全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第11期
2010年11月
Vol. 22, No. 11
Nov., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)11-1161-06
收稿日期：2010-07-22
基金项目：国家自然科学杰出青年基金(30525006)
*通讯作者：E-mail: jzhu1966@yahoo.com.cn
蛋白质的类泛素化修饰
袁　浩1,2，朱　军2*
(1 中国科学院上海生命科学研究院/ 上海交通大学医学院，健康科学研究所，上海200025；2 上海交通大学医学院附属
瑞金医院/中法生命科学和基因组研究中心，上海200025)
摘　要：SUMO(small ubiquitin-related modifier)是一类重要的类泛素蛋白，在生物进化过程中高度保守，
其三维结构及生化修饰过程与泛素类似，但该两类蛋白质修饰的生物学意义却不尽相同。S U M O 化修
饰作为一种重要的蛋白质翻译后修饰，广泛参与细胞活动的各个方面，且 S U M O 化修饰异常与许多人
类重大疾病密切相关。
关键词：S U M O ；S U M O 化修饰；人类疾病
中图分类号：Q51 文献标识码：A
Protein sumoylation
YUAN Hao1,2, ZHU Jun2*
(1 Institute of Health Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences & Shanghai
Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China; 2 French-Chinese Laboratory of Genomics and Life
Science, Rui-Jin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China)
Abstract: Small ubiquitin-related modifier (SUMO) is a member of a growing family of ubiquitin-like proteins (Ubls)
and evolutionarily well conserved from yeast to human. Although the three-dimensional folds of SUMO and
ubiquitin and the processes of protein ubiquitination and sumoylation are quite similar, the respective biologi-
cal significance of these two modifications is distinct. SUMO modification is involved in diverse cellular pro-
cesses and disorder of sumoylation is implicated in pathogenesis of human diseases.
Key words: SUMO; SUMO modification; human disease
蛋白质是生命活动的物质基础，是生物体结构
和功能的基本单位。蛋白质在生物体内行使功能受
到多种因素的影响。其中，蛋白质翻译后修饰
(post-translational protein modification)在对蛋白质的
折叠、细胞内定位、稳定性及正确行使功能等方面
发挥着重要的作用。蛋白质翻译后修饰种类繁多，
主要包括磷酸化、甲基化、乙酰化、糖基化和泛
素化等形式。
2 0 0 4 年诺贝尔化学奖授予了三位发现泛素
(ubiquitin)的科学家，以表彰他们在蛋白质降解领域
所作出的重大贡献。泛素是一种在真核生物中普遍
存在的由 76 个氨基酸组成的小蛋白，通过激活酶
(E1)、结合酶(E2)以及连接酶(E3)的催化作用，泛
素分子被共价连接到靶蛋白的赖氨酸残基上，并被
26S 蛋白酶体识别，介导蛋白质降解[1,2]。
近十几年来科学家们相继发现了一些类泛素蛋
白，其中SUMO是最受瞩目的一类。1995年，Meluh
和Koshland[3]在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中
发现一种新的蛋白质Smt3, 这是有关SUMO 的最早
报道。在研究早期，SUMO 并没有统一的名称，例
如hSmt3、UBL1、PIC1、sentrin 和 GMP1 等，直
到1997 年，Frauke Melchior 实验室首次提出了
SUMO 这一名称[4 ]。
1162 生命科学 第22卷
1 　S U M O
SUMO 是一类在物种进化过程中高度保守的小
蛋白。在低等真核生物(酵母、线虫和果蝇)中，只
存在一种 S U M O 基因；在脊椎动物中，至少存在
三种 S U M O 基因；在哺乳动物中，目前已发现四
种SUMO 基因，分别为SUMO-1，-2，-3 和-4[5-7]。
人的SUMO-1 与泛素的氨基酸序列只有18% 的相似
性，但是它们的三级结构却非常的相似。有意思的
是，SUMO-1 氨基端(N 端)有一个21 个氨基酸的延
伸，在泛素中则不存在。此外，S U M O 蛋白表面
的电荷分布与泛素也明显不同[8]。SUMO-2 与SUMO-3
的氨基酸序列有97% 的相似性，与SUMO-4 有 87%
的相似性，而与 SUMO - 1 只有 50% 的相似性[9]。
SUMO-1、-2 和-3 在大部分组织中表达，而SUMO-4
主要在肾脏、淋巴结和脾脏中表达[7, 10]。在细胞内
SUMO-1 主要分布在细胞核核膜和有丝分裂的纺锤
体上，而SUMO-2/3主要聚集在着丝粒和染色质中[11]。
SUMO-1 主要是以与底物蛋白质结合的形式存在，
而SUMO-2/3 则主要是以游离的形式存在。当机体
受到外界的刺激后，游离的SUMO-2/3 便会结合到
底物蛋白上；当刺激消除后，SUMO-2/3 又会从底
物蛋白上解离下来[12,13]，从而保证了机体能够对外
界刺激作出快速应答。目前，SUMO-4 在体内是否
具有生物学功能还存有争议[7, 1 4 - 1 6 ]。SU MO - 1 和
SUM O - 2 / 3 对底物的选择有一定的偏好性，例如
RanGAP1主要被SUMO-1修饰，而Topoisomerase Ⅱ
主要被 SUMO-2/3 修饰，另外一些蛋白，如 PML，
则可同时被SUMO-1 和 SUMO-2/3 修饰。到目前为
止，已经证实可以被SUMO 化修饰的底物蛋白就超
过了200 种。由于SUMO 所修饰的底物蛋白的多样
性，SUMO 在细胞内具有多种生物学功能，例如维
持基因组稳定性、介导蛋白质之间的相互作用、调
节蛋白质在细胞内的定位、调控转录因子活性、参
与信号转导以及 DNA 损伤修复等。
2　SUMO 化修饰过程和相关的酶
与泛素化类似，SUMO 对底物蛋白的修饰也是
一个多步酶促反应(图1，表1)。SUMO前体在SUMO
特异性蛋白酶 (sentrin/SUMO-specific protease, SENP)
作用下切除羧基端(C 端)数个氨基酸，从而暴露出
双甘氨酸残基, 成为成熟的 SUM O。首先，成熟
S U M O 的 C 末端甘氨酸通过硫脂键与 E 1 激活酶
(SUMO-activating enzyme)的半胱氨酸残基相连，此
激活过程需要 ATP 的参与。E1 激活酶是一种异源
二聚体，在人类细胞中由 SAE1 (在酵母中被称为
Uba2)和 SAE2(Aos1)两个亚基组成。然后，SUMO
被转移到E2结合酶(SUMO-conjugating enzyme)的半
胱氨酸残基上。到目前为止，仅发现一种 E2 结合
酶，即 Ubc9。Ubc9 可以直接识别底物，从而最
终将SUMO 通过异肽键偶联到底物蛋白的赖氨酸残
基上。许多底物蛋白都含有 S U M O 结合保守序列
(SUMO consensus motif)ψKxE(ψ代表疏水性氨基
酸；K 为赖氨酸；x 代表任意的氨基酸；E 为谷氨
酸)[17]。值得注意的是，并不是所有的被 SUMO 化
图 1　SU MO 化修饰过程示意图
表 1 SUMO 化修饰过程中相关的酶
酵母 人
S U M O 激活酶 E 1 Aos1-Uba2 SAE1-SAE2
S U M O 结合酶 E 2 Ubc9 Ubc9
S U M O 连接酶 E 3 Siz1 PIAS1
Siz2 PIASx
PIAS3
PIASy
RanBP2
Pc2
去 S U M O 化酶 UIp1 SENP1
UIp2 SENP2
SENP3
SENP5
SENP6
SENP7
1163第11期 袁　浩，等：蛋白质的类泛素化修饰
修饰的底物蛋白都含有 SUMO 结合保守序列，如泛
素结合酶E2-25K 的 SUMO 化位点即发生在非典型的
结合序列[18]。类似泛素分子成链，SUMO-2/3 自身
的氨基端也具有SUMO 结合保守序列，能够形成多
聚 SUMO 链。多聚 SUMO 链在对底物蛋白的细胞内
定位及协同泛素化降解等方面发挥着重要作用[19]。
在某些情况下，E3连接酶(SUMO-ligating enzyme)
可以增强Ubc9 转移SUMO 到底物蛋白的效率及特
异性，这可能是由于E3 连接酶能够活化Ubc9 或拉
近Ubc9 与底物蛋白的距离。E3 连接酶主要包括三
类：PIAS(protein inhibitor of activated STAT)家族成
员、RanBP2 和 Pc2。SUMO 化修饰是一个可逆的
动态过程，在去 SUMO 化酶的剪切作用下，SU MO
分子从底物蛋白上解离下来，重新进入 SUMO 化循
环。在酵母中存在两种去 S U M O 化酶，即 U l p
(ubiquitin-like protein-specific proteases)，而在人类
中则存在六种去 SUMO 化酶，即被称为 SENP 的特
异性蛋白酶。SENP1 和 SENP2 可以剪切三种形式
的 SUMO，而 SENP3/5/6 更偏好剪切 SUMO-2/3，
SENP7 的剪切活性还有待进一步证实[20]。
3　SUMO 化修饰相关基因的模式生物体敲除
模型
3.1　SUMO 基因敲除
近年来，有关SUMO 通路中各成员生物学功能
的研究相继被报道。Alkuraya等[21]研究发现，通过
基因诱捕方法产生的SUMO-1 缺失的纯合子小鼠胚
胎出生后致死，小部分(8.7%)杂合子小鼠出现唇裂
表型，提示SUMO-1 在胚胎的正常发育过程中起着
重要的作用；而另一研究小组报道，通过同源重组
的方法产生的SUMO-1 敲除的纯合子小鼠发育完全
正常，杂合子小鼠没有出现唇裂的表型，SUMO-1
的功能被SUMO-2/3 代偿[22]。此外，在斑马鱼中，
通过反义寡核苷酸技术单独敲低SUMO-1、-2或 -3，
胚胎发育正常；同时敲低三个 SUMO，胚胎发育早
期致死，说明在胚胎发育过程中SUMO 之间功能相
互冗余[23]。
3.2　SUMO 结合酶E2 基因敲除
U b c 9，即目前已知的 SU M O 化修饰过程中
的惟一的一个结合酶E2，其生物学功能在不同模
式生物中被广泛研究。在 Ubc9 缺失的酿酒酵母
(Saccharomyces cerevisiae)中，细胞有丝分裂被阻滞
在细胞周期的G2/M 期，导致大量细胞出芽异常[24]。
在裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)中，hus5
(Ubc9同源基因)的缺失导致了细胞对DNA合成抑制
剂和辐射的敏感以及细胞有丝分裂缺陷等表型[25]。
在果蝇(Drosophila melanogaster)中，Ubc9缺失阻断
了bicoid蛋白(调控果蝇前部体节发育的重要转录因
子)的进核，进而影响了bicoid靶基因的正常表达，
最终导致果蝇前部体节发育异常[26]。在另一Ubc9突
变的果蝇中，减数分裂过程中纺锤体的形成受到了
影响[27]。在线虫(Caenorhabditis elegan)中，沉默
Ubc9 的表达致使胚胎发育迟缓，幼虫生殖孔外翻，
最终导致无法正常产卵以及生殖孔破裂[28]。在斑马
鱼胚胎中，敲低Ubc9 的表达引起了细胞有丝分裂
异常，导致头、眼睛和咽弓发育缺陷[23, 29]。在鸡
的DT40细胞系中，条件性缺失Ubc9后致使细胞中
出现多个细胞核，最终促使细胞凋亡[30]。在小鼠
中，Ubc9 缺失的纯合子胚胎早期致死，内细胞团
细胞凋亡，染色体分离异常以及细胞核结构出现紊
乱[31]。这提示我们Ubc9 在维持细胞活性、胚胎发
育以及正常生理活动中发挥着关键的作用。
3.3　SUMO 连接酶E3 基因敲除
虽然越来越多由PIAS所介导的SUMO化修饰的
底物被报道，但是PIAS 家族成员敲除的小鼠表型
并不严重。PIASy 敲除的纯合子小鼠发育正常，底
物蛋白的SUMO 化修饰水平无明显变化，仅IFN 和
Wnt 信号通路受到轻微的影响[32,33]。PIASx 缺失的
雄鼠睾丸重量减轻，精母细胞凋亡增多，但是小鼠
整体发育正常并且可以正常生育[34]。PIAS1 敲除的
小鼠在围产期部分致死，存活的小鼠发育矮小，但
是无组织缺陷，并且可以正常生育。在细胞因子刺
激作用下，调节JAK/STAT 和 NF-κB 信号通路的能
力减弱[35]。单独敲除PIAS 基因的小鼠发育基本正
常，提示PIAS 家族蛋白成员之间可能存在功能冗
余的现象。而当同时缺失 PIAS1 和 PIASy 时，小
鼠胚胎在11. 5 d前死亡[36]。RanBP2敲除的纯合子
小鼠胚胎期致死，杂合子小鼠中枢神经系统中Ⅰ型
己糖激酶(hexokinase type I, HKI)和ATP水平显著降
低，葡萄糖分解代谢不足并且体重增加速度缓慢[37]，
另一研究小组通过表达不同剂量的RanBP2蛋白水平
发现，大约表达四分之一的蛋白水平就可以维持小
鼠的正常发育，并且底物蛋白的SUMO 化修饰水平
没有发生明显变化。在成体小鼠脾脏细胞中，随着
RanBP2 蛋白水平的减少，非整倍体细胞及异常染
色体数目逐渐增多。低表达RanBP2 的小鼠更易自
1164 生命科学 第22卷
发或者由致癌物质诱导生成肿瘤[38]。
3.4　去SUMO 化酶SENP 基因敲除
S U M O 化修饰是一个可逆的动态过程，去
SUMO 化酶在此动态过程中起着重要的作用，其生
物学功能的研究也越来越得到人们的重视。通过逆
转录病毒随机插入方法产生的SENP1 突变的小鼠胎
盘发育异常，胚胎在12.5~14.5 d 死亡，底物蛋白
的SUMO-1 结合水平增强，而SUMO-2/3 的结合水
平则没有发生明显变化[39]。在另一SENP1敲除的纯
合子小鼠中，由于促红细胞生成素(Epo)缺乏而引起
红系前体细胞凋亡增多，进而导致成熟红细胞数目
减少，最终产生严重的胚胎期贫血，小鼠在妊娠中
期死亡[40]。SENP2 敲除的纯合子小鼠由于心肌细胞
增殖减少而导致心脏发育异常，胚胎在10 d左右死
亡，杂合子小鼠发育正常并且可以正常生育[4 1 ]。
SENP1 和 SENP2 缺失导致了不同的表型，提示在胚
胎发育过程中SENPs 对底物的修饰具有选择性。
4　SUMO 化修饰和人类疾病
4.1　SUMO 化修饰和癌症
随着研究的深入，越来越多的结果表明，SUMO
化修饰与许多人类重大疾病密切相关。通过基因芯
片分析，发现在低存活率的肝癌患者中 SUMO 激活
酶E1 表达水平上调[42] ；在人类的腺癌和卵巢癌细
胞中检测到 SUMO 结合酶 E2，即 Ubc9，表达水平
增高，并且过表达Ubc9 促进了乳腺癌细胞的生长
及肿瘤的发生[43,44] ；在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、
结肠－直肠癌和脑癌细胞中 S U M O 连接酶 E 3
(PIAS3)都存在不同程度的表达上调[45] ；在前列腺
癌和甲状腺癌中发现去 SUMO 化酶 SENP1 表达水
平升高[46,47]。此外，许多在肿瘤发生发展过程中起
重要作用的蛋白，如p53、retinoblastoma protein
(pRB)、p63、p73和murine double minute (Mdm2)
等都可以被 S U M O 化修饰。由此可见，S U M O 化
修饰在癌症中扮演着重要的角色。
4.2　SUMO 化修饰和神经退行性疾病
SUMO 化修饰在许多神经退行性疾病中也起着
重要的作用。引起亨廷顿氏症(Huntington’s disease)
的关键蛋白Huntingtin 可以被SUMO化修饰，修饰
后的蛋白变得更加稳定，积聚能力减弱，并且转录
抑制的能力增强。在亨廷顿氏症的果蝇模型中，阻
断Huntingtin 的 SUMO 化修饰后，疾病表型有所缓
解，提示Huntingtin 的 SUMO 化修饰对其致病性至
关重要[48]。在脊髓小脑共济失调1型疾病(spinocerebellar
ataxia type 1)发生过程中起重要作用的蛋白Ataxin-1
也可以被 S U M O 化修饰，S U M O 化修饰促进了该
致病蛋白的积聚[49]。参与帕金森疾病(Parkinson’s
disease)发生的蛋白Tau和 α-synuclein更偏好被
SUM O -1 修饰[50 ]，另一致病蛋白 DJ-1 也可以被
SUMO 化修饰，阻断 DJ-1 的 SUMO 化修饰后致使
其功能丧失。DJ-1突变体(L166P DJ-1)的异常SUMO
化修饰导致了该蛋白的溶解性降低，细胞内分布发
生改变，并且加速了该突变体蛋白的降解[51]。引
起肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral
sclerosis)的重要蛋白SOD1可以被SUMO-1修饰，修
饰后蛋白稳定性和积聚能力增强[52]。在阿尔茨海默
氏症(Alzheimer’s disease)中扮演重要角色的淀粉样前
体蛋白(amyloid precursor protein, APP)可以被SUMO-1
和 SUMO-2 修饰，该蛋白的SUMO 化修饰致使 β- 淀
粉样(amyloid-β, Aβ)蛋白的积聚水平降低，而Aβ是
引起阿尔茨海默氏症的关键因素[53]。
4.3　SUMO 化修饰和心脏疾病
引起心肌病(cardiomyopathies)、肌肉营养不良
(muscular dystrophies)和 Hutchinson-Gilford早衰综
合征(Hutchinson-Gilford progeria syndrome)的蛋白质
La m i n A 可以被 SU M O 化修饰，并且更偏好被
SUMO-2 修饰，SUMO 化修饰对Lamin A 在细胞内
的正确分布起到重要作用。家族性扩张型心肌病
(familial dilated cardiomyopathy)患者中Lamin A蛋白
产生两种突变形式(E203G 和 E203K)，突变位点发
生在SUMO 结合保守序列。这两种突变体蛋白在细
胞内分布异常并且 S U M O 化修饰水平减少，提示
Lamin A的SUMO化修饰水平与家族性扩张型心肌病
的发生密切相关[54]。
4.4　SUMO 化修饰和白血病
白血病是造血系统的恶性疾病，居年轻人恶性
疾病的首位，其发病机制至今仍不完全清楚。在急
性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,
APL)发病过程中起关键作用的融合蛋白PML-RARα
可以被 S U M O 化修饰，该融合蛋白至少有三个
SUMO 结合位点，分别为第 65 位、第 160 位和第
490 位赖氨酸。第 160 位赖氨酸突变为精氨酸的
PML-RARα转基因小鼠出现骨髓异常增生综合征，
但不发生白血病，提示第160 位赖氨酸的SUMO 化
修饰为PML-RARα融合蛋白引起白血病所必需[55]。
在急性髓系细胞白血病(acute myeloid leukemia, AML)
1165第11期 袁　浩，等：蛋白质的类泛素化修饰
中，10% 左右的患者存在C/EBPα基因突变。该基
因突变导致一种短型的C/EBPα(p30)的蛋白水平升
高，p30 通过上调Ubc9，从而增强全长C/EBPα的
SUMO 化修饰水平，进而抑制了全长 C/EBPα的转
录活性。提示我们 C/EBPα的 SUMO 化修饰水平增
强与急性髓系细胞白血病的发生紧密相关[56]。导致
急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,
ALL)的重要融合蛋白TEL-AML1 可以被SUMO 化修
饰，修饰后该致病蛋白在细胞内的定位发生改变[57]。
由此可见，致病蛋白的 SUMO 化修饰在白血病的发
生过程中起着重要的作用。
5　结语
近十几年来，蛋白质的SUMO 化修饰研究越来
越多地受到人们的关注。SUMO 化修饰不仅在正常
生理活动中发挥重要作用，而且修饰异常与许多人
类重大疾病直接或间接相关。对SUMO 化修饰的深
入研究，不仅有助于进一步揭示生命的奥秘，更重
要的是为理解人类相关疾病的发病机制提供新的线
索，成为今后靶向治疗的一个新的靶标，为疾病的
预防、诊断以及治疗提供新的策略。
[参　考　文　献]
[1] Bonifacino JS, Weissman AM. Ubiquitin and the control of
protein fate in the secretory and endocytic pathways. Annu
Rev Cell Dev Biol, 1998, 14: 19-57
[2] Hershko A, Ciechanover A. The ubiquitin system. Annu
Rev Biochem, 1998, 67: 425-79
[3] Meluh PB, Koshland D. Evidence that the MIF2 gene of
Saccharomyces cerevisiae encodes a centromere protein with
homology to the mammalian centromere protein CENP-C.
Mol Biol Cell, 1995, 6(7): 793-807
[4] Mahajan R, Delphin C, Guan T, et al. A small ubiquitin-
related polypeptide involved in targeting RanGAP1 to
nuclear pore complex protein RanBP2. Cell, 1997, 88(1):
97-107
[5] Mannen H, Tseng HM, Cho CL, et al. Cloning and expres-
sion of human homolog HSMT3 to yeast SMT3 suppressor
of MIF2 mutations in a centromere protein gene. Biochem
Biophys Res Commun, 1996, 222(1): 178-80
[6] Lapenta V, Chiurazzi P, van der Spek P, et al. SMT3A, a
human homologue of the S. cerevisiae SMT3 gene, maps to
chromosome 21qter and defines a novel gene family.
Genomics, 1997, 40(2): 362-6
[7] Guo D, Li M, Zhang Y, et al. A functional variant of SUMO4,
a new IκBα modifier, is associated with type 1 diabetes. Nat
Genet, 2004, 36(8): 837-41
[8] Bayer P, Arndt A, Metzger S, et al. Structure determination
of the small ubiquitin-related modifier SUMO-1. J Mol Biol,
1998, 280(2): 275-86
[9] Kim KI, Baek SH. Small ubiquitin-like modifiers in cellular
malignancy and metastasis. Int Rev Cell Mol Biol, 2009, 273:
265-311
[10] Bohren KM, Nadkarni V, Song JH, et al. A M55V polymor-
phism in a novel SUMO gene (SUMO-4) differentially acti-
vates heat shock transcription factors and is associated with
susceptibility to type I diabetes mellitus. J Biol Chem, 2004,
279(26): 27233-8
[11] Zhang XD, Goeres J, Zhang H, et al. SUMO-2/3 modifica-
tion and binding regulate the association of CENP-E with
kinetochores and progression through mitosis. Mol Cell,
2008, 29(6): 729-41
[12] Matunis MJ, Coutavas E, Blobel G. A novel ubiquitin-like
modification modulates the partitioning of the Ran-GTPase-
activating protein RanGAP1 between the cytosol and the
nuclear pore complex. J Cell Biol, 1996, 135(6 Pt 1): 1457-
70
[13] Saitoh H, Hinchey J. Functional heterogeneity of small
ubiquitin-related protein modifiers SUMO-1 versus SUMO-
2/3. J Biol Chem, 2000, 275(9): 6252-8
[14] Guo D, Han J, Adam BL, et al. Proteomic analysis of SUMO4
substrates in HEK293 cells under serum starvation-induced
stress. Biochem Biophys Res Commun, 2005, 337(4): 1308-
18
[15] Owerbach D, McKay EM, Yeh ET, et al. A proline-90
residue unique to SUMO-4 prevents maturation and
sumoylation. Biochem Biophys Res Commun, 2005, 337(2):
517-20
[16] Bohren KM, Gabbay KH, Owerbach D. Affinity chroma-
tography of native SUMO proteins using His-tagged re-
combinant UBC9 bound to Co2+-charged talon resin. Protein
Expr Purif, 2007, 54(2): 289-94
[17] Rodriguez MS, Dargemont C, Hay RT. SUMO-1 conjuga-
tion in vivo requires both a consensus modification motif and
nuclear targeting. J Biol Chem, 2001, 276(16): 12654-9
[18] Pichler A, Knipscheer P, Oberhofer E, et al. SUMO modifi-
cation of the ubiquitin-conjugating enzyme E2-25K. Nat
Struct Mol Biol, 2005, 12(3): 264-9
[19] Ulrich HD. The fast-growing business of SUMO chains.
Mol Cell, 2008, 32(3): 301-5
[20] Yeh ET. SUMOylation and de-SUMOylation: wrestling
with life’s processes. J Biol Chem, 2009, 284(13): 8223-7
[21] Alkuraya FS, Saadi I, Lund JJ, et al. SUMO1 haploinsuff-
iciency leads to cleft lip and palate. Science, 2006, 313(5794):
1751
[22] Zhang FP, Mikkonen L, Toppari J, et al. Sumo-1 function is
dispensable in normal mouse development. Mol Cell Biol,
2008, 28(17): 5381-90
[23] Yuan H, Zhou J, Deng M, et al. Small ubiquitin-related
modifier paralogs are indispensable but functionally redun-
dant during early development of zebrafish. Cell Res, 2010,
20(2): 185-96
[24] Seufert W, Futcher B, Jentsch S. Role of a ubiquitin-conju-
gating enzyme in degradation of S- and M-phase cyclins.
Nature, 1995, 373(6509): 78-81
[25] al-Khodairy F, Enoch T, Hagan IM, et al. The Schizosac-
charomyces pombe hus5 gene encodes a ubiquitin conjugating
1166 生命科学 第22卷
enzyme required for normal mitosis. J Cell Sci, 1995, 108
(Pt 2): 475-86
[26] Epps JL, Tanda S. The Drosophila semushi mutation blocks
nuclear import of bicoid during embryogenesis. Curr Biol,
1998, 8(23): 1277-80
[27] Apionishev S, Malhotra D, Raghavachari S, et al. The Droso-
phila UBC9 homologue lesswright mediates the disjunction
of homologues in meiosis I. Genes Cells, 2001, 6(3): 215-24
[28] Jones D, Crowe E, Stevens TA, et al. Functional and phylo-
genetic analysis of the ubiquitylation system in
Caenorhabditis elegans: ubiquitin-conjugating enzymes,
ubiquitin-activating enzymes, and ubiquitin-like proteins.
Genome Biol, 2002, 3(1): RESEARCH0002
[29] Nowak M, Hammerschmidt M. Ubc9 regulates mitosis and
cell survival during zebrafish development. Mol Biol Cell,
2006, 17(12): 5324-36
[30] Hayashi T, Seki M, Maeda D, et al. Ubc9 is essential for
viability of higher eukaryotic cells. Exp Cell Res, 2002, 280
(2): 212-21
[31] Nacerddine K, Lehembre F, Bhaumik M, et al. The SUMO
pathway is essential for nuclear integrity and chromosome
segregation in mice. Dev Cell, 2005, 9(6): 769-79
[32] Roth W, Sustmann C, Kieslinger M, et al. PIASy-deficient
mice display modest defects in IFN and Wnt signaling. J
Immunol, 2004, 173(10): 6189-99
[33] Wong KA, Kim R, Christofk H, et al. Protein inhibitor of
activated STAT Y (PIASy) and a splice variant lacking exon
6 enhance sumoylation but are not essential for embryogen-
esis and adult life. Mol Cell Biol, 2004, 24(12): 5577-86
[34] Santti H, Mikkonen L, Anand A, et al. Disruption of the
murine PIASx gene results in reduced testis weight. J Mol
Endocrinol, 2005, 34(3): 645-54
[35] Liu B, Mink S, Wong KA, et al. PIAS1 selectively inhibits
interferon-inducible genes and is important in innate
immunity. Nat Immunol, 2004, 5(9): 891-8
[36] Tahk S, Liu B, Chernishof V, et al. Control of specificity and
magnitude of NF-κ B and STAT1-mediated gene activation
through PIASy and PIAS1 cooperation. Proc Nat Acad Sci
USA, 2007, 104(28): 11643-8
[37] Aslanukov A, Bhowmick R, Guruju M, et al. RanBP2 modu-
lates Cox11 and hexokinase I activities and haploinsufficiency
of RanBP2 causes deficits in glucose metabolism. PLoS
Genet, 2006, 2(10): e177
[38] Dawlaty MM, Malureanu L, Jeganathan KB, et al. Resolu-
tion of sister centromeres requires RanBP2-mediated
SUMOylation of topoisomerase IIα. Cell, 2008, 133(1):
103-15
[39] Yamaguchi T, Sharma P, Athanasiou M, et al. Mutation of
SENP1/SuPr-2 reveals an essential role for desumoylation
in mouse development. Mol Cell Biol, 2005, 25(12): 5171-
82
[40] Cheng J, Kang X, Zhang S, et al. SUMO-specific protease 1
is essential for stabilization of HIF1α during hypoxia. Cell,
2007, 131(3): 584-95
[41] Kang X, Qi Y, Zuo Y, et al. SUMO-specific protease 2 is
essential for suppression of polycomb group protein-medi-
ated gene silencing during embryonic development. Mol Cell,
2010, 38(2): 191-201
[42] Lee JS, Thorgeirsson SS. Genome-scale profiling of gene
expression in hepatocellular carcinoma: classification, sur-
vival prediction, and identification of therapeutic targets.
Gastroenterology, 2004, 127(5 Suppl 1): S51-5
[43] McDoniels-Silvers AL, Nimri CF, Stoner GD, et al. Differ-
ential gene expression in human lung adenocarcinomas and
squamous cell carcinomas. Clin Cancer Res, 2002, 8(4): 1127-
38
[44] Mo YY, Yu Y, Theodosiou E, et al. A role for Ubc9 in
tumorigenesis. Oncogene, 2005, 24(16): 2677-83
[45] Wang L, Banerjee S. Differential PIAS3 expression in human
malignancy. Oncol Rep, 2004, 11(6): 1319-24
[46] Cheng J, Bawa T, Lee P, et al. Role of desumoylation in the
development of prostate cancer. Neoplasia, 2006, 8(8): 667-
76
[47] Jacques C, Baris O, Prunier-Mirebeau D, et al. Two-step
differential expression analysis reveals a new set of genes
involved in thyroid oncocytic tumors. J Clin Endocrinol
Metab, 2005, 90(4): 2314-20
[48] Steffan JS, Agrawal N, Pallos J, et al. SUMO modification of
Huntingtin and Huntington’s disease pathology. Science,
2004, 304(5667): 100-4
[49] Ryu J, Cho S, Park BC, et al. Oxidative stress-enhanced
SUMOylation and aggregation of ataxin-1: implication of
JNK pathway. Biochem Biophys Res Commun, 2010, 393
(2): 280-5
[50] Dorval V, Fraser PE. Small ubiquitin-like modifier (SUMO)
modification of natively unfolded proteins tau and α-synuclein.
J Biol Chem, 2006, 281(15): 9919-24
[51] Shinbo Y, Niki T, Taira T, et al. Proper SUMO-1 conjuga-
tion is essential to DJ-1 to exert its full activities. Cell Death
Differ, 2006, 13(1): 96-108
[52] Fei E, Jia N, Yan M, et al. SUMO-1 modification increases
human SOD1 stability and aggregation. Biochem Biophys
Res Commun, 2006, 347(2): 406-12
[53] Zhang YQ, Sarge KD. Sumoylation of amyloid precursor
protein negatively regulates Aβ aggregate levels. Biochem
Biophys Res Commun, 2008, 374(4): 673-8
[54] Zhang YQ, Sarge KD. Sumoylation regulates lamin A func-
tion and is lost in lamin A mutants associated with familial
cardiomyopathies. J Cell Biol, 2008, 182(1): 35-9
[55] Zhu J, Zhou J, Peres L, et al. A sumoylation site in PML/
RARA is essential for leukemic transformation. Cancer Cell,
2005, 7(2): 143-53
[56] Geletu M, Balkhi MY, Peer Zada AA, et al. Target proteins
of C/EBPαp30 in AML: C/EBPαp30 enhances sumoylation
of C/EBPαp42 via up-regulation of Ubc9. Blood, 2007, 110
(9): 3301-9
[57] Chakrabarti SR, Sood R, Nandi S, et al. Posttranslational
modification of TEL and TEL/AML1 by SUMO-1 and cell-
cycle-dependent assembly into nuclear bodies. Proc Nat Acad
Sci USA, 2000, 97(24): 13281-5