全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第8期
2010年8月
Vol. 22, No. 8
Aug., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)08-0788-05
收稿日期：2010-01-09；修回日期：2010-03-26
基金项目：国家自然科学基金项目(30871186; 30670834)；
湖南省教育厅科研基金重点课题项目(06A060)
* 通讯作者：E-mail：hsou01@yahoo.com
microRNAs 与心血管疾病
薛胜将，欧和生*
(南华大学药物药理研究所，衡阳 421001)
摘　要：microRNAs(miRNAs)是一类长21~25 nt 的非编码内源性蛋白质的RNAs，它们在转录后水平调
控基因的表达，包括细胞增殖、分化和凋亡等一系列生理进程，影响生物体的生长发育，并与多种
疾病相关。随着研究人员对 microRNAs 参与疾病的发病机制的研究，可能为人类某些疾病的治疗开辟
一条新的途径。该文总结 miRNAs 在调控心血管疾病发生作用方面的研究成果，并对 miRNA 与心肌肥
厚、心肌纤维化、心肌梗死、高血压、心率失常等的关系进行综述和展望。
关键词：microRNAs；心血管疾病；心肌肥厚；心肌纤维化；心肌梗死；高血压；心率失常
中图分类号：Q 5 2 ；R 5 4 　　文献标识码：A
microRNAs and cardiovascular diseases
XUE Sheng-jiang, OU He-sheng*
(Institute of Pharmacy and Pharmacology, University of South China, Hengyang 421001, China)
Abstract: microRNAs (miRNAs) is the term used to describe endogenous and short (21-25 nucleotides long)
regulatory RNA molecules that govern gene expression at the post-transcriptional level. They regulate the
expression of genes in all kinds of physiological processes including cells proliferation, differentiation and
apoptosis etc，and further, they contact with a variety of human diseases. To elucidate the role of miRNAs in
diseases，researchers have done lots of researches and pointed out that research results may provide a novel
strategy for the therapy of many diseases. This article summarizes the progress in the study on the role of miRNAs
in cardiovascular diseases and the relationship between miRNAs and cardiovascular diseases including myocar-
dial hypertrophy, myocardial fibrosis, myocardial infarction, hypertension and arrhythmia etc.
Keywords: microRNAs; cardiovascular diseases; myocardial hypertrophy; myocardial hypertrophy; myocardial
infarction; hypertension; arrhythmia
自从Lee等[1]在秀丽新小杆线虫(Caenorhabditis
elegan)中发现一个调控时序的基因lin-4以来，科学
家陆续从动物、植物、病毒中鉴别出数百种
miRNAs，并且发现它们与多种生命活动有关[2-5]。近
年来，研究人员发现许多miRNAs 在心肌细胞增殖
凋亡以及心血管疾病的发病机制中起着重要作用。
1　mic roRNAs
microRNAs(miRNAs)是一种广泛存在于真核生
物中长21~25 nt 的非编码蛋白质的RNAs，这些分
子能够与和它们的序列互补的 mRNA 分子相结合，
有时候甚至可以与特定的DNA片断结合，这种结合
导致基因的沉默。这是miRNAs 调节基因表达的重
要方式。
miRNAs主要通过依赖于miRNAs 和靶基因的互
补性的两种不同机制反向调控靶基因的表达，即靶
RNA的切割和翻译抑制来调控基因的表达。如miR-
17-5p和miR-20a可以被转录因子E2F转录活化，这
些活化的 miRNAs 均可靶定 E2F 的 mRNA，影响
E2F 的蛋白合成，预防细胞周期中 E2F 的异常积
789第8期 薛胜将，等：microRNAs 与心血管疾病
累，对增殖信号进行严格控制[6]。2009 年 7月，罗
切斯特大学Aab心血管研究所的科学家在Nature杂
志上在线发表了关于细胞分化命运与细胞可塑性的
研究进展，证实miR-145 和 miR-143 通过转录一系
列的细胞因子，定向诱导小鼠心脏祖细胞分化为心
脏平滑肌细胞[7]。据推测，miRNAs 能够调节人类
三分之一的基因。对miRNAs 的分析，揭示其参与
器官形成、胚胎发育和生长关系，有助于促进人类
疾病机制的研究。miRNAs 在癌症、心脏病、白血
病、艾滋病等多种疾病中都起到一定的作用。
2　microRNAs 与心血管疾病
近几年心血管疾病发病率逐渐升高，据世界卫
生组织统计，心血管疾病目前已成为致死最多的疾
病之一，心血管疾病的研究已成为刻不容缓的任
务。近来研究表明，miRNAs 在心血管疾病的发病
过程中扮演着极其重要的角色。Yang 等[8]研究发
现，冠心病患者和心肌梗死大鼠模型心脏梗死周边
区miR-1 表达增高；除miR-1 外，研究人员还发现
miR-133、miR-206、miR-24 也在心脏发育中起一
定作用。van Rooij等[9]发现，体内心肌 miR-195过
度表达足以诱发心肌肥厚，进而导致心力衰竭。
miRNAs 在心血管系统不同发育阶段均起重要作用，
调节生理及病理条件下心肌细胞的增殖、分化、凋
亡，以及对其机械重塑、心电重塑都有着重要影响。
2.1　microRNAs与心脏发育
心脏的发育受到众多分子的调控。随着对miRNAs
研究的深入，人们发现miR-1-1和 miR-1-2 在发育
心脏中含量丰富。它们共同受到肌源性转录因子，
如SRF、Mef2、MyoD 调节[10,11]。在心肌细胞中，
转录因子 SRF先诱导 miR-1-1和 miR-1-2 的表达，
miR-1-1 和 miR-1-2 再抑制转录因子 Hand2 和Notch
的配基 Delta，从而影响心肌祖细胞的增殖、分
化。Srivastava[12]研究表明，依赖于SRF的miR-1、
miR-133 在心脏发育过程中表达逐渐上调，直至成
年，两者维持在一个高水平。Chen等[13]研究发现，
SRF 基因突变的胚胎干细胞不能向心肌细胞分化，
但转染miR-1 能修复SRF基因突变的中胚层祖细胞
向心肌细胞分化。miR-1 能够通过下调组蛋白去乙
酰酶 HDAC4 的表达促进成肌细胞分化，而miR-133
则能够通过抑制SRF的表达，抑制其分化起始，从
而促进成肌母细胞的增生。此外，Zhao等[14]还发现
miR-1通过其下游靶基因Hand2来调节心脏发育过程
中细胞增殖和分化之间的平衡。心肌发育稳定及成
熟对心脏节律及冲动传导的影响至关重要，包括窦
房结、房室结及心肌传导系统在内的电生理基础均受
到miR-1的影响，如电冲动传导关键蛋白connexin43
控制miR-1 家族成员在心肌组织中的分布和表达，
能够有效地避免不良电重构，增强其电学稳定[13]。
种种迹象表明：miRNAs 在心脏发育阶段起着至关
重要的作用。
2.2　microRNAs与心肌肥厚
心肌肥厚伴随心机重塑适应不良反应，可导致
心衰或猝死，这也是心血管疾病发病率和死亡率的
主要决定因素。到目前为止，在临床上由心肌肥厚
导致的心衰的发病率和致死率都还一直处于居高不
下的状态，不过最近关于miRNAs 与心肌肥厚的研
究为心肌肥厚的预防与治疗指出了一条新的途径。
van Rooij等[9]在研究小鼠心肌肥大和心力衰竭
时，发现小鼠心脏组织中的12 种 microRNAs 表达
变化，部分miRNAs 表达变化与人类衰竭心脏组织
中microRNAs 变化相似并且研究特别指出miR-133
能够抑制SRF，从而抑制心力衰竭。Cheng 等[15]体
内外研究也表明，在小鼠肥大的心肌细胞中，miR-21
表达明显上调，进一步用特异的反义核苷酸拮抗
miR-21 的表达，发现能明显抑制心肌细胞肥大。
Sayed等[16]研究发现，miR-1 拮抗 RasGAP、Cdk9、
Rheb、fibronectin基因表达而影响心肌肥厚，且在
肥厚性心肌病及房性扩张中 miR-133 表达降低。
Ca r é 等[17 ]证实 mi R - 1 3 3 通过负性调控 Rh oA、
Cdc42、Nelf-A/WHSC2 基因的表达而抑制心肌肥
厚。Tasuguchi等[18]也发现miR- 21和 miR-18b表达
下调或用核苷酸修饰的反义寡核苷酸锁定抑制，均
能诱发心肌肥厚，而往心肌细胞导入 miR- 2 1 或
miR-18b可抑制心肌细胞肥厚发生。van Rooij等[19]
另一研究发现，由β-MHC(myosin heavy chain)内含
子编码的心脏特异性miR-208 在心肌肥厚、纤维化
及 β-MH C 表达过程中起重要作用。
2.3　microRNAs与心肌纤维化
心肌纤维化是由中~重度的冠状动脉粥样硬化
性狭窄引起心肌纤维持续性和反复加重的心肌缺血
缺氧所产生的结果，导致逐渐发展为心力衰竭的
I H D，即慢性缺血性心脏病。
van Rooij等[20]发现miR-29能使细胞外基质蛋
白，如胶原蛋白、弹性蛋白的合成增加，促进其
心纤维化进程。miR-29 在心肌梗死周围区表达下
调，许多细胞外基质相关基因都是miR-29的作用靶
点，包括 E L N、F B N 1、C O L 1 A 1、C O L 1 A 2 和
790 生命科学 第22卷
COL3A1。TGF-β 不仅是心脏胶原生成与沉积的主
要调节因子，而且与成纤维细胞转化为肌成纤维细
胞有关，后者是参与纤维化过程的主要细胞类型；
细胞培养显示，TGF-β可使成纤维细胞中的miR-29
表达下调，其表达下调至少是病理性心肌重构以及
心衰发生时出现胶原沉积增多的原因之一。在应激
状态下，miR-208 通过降低甲状腺素受体相关蛋白
1(THRAP1)的表达，抑制甲状腺受体信号通路，激
活胎型基因，增加 β-MHC 蛋白表达[19]。Thum 等[21]
在心衰小鼠身上发现miR-21表达量大量增加。在体
外试验中发现，miR-21抑制剂能诱导成纤维细胞凋
亡数量增加，而miR-21过表达时能减少成纤维细胞
凋亡数量。Thum等[21]报道，拮抗miR-21 可望纠正
心力衰竭时的不良信号转导径路，具有成为预防和
治疗靶标的潜能，同时也为将来使用miRNAs 治疗
心衰提供了理论及技术上的支持。miR-133、miR-30c
通过沉默 CTG F 基因的表达，减少纤维蛋白合成，
抑制心脏纤维化，而上调miR-133、miR-590 的表
达有助于防止心房纤维化的发生[22]。
2.4　microRNAs与心肌梗死
心肌梗死指心肌的缺血性坏死，是在冠状动脉
病变的基础上，冠状动脉的血流急剧减少或中断，
使相应的心肌出现严重而持久的急性缺血，最终导
致心肌的缺血性坏死。
Yang等[8]研究发现，器质性心脏病患者心脏及
大鼠心肌梗死模型梗死周边区 miR-1表达增高。miR-1
水平增高可减少 connexin43蛋白表达，后者对心室
肌细胞之间的电耦联至关重要，通过序列互补原理
可以预测 connexin43蛋白是miR-1靶目标。miR-1水
平增高亦可导致 Kir2.1表达降低，因而 Kir2.1是可
预测的 miR-1另一个靶目标。Shan等[23]也发现在心
肌梗塞患者中 miR-1和miR-206表达显著增加，并
参与IGF-1 转录后抑制导致心肌细胞凋亡。活性氧
(ROS)导致的心肌细胞损害在心血管系统疾病中起了
重要的作用。最新研究表明，miR-21 在 ROS 导致
损害的心肌细胞中表达上调，miR-21 抑制PDCD4
的表达，减少ROS对心肌细胞的损害[21]。Chen等[24]
研究表明，miR-1 通过抑制HSP60、HSP70 蛋白表
达而促进心肌细胞凋亡。miR-133抑制caspase基因
的表达，从而抑制心肌细胞凋亡[25]。Ren等[26]体外
研究发现，miR-320 过表达促进心肌细胞的坏死和
凋亡，增加缺血/灌注(I/R)心脏的凋亡和缺血范围，
敲除miR-320可对细胞起到保护作用。进一步研究发
现，miR-320通过反向调节HSP20而参与 I/R诱导的
心肌损伤调节。这些表明miRNAs 与心肌损伤、心
肌凋亡密切相关，而miR-1、miR-206、miR-320
有可能成为治疗心肌梗死的新靶点。
2.5　microRNAs与高血压
高血压病是指在静息状态下动脉收缩压和(或)
舒张压增高(≥140/90 mmHg)，高血压常见的并发症
有冠心病、糖尿病、心力衰竭、高血脂、肾病、
周围动脉疾病、中风、左心室肥厚等。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活在
高血压发生和维持中具有重要的作用，Xu 等[27]发
现自发性高血压大鼠主动脉miRNA-155 的表达比对
照组低。推测miRNA-155 可能通过调控AT1R 的表
达而参与高血压的发生和维持。miRNA-155 可抑制
RAAS 的激活，从而治疗肾素依赖性高血压。血管
平滑肌紧张度是影响血压的重要因素。Rhee等[28]通
过修饰基于miR-30a 的短发夹RNA(shRNAmiR)成功
特异性地抑制了平滑肌Ca(L)的表达，而对心肌Ca
(L)没有影响。这为人类治疗高血压提供了一种全新
而长效的治疗模式。
高血压病患者由于动脉压持续性升高，引发全
身小动脉硬化，从而影响组织器官的血液供应，造
成各种严重的后果，成为高血压病的并发症。根据
临床统计, 大约 93% 的高血压病并发动脉硬化。单
核源巨噬/泡沫细胞是动脉粥样硬化炎症反应的最主
要细胞，ox-LDL 则是局部单核细胞被激活的主要
刺激因子。Chen等[29]利用 ox-LDL 刺激人原代外周
血单核细胞，体外检测ox-LDL 刺激不同时间后的
细胞，结果发现5个miRNAs存在显著的差异表达：
其中miR-125a-5p 出现了显著的上调。导入miR-
125a-5p抑制物(miR-125a-5p inhibitor)，发现抑制
miR-125a-5p的表达可显著提高细胞对脂类的摄取，
并提高了相关的清道夫受体(scavenger receptor)的表达
和炎症细胞因子的分泌。Chen 等[29]认为 miRNA-
125a-5p 可能部分参与调控oxLDL 刺激的单核细胞
的炎症反应的脂类摄取和 ORP9 表达，而该过程有
可能起到了阻止动脉粥样硬化发生的作用。
2.6　microRNAs 与心律失常
心律失常通常表现为心律起源部位、心搏频率
与节律以及冲动传导等任一项异常。细胞膜离子通
道的异常，是心律失常发生的重要结构基础。4 期
自动去极激活产生一种电流IF，而该编码IF离子流
的通道分子称为超极化激活的环核苷酸门控阳离子
通道(HCN)。Luo 等[30]研究发现在体内外肥大的心
肌细胞中，miR-1、miR-133 表达降低的同时伴有
791第8期 薛胜将，等：microRNAs 与心血管疾病
HCN2、HCN4 蛋白水平的显著升高。转染 miR-1/
miR-133 抑制了肥大心肌细胞HCN2、HCN4 蛋白表
达的异常增高。因此，调控miR-1/miR-133 表达有
望成为治疗心律失常的新途径。如下调 m i R - 1、
miR-133 表达，有望修复受损的窦房结及传导组
织，对缓慢性心律失常进行生物治疗。上调 miR-
1、miR-133 表达治疗窦性心动过速、抑制异位兴
奋点，从而避免钙离子拮抗剂、β 受体阻断剂等的
心脏负性收缩、传导作用。
快速激活延迟整流钾电流(Ikr)是人类心肌细胞
动作电位3 期快速复极的主要电流，它由延迟整流
钾通道蛋白介导。Ether-a-go-go相关基因(编码心肌
细胞关键性钾通道 Ikr的一种长QT间期综合征基因)
编码延迟整流钾通道蛋白的 α亚基。研究表明，兔
患糖尿病性心脏病时，miR-133 在心肌表达上调，
在转录后水平抑制ERG蛋白表达，从而导致心肌复
极化减慢和QT间期延长[31]。此外，Terentyev等[32]
发现miR-1靶向作用于蛋白质磷酸酶2A(PP2A)的调
节亚基B56，使肌浆网兰尼碱受体(RyR2)高度磷酸
化，致使RyR2 对钙敏感性增加，增加心肌细胞内
流钙离子流，降低钙离子对瞬变电压的依赖性，增
强自发性钙离子活性，同时减少肌浆网钙容量，从
而导致心律失常的发生。Yang等[8]证实，miR-1通过
抑制编码钾离子通道主要亚基Kir2.1、connexin43蛋
白的表达而促进心律失常的发生。Zhao等[33]敲除小
鼠miR-1-2 基因，导致钾离子通道数量增加，从而
引起心率减慢、PR 间期缩短、QRS 波增宽、束支
传导阻滞。由此可见，miR-1 通过作用于多个靶点
而影响离子通道蛋白的表达。随着研究的深入，可
能发现miR-1 更多的靶点，从而为miR-1 用于临床
治疗心律失常提供更坚实的理论基础。
3　展望
某些特定的miRNAs 表达差异已经被证明可以
用于精确的预测患者的病情。从治疗的角度，miRNAs
表达谱可能为临床上确定治疗方案提供一个强有力
的工具。同样比较病变部位和正常组织的 miRNAs
表达方式，进行大范围的 miRNAs 表达扫描，可
以鉴定疾病有关的新的 miRNAs。临床上，可以通
过经常的或者持续的2氧甲基化或者锁核酸(LNA)
等修饰的反义寡聚核苷酸给药使miRNAs 失活，这
比其他治疗手段毒性更低。令人振奋的是，由丹麦
制药公司Santaris Pharma 开发的针对丙型肝炎的
microRNA药物SPC3649(LNA- antimiRTM-122)已经
进入临床实验阶段。miRNAs 在一些疾病中的机制
还不太明确，但是对miRNAs 的基础研究以及应用
研究还在不断的向着纵深发展，从而进一步揭示
miRNAs 作用机制以及进一步探讨miRNAs 与疾病的
关系，我们期待有更多新的研究成果不断涌现并最
终能促进人类健康事业的发展。
[参　考　文　献]
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