflammatory protein-1α，
MIP-1α)表达。
在骨髓微环境中，破骨细胞(osteoclasts, OCs)、
骨髓基质干细胞(bone marrow stromal cells, BMSCs)
与肿瘤细胞间相互粘附产生一系列促 MM 细胞生长
因子。在 MM 中，骨髓瘤细胞自分泌及 BMS C s 旁
分泌产生IL-6，通过和其受体形成IL-6/IL-6R/gp130
复合体，参与 JAK-STATs 信号传导，调节基因表
达。同时受到多重信号血管内皮生长因子(vascular
794 生命科学 第22卷
endothelialgrowth factor, VEGF)、IL-1、肿瘤坏死
因子(TNF-α)的调节，维持 MM 细胞增殖分化、抵
抗细胞凋亡。另外，GM-CS F 直接激活 STAT 3 参
与IL-6/gp130/STAT3 信号途径。Lee 等[2]检测 MM
患者骨髓浆中白细胞介素-3(IL-3)蛋白表达增加，
IL-3与MIP-1α或核因子κB受体活化因子配基(ligand
of receptor activator of NF-κB, RANKL)结合能够增
强骨质吸收及破骨细胞生成。MIP-1α属于炎症趋
化因子 RA NT E S 家族，影响吞噬细胞活性，抑制
CD34+ 细胞增殖、血细胞生成，与 MM 患者贫血有
关。另外，它作为破骨细胞刺激因子，介导骨组
织破坏，引起溶骨性损伤，在活动期 M M 患者骨
髓中高表达，同样受到 NF-κB 调节。
B细胞活化因子(B-cell activating factor, BAFF,
又称BLys)属于肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)家族成
员。在 293 细胞系中，BAFF 受体 BCMA(B cell
maturation)过度表达可活化NF-κB、Elk-1、INK和
p38 丝裂原活化蛋白激酶。Moreaux 等[3]发现，在
13种骨髓瘤细胞株和11 例骨髓瘤患者中存在BAFF
受体(BCMA；transmembrane activator and CAML
interactor, TACI；BAFF receptor, BAFF-R)表达。
在 MM 患者中，BAF F 血清含量是正常人 5 倍。在
骨髓瘤细胞中，BAFF 和 APR IL 与受体结合，活
化 NF-κB、PI-3酶/AKT、MAPK激酶途径，下调Mcl-
1、Bcl-2 抗凋亡蛋白表达水平。结果表明，BAFF
生物学功能与其信号转导通路中的NF-κB及其下
游靶基因密切相关。在MM 患者，炎症因子IFN-γ、
G M - C S F、I L - 1 0 促进骨髓细胞中 B A F F 分泌。
TRAF3(TNFR-associated factor3, TRAF3)直接与
BAFF-R 胞内段相互作用负调节BAFF-R 介导NF-κB
活化及IL-10 的产生。
1.2　NF-κB与细胞周期
NF-κB 调节细胞周期调控子c-Myc、cyclin
Ds、cyclin E、E2F3，促进细胞周期进程。Cheng
等[4]用B细胞受体(BCR)刺激c-rel-/- 缺陷B细胞，细
胞周期阻滞于G1期，并下调Bcl-xl等多种抗凋亡蛋
白表达。高表达的cyclin E通过诱导cyclin-CDK/Rb-
E2F 途径，与Bcl-xL 相互作用，促进细胞由G1 期
向S期转化。另外，c-Rel直接调节转录因子e2f3a
启动子/增强子，而cyclin E通过E2F3a转录激活。
实验表明，c-Rel 与依赖cyclin 的细胞周期有关。
c-Rel通过调节抗凋亡分子Bcl-X，细胞周期相关基
因E2F3a、cyclin E调控成熟B细胞生长增殖。NF-κB/
c-Rel在维持淋巴细胞生长和启动细胞周期进程中起
到重要作用。细胞处于静止期时，Cyclin Ds(D1、
D2、D 3 )表达水平低，受到生长因子刺激，在增
殖细胞中，NF-κB 诱导cyclin D1 表达，pRb高度
磷酸化，促进细胞周期 G1 向 S 期转化。NF-κB 是
cyclin D的惟一转录调控子。 Bergsagel等[5]实验发
现大约40% 的 MM 患者肿瘤细胞中，cyclin D1 表
达失调，在 MGUS 中，cyclin D1 常常过表达。
1.3　NF-κB与人类端粒酶逆转录酶(hTERT)
人类端粒酶逆转录酶(hTERT)催化亚基在转录
和Akt激酶磷酸化水平调节端粒末端转移酶的活性。
Akiyama 等[6]首次在MM.1S 细胞中发现，hTERT 蛋
白直接与NF-κB/p65相互作用。更重要的是，TNFα
诱导hTERT 蛋白从细胞质进入细胞核，其启动子区
域包含与 κB 元件相结合的序列，与NF-κB/p65 结
合，hTE R T 核易位延长端粒长度，细胞有丝分裂
增强，肿瘤细胞持续增殖。相反，IKK(inhibitor of
NF- B kinase)抑制子PS-1145和NF-κB核转位抑制子
SN-50，可以阻断 TNFα诱导 hTERT 细胞内改变。
1.4　NF-κB与血管发生
在所有的肿瘤中，血管发生是重要事件。血管
原性的NF-κB调节因子：血管生成素(angiopoietin-1、
Ang-1)、TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、
I L - 8 。在 M M 发病机制中，血管内皮生长因子
(VEG F )起到重要作用，MM 患者骨髓血管发生增
加。NF-κB 调节 VEGF - C、PLG F。
Ang-1 与其受体Tie-2 结合，直接影响血管发
生。在 MM 中，A n g - 1 高表达，其表达水平与骨
髓血管发生正相关。Giuliani等[7]和Scott等[8]认为
TNF-α诱导Ang-1 和 MCP-1 表达，受到NF-κB 信
号通路的调控。Teferedegne等[9]发现单核细胞趋化
蛋白-1(MCP-1)是趋化因子家族成员， NF-κB远端
增强子和依赖Sp1启动子区域近端调节区对其表达
进行调节。在未激活状态，只有远端调节区与转录
因子结合。受到 TNF 激活，NF-κB 与远端调节区
结合，募集CBP 和 P300 聚集，CBP/P300 介导组蛋
白乙酰化，增强共激活因子 CARM1 与远端调节区
的结合，最终，促进 Sp 1 与近端调节区结合。而
CARM 1 与远近端调节区的相互作用无关，仅调节
MCP-1 表达，认为NF-κB 通过MCP-1 来发挥其血管
原活性。 Stifter 等[10]研究表明，NF-κB上调VEGF、
MCP - 1、IL - 6 细胞因子分泌。在MM 中，MCP-1
表达同时也受到IL-6的调节。IL-6血管原活性机制
795第8期 李　江，等：多发性骨髓瘤中N F - κB 作用机制研究
可能存在。在骨髓瘤细胞系和初诊 MM 患者肿瘤细
胞中，存在MCP-1 受体CCR1 和 CCR2 的表达。IL-
6 诱导 MCP-1 表达，MCP-1 可以激活 MAPK 途径。
在MM 中，基质细胞蛋白启动破骨细胞介导骨
吸收和血管生成活性改变骨髓内环境。BMSCs 分泌
IL-8血管原因子。Kline等[11]认为大多数MM细胞株
和 MM 患者浆细胞表面发现有 IL-8 受体 CXC R1、
C X C R 2 存在，两者相互作用，表达于 M M 细胞。
这些受体也是NF-κB 调节因子。另外，IL-8 依赖
NF-κB 信号通路与MM 疾病发展阶段密切相关。IL-8
与骨髓中血管发生有关。
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)
和骨桥蛋白(osteopontin, OPN)，在MM骨损伤中也
起到了重要作用，也是NF-κB 调节因子。Standal
等[12]研究，HGF 由骨髓瘤细胞分泌，血清中 HGF
含量与MM 患者密切相关。在体外，HGF 抑制骨形
态生成蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)诱导
骨形成。在间充质肝细胞中，抑制 BM P 诱导碱性
磷酸酶的表达。同样，抑制破骨细胞特异性的
Runx2 和Osterix转录因子表达。HGF与破骨细胞活
性负相关。Colla 等[13]发现，OPN 在 MM 患者中高
表达，骨髓瘤细胞活化Runx2/Cbfa1 蛋白直接诱导
O P N 生成，诱导 MM 中血管发生。O P N 表达水平
与疾病的发生成负相关。
1.5　NF-κB与黏附分子
骨髓瘤细胞和 BMSC s 相互作用，启动 IKK/
N F - κB 信号通路，与 MM 细胞生长、转移、侵袭
有关。Mor i 等[14 ]研究表明，VLA - 4、V LA - 5、
VCAM、ICAM 通过 IKK/NF-κB 信号通路降解。在
BMSCs 中，NF-κB 调节 VLA-4 及其配体、VCAM
和纤连蛋白表达，同样调节 VLA-5 和 ICAM 在 MM
中的表达。另外，NF-κB 调节 MMP1、MMP9 基
质金属蛋白酶，MMP-1 是骨质吸收激活中主要胶原
酶。与多发性骨髓瘤成骨细胞相互作用，MM P - 1
表达增加，与骨组织损伤有一定关系。MM 细胞侵
袭需要 M M P - 9。
2　NF-κB与多发性骨髓瘤治疗
MM 溶骨性疾病病因：破骨细胞活性增强，成
骨细胞功能受到抑制。MM 治疗药物常用硼替佐米
(Bortezomib, Btzmb)、沙立度胺、lenalidomide、三
氧化二砷(As2O3)。Btzmb 是可逆性蛋白酶体抑制
剂，通过阻断 NF-κB 信号通路来抑制肿瘤细胞生
长[1 5 ]。在骨髓瘤细胞中，蛋白酶体受到抑制后，
NF-κB的抑制因子(IκB)降解受阻。IκB与NF-κB结
合使NF-κB 处于失活状态，不能与细胞DNA 结合，
从而抑制细胞增殖相关基因表达。另外，在 MM 患
者骨质微环境中 RANKL 表达增加，与破骨细胞表
面RANK 结合而促进破骨细胞增殖，同时可溶性骨
保护素(osteop rotegerin, OPG)的作用削弱，从而使
骨重建过程失衡[16]。研究表明，当跨膜蛋白RANK
与 RANKL 结合后， RANK 招募接头蛋白肿瘤坏死因
子受体相关蛋白6(tumor necrosis factor receptoras-
sociated factor 6, TRAF6)至其尾部，通过TRAF6
活化下游的信号因子，如NF-κB、c-fos，引起破
骨细胞的分化、增殖[17]。Btzmb 抑制MM 与宿主骨
髓基质细胞之间的相互作用，进而阻断骨髓基质细
胞分泌其生长所必需的生长因子，如Btzmb 通过抑
制NF-κB 途径减少间质细胞分泌IL-6。在MM 中，
Btzmb和lenalidomide减少骨髓间质细胞中NF-κB配
体- 受体激活剂的分泌。研究表明，除了抗肿瘤活
性外，Btz m b 也能抑制淋巴细胞和树突状细胞生
长，展示了其对炎症性疾病的应用前景[18]。As2O3
也属于可逆性蛋白酶体抑制剂，可以选择性地与蛋
白酶体活性位点苏氨酸结合，抑制蛋白酶体20S亚
单位的糜蛋白酶和(或)胰蛋白酶活性。在骨髓瘤细
胞中，蛋白酶体受到抑制后，NF-κB 抑制因子IκB
不再通过蛋白酶体被大量降解，IκB 与NF-κB 结合
使其活性得到有效抑制，细胞增殖相关基因表达受
到抑制，IL-6等骨髓瘤细胞生长因子以及黏附分子
表达减少，最终使骨髓瘤细胞凋亡。
在MM 中，NF-κB 通过调节细胞因子发挥生物
学作用。相关药物通过直接或间接作用NF-κB信号
途径治疗MM，而且NF-κBκB 相关抑制子作为单一
因素对某一肿瘤细胞药用量不具有毒性，与低剂量
的化学疗法相结合，明显增强传统化学疗法的疗
效，并且在临床上得到了很好的证实。随着新药的
开发研制，将为MM 治疗开拓更为广泛的研究领域。
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