全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18 卷 第 2期
2006年 4月
Vol. 18, No. 2
Apr., 2006
DC-SIGN 与免疫调节
陈永熙，周 同 *，赵亚鹏，吴开胤，陈 楠
（上海交通大学医学院瑞金医院肾脏科，上海 200025）
摘　要：树突状细胞(DC)是目前所知体内功能最强大的专职抗原递呈细胞，它既能启动初始免疫应答，
也能负向调控免疫反应，具有独特的免疫调节功能。DC-SIGN 属于 DC 表面 C 型凝集素受体超家族成
员，它既是 DC 病原体模式识别和黏附受体，又作为 DC 特征性多功能免疫分子，参与 DC 免疫调节作
用。DC-SIGN 在调节 DC 黏附迁移及炎症反应，激活初始 T 细胞及启动免疫应答，以及病原体与肿瘤
的免疫逃逸等诸多方面发挥重要作用，已日益受到人们的关注。而对 DC-SIGN 在天然免疫和获得性免
疫中调节作用及其相关机制的更深入研究，可为临床相关疾病机制探讨与防治进一步提供新的有力依据
和干预途径。
关键词：树突状细胞；D C - S I G N；模式识别受体；黏附迁移；免疫应答；免疫逃逸
中图分类号：R392.12　　文献标识码：A
DC-SIGN and immunoloregulation
CHEN Yong-Xi, ZHOU Tong*, ZHAO Ya-Peng, WU Kai-Yin, CHEN Nan
(Department of Nephrology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University Medical School, Shanghai 200025, China)
Abstract: Dendritic cell (DC) is known to be the most powerful professional antigen-presenting cell so far. It could
not only activate primary immune response, but downregulate immune response. DC has a unique character of
immunoregulation. DC-SIGN is one member of the C-type lectin superfamily. It is not only the pattern recogni-
tion receptor but participates in immunoregulation of DCs. DC-SIGN has become hotspot of recent studies
because of its important role in mediating DCs adhesion, migration, inflammation, activating primary T cell,
triggering immune response and participating in immune escape of pathogen and tumor. Thorough studies on
DC-SIGN in primary immunology, secondary immunology and relevant mechanism will certain provide us with
a new method in treating and preventing certain diseases.
Key words: dendritic cell; DC-SIGN; pattern recognition receptor; adhesion and migration; immune response;
immune escape
树突状细胞(dendritic cell, DC)是一组形态、结
构和功能异质性的专职抗原递呈细胞，它既能启动
初始免疫应答，也能负向调控免疫反应[1]。DC 这
种独特的免疫调节功能，是机体免疫稳定的平衡机
制；但在病理状态下，DC 上述特性及自身紊乱，
文章编号 ：1004-0374(2006)02-0111-05
收稿日期：2006-01-24；修回日期：2006-02-20
基金项目：国家自然科学基金(No.39970340, No.30570865); 上海市自然科学基金(No.02ZB14041, No.034119916)
作者简介：陈永熙(1 97 8 —)，男，硕士研究生；周 同(1 95 4 —)，男，副教授，硕士生导师，* 通讯作者；赵亚
鹏( 1 9 8 0 —)，女，硕士研究生；吴开胤( 1 9 7 3 —)，男，博士研究生；陈 楠( 1 9 5 4 —)，女，博士，教授，博士
生导师。
又可成为免疫炎症性疾病，以及病原体与肿瘤等逃
逸免疫监视的一个重要始动因素及病理机制。现知
DC的免疫调节作用，与DC表面诸多受体分子，尤
其作为模式识别受体(天然免疫受体)的 C 型凝集素
(CLR)和Toll样受体(TLR)两大家族分子的模式识别
· 评述与综述 ·
112 生命科学 第18卷
与正负调控有关。目前认为，作为 DC 的 CLR主要
成员和多功能免疫分子，DC-SIGN(DC-sepecific
ICAM-grabbing non-integrin)在DC上述免疫调节中起
重要作用。DC-SIGN 又称 CD209，最初由美国科
学家于2000年在研究人类免疫缺陷病毒(HIV)感染机
制中发现[2]，因其能与 HIV-1 包膜蛋白(gp120)结
合，介导DC致CD4+ T细胞感染HIV造成免疫缺陷，
故也称其为 HIV-1 gp120 结合 C 型凝集素[2~3]。由于
发现该C型凝集素介导DC与初始T细胞表面ICAM-3
结合无需整合素，但必须有Ca2+ 参与，故而被命名
为 DC-SIGN。近年研究认为，作为 DC 模式识别
和黏附受体，DC-SIGN 可在 DC 黏附迁移及炎症反
应、激活初始 T细胞及启动免疫应答，以及病原体
与肿瘤的免疫逃逸等诸多方面发挥重要作用，并可
能是DC执行和调控天然免疫与获得性免疫反应的一
个分子介导基础[2~3]，因而日益受到人们的关注。
1　DC-SIGN 基因定位、分子结构及组织分布
人类 DC-SIGN 基因定位于染色体 19p13.3，长
约 13kb，由 7 个外显子和 6 个内含子组成，与其他
CLR，如 CD23 的基因紧密相连[4]。DC-SIGN 是一
种分子量为 44kDa 的 II 型跨膜蛋白质，由 404 个氨
基酸组成，其分子结构可分为胞外区、跨膜区和胞
浆区三部分。胞外区由糖识别域(CRD)和颈结构域
(neck)或称铰链区组成。CRD 含 12 个 β折叠、2 个
α螺旋和 3 个二硫化物桥。CRD 蛋白表面的 2 个环
形突起形成 2个Ca2+结合位点：一个在CRD构型及
协调其结合糖类配体中发挥重要作用；另一个在被
结合糖结构的空间定位上起关键作用。CRD可识别
结合特定的糖类抗原，包括来源于多种病原体含甘
露糖细菌胞壁成分，如 ManLAM，以及位于组织
细胞表面含岩藻糖，如 Lewisx 等。该识别作用主
要由上述2个Ca2+结合位点中的4个氨基酸(Glu347、
Asn349、Glu354 及 Asn365)予以完成。颈结构域包
括 7 个完全串联重复序列和 1 个不完全串联重复序
列，主要参与被结合的糖寡聚化并调节糖的特异
性，而有利于 DC-SIGN 与糖配体的结合。跨膜结
构域主要参与DC-SIGN在细胞膜上的定位。胞浆结
构域主要包括一些内化基序，如二亮氨酸(Leu-Leu)
基序、EEE(Glu-Glu-Glu)簇以及一个不完全的免疫
受体酪氨酸活化基序 ITAM，前者在抗原内化过程中
起调节作用，后者则与信号转导有关(图 1)[5~7]。此
外，作为 DC-SIGN 同源物的 DC-SIGNR，亦称 DC
相关蛋白(L-SIGN)。DC-SIGNR与DC-SIGN结构相
似，两者在氨基酸水平上有 77% 的同源性。而编码
DC-SIGNR的基因也与DC-SIGN 序列具有相似性[8]。
DC-SIGN在体内主要表达于外周组织中未成熟
DC 以及淋巴组织中成熟 DC 表面[9]，而在粒细胞、
T 细胞及活化 T 细胞、B 细胞及活化 B 细胞、单核
细胞及活化单核细胞、胸腺细胞以及CD34+ 骨髓细
胞中均不表达。此外，DC-SIGN 在淋巴结、扁桃
体和脾脏等 T 细胞富集区均见表达。其他如皮肤
中，位于真皮层 DC 可表达 DC-SIGN，而位于表皮
层的郎罕氏细胞则不表达；外周粘膜组织如直肠、
子宫、宫颈中的DC 也表达DC-SIGN[2]。另有报道，
胎盘组织中的一些巨噬细胞表面也见 DC-SIGN 表
达，如蜕膜层中巨噬细胞和绒毛膜中Hofbauer 细胞
等[10]。此外，DC-SIGN 同源物 DC-SIGNR 也可在
肝窦和淋巴窦内皮细胞及胎盘毛细血管内皮细胞表
达 [ 8 ]。
2　DC-SIGN与DC黏附迁移及炎症反应
血流状态下的白细胞募集是一个非常快速及精
密协调的过程，需通过细胞黏附机制建立起白细胞
与血管内皮细胞间的联系，并在相应切应力下发生
细胞间相互作用，以致白细胞跨内皮迁移[11]。在此
过程中，选择素在介导白细胞向炎症部位募集的起
始黏附中起重要作用，如中性粒细胞可通过内皮细
胞表面选择素介导，滚动于血管内皮随后迁移进入
局部组织。已知包括 DC 祖细胞、未成熟及成熟
DC，也均可通过DC-SIGN 与内皮细胞表面 ICAM-2
相互作用和介导，并在 IL-8、MIP-1α等细胞及趋
化因子作用下，从血液迁移至外周或淋巴组织，启
动免疫炎症反应[12]。其他抗原递呈细胞也可在血管
内皮细胞表面黏附及趋化因子作用下从血流中被募
图1　DC-SIGN及CRD分子结构[7]
113第2期 陈永熙，等：DC -SIGN 与免疫调节
集。上述细胞黏附迁移，均与细胞表面含凝集素结
构及具 CRD 识别的选择素和 DC-SIGN，与内皮细
胞表面含糖结构黏附分子结合有关。选择素 -DC-
SIGN/ICAM2 途径以及趋化因子可激活整合素，如
LFA-1，募集和介导 DC 黏附迁移，同时受到炎症
因子作用而表达上调的 ICAM-1，可通过 LFA-1/
ICAM-1 途径加强上述黏附作用。研究证明，DC-
SIGN/ICAM-2 和 LFA-1/ICAM-1 之间的相互作用在
DC 跨内皮迁移中不可或缺。DC-SIGN/ICAM-2 介
导 DC 初始黏附，且短暂而可逆；LFA-1/ICAM-1
则促进 DC 跨内皮迁移进入炎症组织[13]。由于上述
细胞黏附机制，DC-SIGN＋DC可在局部组织发挥炎
症及免疫学效应[3,9]，这对机体局部防御及损伤修
复，乃至平衡调控等至关重要。笔者所在实验
室研究发现，肾炎早期伴随着肾内 P- 选择素表达
上调，DC-SIGN ＋ DC 局部迁移聚集明显增多，与
肾损伤修复及疾病转归或进展密切相关[14]。进一步
发现，肾炎时 DC 肾内聚集同时，局部肾小管上皮
细胞也出现表型转化，表达 DC 标志及 DC-SIGN，
与肾脏病变相关。推测此时肾小管上皮细胞可通过
转分化，并以 DC样细胞功能参与肾损伤修复及炎
性防御[15]。至于 DC-SIGN 在肾小管上皮细胞表型
转化及其功能转换中是否存在调节及何种调节作
用，有待进一步探讨。
3　DC-SIGN与DC诱导免疫应答
DC 由炎症组织进入淋巴组织可诱导初始免疫
应答。在淋巴结中，DC 趋于成熟并上调表达黏附
共刺激分子，其可将通过模式识别及捕获内化的病
原体等抗原，以肽 -MHC复合物形式递呈于静息状
态的 T 细胞，并在黏附共刺激分子辅助下激活 T 细
胞[12~13]。在此过程中，免疫突触在 T 细胞与 DC 间
相互作用及抗原识别中首先发挥作用。目前认为，
TCR/MHC 及 CD2/LFA-3 位于免疫突触中心，而
LF A-1 / IC AM- 1 则处于该突触外周 [16~ 17]。有关
DC-SIGN 是否也定位于免疫突触尚未确认，但已
发现 DC-SIGN/ICAM-3 首先介导了 DC 与静息 T 细
胞的初始接触，随后通过LFA-1/ICAM-1和CD2/LFA-3
途径和串话，使 DC 和 T 细胞发生免疫连接及相互
作用[9]，可有效激活 T 细胞及启动初始免疫应答。
最新研究发现，DC 还能够通过 DC-SIGN 与中性粒
细胞表面黏附分子CEACAM1和Mac1等发生相互作
用，诱导 T 细胞增殖及向 Th1 细胞极化，参与 T
细胞反应[18]。由此表明，DC-SIGN 不仅介导启动
DC 与静息 T 细胞的接触，亦与随后 T 细胞激活及
极化密切相关，这可能与其位于胞浆区的 ITAM 信
号转导作用有关[19]。
目前认为，DC-SIGN 及其 CLR 家族与 TLR 家
族在调节 DC 激活 T 细胞应答中存在串话，这种串
话可调节T细胞应答产生免疫活化或免疫抑制[20~21]。
一般认为，DC-SIGN 及其CLR成员可通过促进DC
捕获内化病原体胞壁成分或自身抗原的糖蛋白，调
节 DC 抗原处理和递呈功能。而 TLR 则通过识别微
生物脂质、LPS、核酸及 HSP70 等特定分子结构，
刺激 DC 成熟并致 T 细胞活化。由上述模式识别产
生的信号级联反应，可触发 DC 产生多种致炎或抗
炎细胞因子、活性氧、活性氮等成分，上调黏附
共刺激分子表达，甚至可激发获得性免疫应答[22]。
在生理条件下，上述模式识别及免疫调节可通过
DC 诱导免疫应答趋于平衡，维持内环境稳定。而
在病理状态下，当 CLR 与 TLR 均被激活时，两者
可通过串话增强免疫刺激能力，增强 DC 成熟和促
炎细胞因子分泌，以及随后调节 D C 促进免疫活
化，这可能与机体某些免疫炎症性疾病的发生及疾
病机制相关联[20~21]。
4　DC-SIGN与免疫逃逸
DC 在天然免疫即免疫防御中起重要作用，但
越来越多研究表明，在机体与病原体或肿瘤的相互
作用中，后者可通过进化或其他方式获得生存或逃
逸免疫监视。现知这可能与DC-SIGN 对DC负调节
以致免疫抑制有关。目前已知，DC-SIGN 参与了
多种病原微生物，如 HIV-1、结核分枝杆菌、幽
门螺杆菌、真菌、埃博拉病毒、丙肝病毒、登革
热病毒、巨细胞病毒、SARS 冠状病毒、某些寄生
虫以及肿瘤等免疫逃逸[23]。如新近发现的 SARS-Co
病毒即通过其糖基化S蛋白与DC-SIGN结合，引发
DC参与的炎症反应[24~25]。这些均通过DC-SIGN糖结
合特性或途径得以完成。迄今对DC-SIGN 介导病原
体等感染及有效免疫逃逸的确切机制尚不完全清楚，
推测可能与包括病原体进化、DC依赖的DC-SIGN抗
原内化作用，以及CLR和TLR信号串话和调节有关。
4.1　DC-SIGN与HIV-1　DC-SIGN与gp120具有高
亲和力[2]，故在最初病毒感染部位中，DC 可通过
DC-SIGN捕获HIV-1并将其转运至淋巴组织的CD4+
T 细胞，进行复制。期间 DC 并不被 HIV-1 感染，
反之可保护病毒不被降解而有利其存活和转运，并
可促进T细胞感染HIV-1。DC这一作用无需T细胞
114 生命科学 第18卷
表面 ICAM-3 的参与，但已发现其他黏附分子，如
LFA-1、ICAM-1 参与了上述进程[2~3]。迄今有关
DC-SIGN介导和促进HIV-1感染的相关机制仍不甚
清楚。分析其可能的原因：DC-SIGN 与 HIV-1 病
毒胞膜糖蛋白的结合可诱导后者构象改变，使其能
更有效地与T细胞表面CD4及其他趋化因子受体作
用。由于病毒胞膜糖蛋白和靶 T细胞胞膜整合前需
使其构象发生充分改变，而DC-SIGN和 gp120的结
合可加速并稳定上述构象变化。此外，DC-SIGN
和HIV-1病毒颗粒结合可使后者浓集于DC表面，从
而增加其与靶 T 细胞表面复合受体结合的机率[2~3]。
进一步体外实验发现，HIV-1 在体外单独存在
1 天即丧失活性，而与DC-SIGN 结合的HIV-1能贮
存于 DC 胞内 4 天之久，并可保持感染力达 25 天；
在体内，HIV-1接触DC 2天后即能从外周迁移至引
流淋巴结，而与DC-SIGN 结合的HIV-1于 5天后还
能感染靶细胞，这有利于 DC 捕获进入生殖道等外
周黏膜组织中少量的 HIV-1，促进 T 细胞感染[10,16]。
DC-SIGN 这种延长病毒感染力的作用机制尚未阐
明，推测可能与上述 DC 内化等作用有关。HIV-1
一旦与 DC-SIGN 结合，就立即被吞饮入胞浆。鉴
于DC-SIGN在中性pH值时对HIV-1具有高亲和力，
而在 pH=5的酸性环境则丧失上述能力，以致HIV-1
在酸性的内体加工小室中可被释放并播散感染靶细
胞[ 10 ,2 6]。
4.2　DC-SIGN与分枝杆菌　DC-SIGN是DC分枝杆
菌的主要受体。未成熟 DC 同时还高表达甘露糖
受体及 CD11b 和 CD11c，这些受体均可借助巨噬
细胞介导 DC 与分枝杆菌的结合，这种作用可被
DC-SIGN 抗体特异性抑制，而甘露糖受体抗体对
此基本无抑制作用，表明DC-SIGN 在介导DC与分
枝杆菌结合中可能发挥更重要作用[27~28]。尽管巨噬
细胞是分枝杆菌感染主要靶细胞，但 DC 是细胞免
疫反应的重要启动者，故结核杆菌可调控 DC 的功
能，并通过免疫抑制使其产生免疫逃逸。研究表
明，结核分枝杆菌通过DC-SIGN 识别及DC捕获和
内化，然后进入溶酶体区室，形成含有分枝杆菌的
吞噬小体，并在 DC 内成熟为溶酶体，最终导致分
枝杆菌的降解，随后由 DC 释放出被降解的分枝杆
菌胞壁成分 ManLAM，后者可再通过 DC-SIGN 与
TLR 之间的串话参与免疫抑制[27]。此外，DC 也可
通过甘露糖受体捕获和内化分枝杆菌胞壁的另一成
分AraLAM，由溶酶体降解后通过CD1b分子将其递
呈给 T 细胞。
如上述，DC 与分枝杆菌相互作用产生免疫抑
制与 CLR 和 TLR 之间的串话有关。ManLAM 可作
用于 DC-SIGN，使之产生 CLR 和 TLR 串话并干扰
TLR 信号转导，以此调控 DC 依赖的免疫反应。研
究发现， ManLAM可通过DC-SIGN干预TLR4参与
LPS 诱导的 DC 成熟，以及抗炎细胞因子 IL-10 产
生，由此使免疫活化转向免疫抑制状态，有利于病
原体的生存[28]。上述过程可被DC-SIGN抗体作用和
逆转。DC-SIGN抑制由TLR激活信号途径的具体机
制仍不甚清楚，但已明确与DC-SIGN胞浆区的ITAM
信号转导作用有关。进一步发现，其他 CLR，如
DC相关性C型凝集素-1(dectin-1)也参与病原体识别
以及与 TLR 间的串话，其可与 TLR2 一起增强 DC
表达 TNF-α和 IL-12，且能促进 Th1 细胞反应[21]。
此结果也与 dectin-1 胞浆区的 ITAM 等正调节有关。
鉴于DC-SIGN的 ITAM可致上述反应产生免疫负调
节并抑制DC 成熟。由此表明，不同CLR和 TLR成
分信号及串话的协同识别与作用，可产生促炎或抑
炎乃至免疫活化和免疫抑制[7]，尚有待进一步研究。
4.3　DC-SIGN 与肿瘤　最新研究发现，DC-SIGN
也与肿瘤免疫逃逸密切相关[29]。在 DC 与结肠肿瘤
的关系研究中发现，未成熟 DC 主要位于肿瘤内
部，且可与肿瘤细胞发生作用；而成熟 DC 位于肿
瘤外部。已知来源于结肠上皮细胞的肿瘤细胞多可
高表达肿瘤相关抗原 C E A，且发生糖基化以致
Lewisx 表达上调。此时位于肿瘤内的未成熟DC，可
通过DC-SIGN对高表达的Lewis抗原产生特异性识
别，并以此与肿瘤细胞发生相互作用[29]。同时发现，
DC-SIGN并不与低表达Lewis抗原CEA的正常结肠上
皮细胞结合。结合其他研究发现的结肠癌患者体内
存在 CEA 特异性 T 细胞，并起抗肿瘤效应[30]，这
表明，DC既可通过DC-SIGN与CEA的肿瘤特异性
糖基识别并结合结肠肿瘤细胞，参与抗肿瘤的免疫
反应；同时肿瘤细胞也可通过 DC-SIGN 负调节并
抑制 DC 成熟，从而逃脱机体的免疫监视。上述相
关机制有待进一步研究。
5　结语
DC-SIGN 作为新发现的 DC 多功能免疫分子，
一方面可介导 DC 黏附迁移、抗原内化、诱导 T 细
胞活化，而有利于免疫反应；另一方面，它也可
成为多种病原微生物或肿瘤的靶分子，有利于后者
免疫逃逸以至机体免疫抑制。这就为通过DC-SIGN
115第2期 陈永熙，等：DC -SIGN 与免疫调节
进一步研究DC免疫功能及调节机制提供了新途径和
切入点。在此基础上结合 DC-SIGN 研究，设计开
发针对DC-SIGN相关疫苗和药物，可能为包括免疫
炎症性疾病等防治提供新的预防措施和干预手段。
[参　考　文　献]
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