全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 23期 2015年 12月

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芍药苷脂质液晶纳米粒制备及体外释放研究
邱 玲 1, 2，尹蓉莉 1，申宝德 2，张利红 2，武 娜 2，郑 娟 1, 2，韩 晋 2*，袁海龙 2*
1. 成都中医药大学药学院，四川 成都 611137
2. 中国人民解放军第三〇二医院，北京 100039
摘 要：目的 制备芍药苷脂质液晶纳米粒（Pae-LLCN），并考察其体外释药特性。方法 以包封率为指标，采用自发乳化-
超声法制备 Pae-LLCN，用正交试验设计对 Pae-LLCN的处方进行优化，用透析法测定 Pae-LLCN在 24 h内的累积释放量并
绘制释药曲线，采用透射电镜、纳米粒度仪对其形态和粒径进行考察。结果 Pae-LLCN 最佳处方为泊洛沙姆 407（F127）
与甘油单油酸酯（GMO）质量比为 1∶10、芍药苷投料量为 40 mg、磷酸盐缓冲液（PBS）的用量为 20 mL，药物的平均包
封率达到 73.72%，载药量为 14.81%，粒径（170±16）nm，体外 24 h累积释放量为 72.68%。结论 Pae-LLCN制备合理可
行，稳定性好，有良好的缓释作用。
关键词：芍药苷；脂质液晶纳米粒；体外释放；包封率；自发乳化-超声法；正交设计；透析法
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)23 - 3495 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.23.009
Preparation of paeoniflorin lipid liquid crystalline nanoparticles and its in vitro
release
QIU Ling1, 2, YIN Rong-li1, SHEN Bao-de2, ZHANG Li-hong2, WU Na2, ZHENG Juan1, 2, HAN Jin2,
YUAN Hai-long2
1. College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China
2. 302 Military Hospital of PLA, Beijing 100039, China
Abstract: Objective To prepare paeoniflorin lipid liquid crystalline nanoparticles (Pae-LLCN), and to study its in vitro release
behavior. Methods Using encapsulation efficiency (EE) as index, the Pae-LLCN were prepared by spontaneous emulsification and
ultrasonic method, and the prescription of Pae-LLCN was optimized by orthogonal design. The in vitro release of Pae-LLCN within 24
h was measured by dialysis method, afterwards its morphology and particle size were studied by transmission electron microscope
(TEM). Results The optimal formulation was poloxamer-glycerol monooleate (1∶10), paeoniflorin inventory (40 mg), and PBS
solution (20 mL). The average EE was 73.72%, the average DL was 14.81%, the size of nanoparticles was (170 ± 16) nm, and the 24 h
in vitro accumulative release rate was 72.68%. Conclusion The optimized process is rational and feasible, and the Pae-LLCN has
good stability with better sustained release in vitro.
Key words: paeoniflorin; lipid liquid crystalline nanoparticles; in vitro release; encapsulation efficiency; spontaneous emulsification
and ultrasonic method; orthogonal design; dialysis method

芍药苷（paeoniflorin，Pae）是赤芍总苷和白芍
总苷的主要活性成分[1]，具有抗凝、抗动脉粥样硬
化、抗血栓、抗组织损伤、抗炎和免疫调节等药理
活性[2-4]，临床上常用于慢性肝炎、类风湿性关节炎
等病的治疗。但是，芍药苷胃肠吸收差，体内生物
利用度低，对温度及光照不稳定。由于肝首过效应、
肠道转运体外排蛋白及药物理化性质的影响，芍药
苷口服绝对生物利用度仅为 3%～4%[5-6]。目前，有
许多剂型如微乳[7-8]、磷脂复合物[9]、脂质体[10]、微
囊[2]等用于提高芍药苷的稳定性和生物利用度。然

收稿日期：2015-06-15
基金项目：国家新药创制重大专项（2011ZX09201-201-14，2012ZX09J12108-04C，2013ZX09J13109-06C）
作者简介：邱 玲（1989—），女，硕士研究生，研究方向为中药新制剂、新剂型、新技术研究。E-mail: 766729415@qq.com
*通信作者 韩 晋，硕士，博士生导师，研究方向为中药制剂。Tel: (010)66933225 E-mail: hanjin302emba@163.com
袁海龙，博士，研究员，博士生导师，研究方向为中药新型给药系统。Tel: (010)66933367 E-mail: yhlpharm@126.com
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而，上述制剂都存在一定的局限性，微乳需要药物
在油相中有较高的溶解度，磷脂复合物的制备需要
有机溶剂且工艺复杂，脂质体则存在载药量低、稳
定性差等问题。
脂 质 液 晶 纳 米 粒 （ lipid liquid crystalline
nanoparticles，LLCN）是由一定浓度的两亲性脂质
材料和表面活性剂在水中自乳化形成的含双连续水
道和脂质区的闭合脂质双层且具有蜂窝状结构的纳
米粒子[11]。因其内部独特的双水道结构和巨大膜表
面积，从而能够包封各种极性（亲水性、亲脂性或
两亲性）的药物。与其他剂型相比，LLCN 具有显
著的优点，如制备工艺简单，材料具有生物相容性
和黏着性、生物降解，能够增溶、包封、保护药物
和促进药物吸收，还可提高药物的稳定性[11-15]。此
外，通过脂质材料的修饰，还可实现靶向给药[16]。
为了提高芍药苷的稳定性及口服生物利用度，
本实验采用自发乳化法联合超声技术法制备芍药苷
脂质液晶纳米粒（Pae-LLCN），采用反透析法测定
Pae-LLCN 的包封率。采用正交设计对处方进行优
化，并对其体外释药性质、形态及粒径分布等进行
初步的研究，为进一步的体内外吸收评价奠定良好
基础。
1 仪器与材料
KQ-500DE 型超声数控波清洗器，昆山市超声
仪器有限公司；Winner801 纳米粒度分析仪，济南
微纳颗粒仪器股份有限公司；78-1型磁力恒温加热
搅拌器，江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司；岛
津 LC-20AT高效液相色谱仪；透析袋，截留相对分
子质量 7 000，北京索莱宝科技有限公司。
芍药苷对照品，中国食品药品检定研究院，质
量分数＞96.4%，批号 110736-201438；芍药苷，西
安百川生物科技有限公司，质量分数 90%，批号
150113；甘油单油酸酯（GMO，批号 9003-11-6）、
泊洛沙姆 407（F127，批号 9003-11-6）均购自国药
集团化学试剂北京有限公司；氢氧化钠（批号
20130811）、磷酸二氢钠（批号 20120214）均购自
北京化工厂；甲醇、乙腈为色谱纯；去离子水；其
余试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 HPLC法测定芍药苷
2.1.1 色谱条件 色谱柱为 AlltimaTMC18 柱（250
mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-0.1%磷酸水
溶液（14∶86），体积流量 1.0 mL/min；检测波长
230 nm；柱温 25 ℃，进样量 10 μL。
2.1.2 溶液的配制 芍药苷对照品溶液的配制：精
密称取芍药苷对照品适量，置 25 mL量瓶中，加甲
醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成质量浓度为 0.90
mg/mL 的储备液。Pae-LLCN 溶液的配制：精密量
取 Pae-LLCN溶液 0.2 mL，置 10 mL量瓶中，加适
量甲醇超声 15 min，冷却，加甲醇定容至刻度，摇
匀，0.45 μm 微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。空
白辅料溶液的配制：精密量取空白 LLCN 溶液 0.2
mL，置 10 mL量瓶中，加适量甲醇超声 15 min，
冷却，加甲醇定容至刻度，摇匀，0.45 μm 微孔滤
膜滤过，取续滤液，即得。
2.1.3 专属性考察 分别取芍药苷对照品溶液、空
白辅料溶液和 Pae-LLCN 溶液按照色谱条件，进样
10 μL，记录色谱图，见图 1。辅料对芍药苷的检测
没有影响，证明此方法的专属性强。






图 1 空白辅料溶液 (A)、芍药苷对照品 (B) 和 Pae-LLCN
供试品 (C) 的 HPLC色谱图
Fig. 1 HPLC of negative reference solution (A), Pae
reference substance (B), and Pae-LLCN sample (C)

2.1.4 线性关系考察 精密量取芍药苷对照品储备
液，加甲醇稀释得质量浓度为 36.00、18.00、9.00、
4.50、2.25 μg/mL 系列对照品溶液，按“2.1.1”项
色谱条件进样 10 μL，测定峰面积。以峰面积（Y）
对质量浓度（X）进行线性回归，得芍药苷回归方
程为 Y＝12 837 X－2 560.3，r＝0.999 9，表明芍药
苷在 2.25～36.00 μg/mL 具有良好线性关系。
2.1.5 精密度考察 精密吸取质量浓度为 18.00
μg/mL的对照品溶液，连续进样 6次，每次 10 μL，
按“2.1.1”项色谱条件测定峰面积。计算精密度，
其 RSD为 0.33%，表明仪器精密度良好。
2.1.6 重复性考察 取同一批号 Pae-LLCN（批号
芍药苷
芍药苷
0 10 20 30
t/min
A
B
C
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20150410）6份，精密量取 0.2 mL于 10 mL量瓶中，
加适量甲醇破乳，冷却，加甲醇定容至刻度，摇匀，
过 0.45 μm 滤膜，取续滤液，按“2.1.1”项色谱条
件，测定峰面积，计算 Pae-LLCN 中芍药苷的量，
其 RSD为 1.32%，表明该方法重复性良好。
2.1.7 稳定性考察 取同一批号 Pae-LLCN（批号
20150410），按“2.1.6”项下方法制备样品溶液，分
别于 0、1、2、4、8、12、24 h按照上述色谱条件
测定峰面积，考察稳定性，其 RSD为 0.70%，表明
样品在 24 h内稳定。
2.1.8 加样回收率考察 精密量取已测定（1.763
mg/mL）的同一批 Pae-LLCN（批号 20150410）样
品溶液 0.1 mL，各 6份，置 10 mL量瓶中，分别加
入 0.2 mL芍药苷对照品储备液，按“2.1.6”项下方
法制备供试品溶液。按“2.1.1”项色谱条件测定峰
面积，计算加样回收率，结果芍药苷的平均加样回
收率为 100.25%，RSD为 1.70%，表明方法准确性
良好。
2.1.9 Pae-LLCN 包封率和载药量的测定 本实验
采用反透析法测 Pae-LLCN的包封率[17-18]。取 6 mL
Pae-LLCN于烧杯中，用去离子水稀释至 200 mL。
取 6 mL 去离子水置于透析袋中，两端扎紧，100
r/min恒温磁力搅拌。透析 8 h，精密吸取透析袋内
溶液 1 mL，过 0.45 μm 滤膜，HPLC测定游离药物
质量浓度（C 游离）。取 0.2 mL Pae-LLCN用甲醇破乳，
过 0.45 μm 滤膜，HPLC测定芍药苷总质量浓度
（C 总浓度），计算包封率和载药量。
包封率＝[C 总浓度×6－C 游离×(200＋6)]/(C 总浓度×6)
载药量＝M1/(M1＋M)
M1为 Pae-LLCN中药物的量，M为载体总量
2.2 Pae-LLCN的制备
取 100 mg GMO、40 mg芍药苷溶解在 2 mL无
水乙醇，形成前体溶液；称取 10 mg F127溶于 20 mL
pH5.0 磷酸盐缓冲液（PBS）溶液中，作为水相。
在搅拌条件（500 r/min）下，将前体溶液缓慢滴加
至水相中，室温［（25±2）℃］持续搅拌 4 h挥去
乙醇，得粗分散液；经间断超声 5 min（80 W，10
次，每次间隔 25 s，间隔期内样品放置 0 ℃水浴内）
进一步分散，得到 Pae-LLCN分散液。
2.3 Pae-LLCN的单因素考察
以 Pae-LLCN的包封率为考察指标，按“2.2”
项制备 Pae-LLCN，对影响 Pae-LLCN 制备较大的
因素进行单因素考察。
2.3.1 表面活性剂F127与GMO质量比的考察 固
定 GMO的用量（100 mg）、药物芍药苷的用量 30
mg，PBS溶液 40 mL，选取表面活性剂 F127与GMO
的质量比为 1∶4、1∶5、1∶10、1∶20，按“2.2”
项方法制备 Pae-LLCN，测得包封率分别为 28.08%、
42.10%、56.35%、32.18%。结果表明，随着表面活
性剂用量的增加，包封率呈现先增大后减小的趋势，
表面活性剂 F127与GMO的质量比在 1∶10时包封
率最大。
2.3.2 药物芍药苷投料量的考察 固定 GMO 的用
量（100 mg），PBS 溶液 40 mL，表面活性剂
F127-GMO的质量比为 1∶10，选取芍药苷是 GMO
质量分数为 20%、30%、40%、50%，按“2.2”项
制备 Pae-LLCN，测得包封率分别为 46.22%、
50.92%、58.36%、38.13%。结果表明，药物投料量
过大或过低包封率都较低，在 40%时包封率最大。
2.3.3 分散相用量的考察 固定药物芍药苷的投料
量 40 mg、GMO 100 mg，表面活性剂 F127与 GMO
的质量比 1∶10，选取 pH 5.0 PBS溶液用量为 10、
20、30、40 mL，按“2.2”项制备 Pae-LLCN，测
得包封率分别为 30.42%、71.23%、60.36%、51.28%。
结果表明，分散相用量为 20 mL时包封率最佳。
2.4 正交试验设计优化 Pae-LLCN处方
在单因素实验考察的基础上，选取对Pae-LLCN
包封率影响较为显著的 3个因素设为自变量：药物
芍药苷投料量（A）、表面活性剂 F127 与 GMO 质
量比（B）、分散相用量（C），每个因素设定 3个水
平，具体因素水平见表 1，实验设计结果见表 1，方
差分析结果见表 2。
由表 1 可知，3 个因素中，各因素的作用主次
顺序为 A＞B＞C；方差分析表明，A（芍药苷投料
量）、B（F127与 GMO质量比）为主要影响因素，
具有显著性（P＜0.05），最终确定最佳处方为
A3B2C1，即 F127与 GMO质量比为 1∶10（具体用
量分别为 10、100 mg），芍药苷投料量 40 mg，分
散相（PBS溶液）用量为 20 mL。
2.5 验证实验
按照优化的处方剂量制备 3批（批号 20150410、
20150420、20150430）Pae-LLCN（F127 与 GMO
质量比 1∶10，芍药苷投药量 40 mg，PBS溶液 20
mL），测定 3批 Pae-LLCN的包封率分别为 75.23%、
72.50%、73.42%，平均包封率为 73.72%，RSD 为
1.90%，与预测值接近，表明工艺稳定可行。
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表 1 Pae-LLCN处方优化 L9(34) 正交试验设计及结果
Table 1 L9(34) orthogonal design and results of Pae-LLCN
prescription optimization
试验号 A/% B C/mL D (空白) 包封率/%
1 20 (1) 1∶20 (1) 20 (1) (1) 40.16
2 20 (1) 1∶10 (2) 30 (2) (2) 53.03
3 20 (1) 1∶5 (3) 40 (3) (3) 45.05
4 30 (2) 1∶20 (1) 30 (2) (3) 50.62
5 30 (2) 1∶10 (2) 40 (3) (1) 62.23
6 30 (2) 1∶5 (3) 20 (1) (2) 55.83
7 40 (3) 1∶20 (1) 40 (3) (2) 60.35
8 40 (3) 1∶10 (2) 20 (1) (3) 76.51
9 40 (3) 1∶5 (3) 30 (2) (1) 65.56
K1 138.24 151.13 172.50 167.95
K2 168.68 191.77 169.21 169.21
K3 202.42 166.44 167.63 172.18
R 64.18 40.64 4.87 4.23
表 2 Pae-LLCN处方优化正交试验方差分析
Table 2 Variance analysis of orthogonal test for Pae-LLCN
prescription optimization
方差来源 离差平方和 自由度 F值 显著性
A 687.117 2 218.479 P＜0.01
B 280.846 2 89.299 P＜0.05
C 4.115 2 1.308
D (误差) 3.145 2
F0.05(2, 2) = 19.00 F0.01(2, 2) = 99.00
2.6 Pae-LLCN的形态、粒径、包封率及载药量的
测定
取 Pae-LLCN适量，用蒸馏水稀释，过 0.45 μm
滤膜，用激光粒度仪测定其粒径为（170±16）nm
附近，见图 2，多分散指数为 0.189±0.011，Zeta
电位为（−38.6±5）mV。按“2.1.9”项下方法测定
Pae-LLCN 包封率及载药量，结果显示 Pae-LLCN
的包封率为73.72%，载药量为14.81%。取Pae-LLCN
加适量蒸馏水稀释，滴加在覆盖碳膜的铜网上，干
燥后拍摄透射电镜照片，Pae-LLCN 为大小均一、
圆整度较好的球形粒子，见图 3。
2.7 体外释放度测定
参考文献方法[19]，以 pH 5.0的 PBS为释放介
质，对Pae-LLCN进行体外释药研究。精密吸取 5 mL
Pae-LLCN，置于已处理好的透析袋中，加入到 100
mL释放介质中，于 37 ℃水浴以 120 r/min动态透
析，分别在 0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、



图 2 Pae-LLCN的粒径分布图
Fig. 2 Size distribution of Pae-LLCN

图 3 Pae-LLCN透射电镜图
Fig. 3 TEM photographs of Pae-LLCN

12、24 h吸取 1 mL释放介质（同时补加等量、同
温的释放介质），HPLC法测定芍药苷的质量浓度，
计算 Pae-LLCN 的累积释放量。制备芍药苷水溶液
（药物芍药苷质量浓度与 Pae-LLCN 中的相当），按
上述方法计算游离药物的累积释放量（图 4）。结果
表明游离药物 8 h 释放量接近达到 100%，而 Pae-
LLCN 24 h累积释放量为 72.68%，释药速率缓慢，
表明芍药苷制成 Pae-LLCN后具有一定的缓释效应。




图 4 Pae-LLCN和芍药苷溶液释放曲线 (n = 3)
Fig. 4 Accumulative release of Pae-LLCN and paeoniflorin
solution (n = 3)

采用零级、一级、Higuchi模型对脂质液晶的体
外释药数据进行拟合。得到的回归方程如下：零级
方程 Y＝2.664 9 t－20.286（r＝0.898 1）；一级方程
Y＝−0.050 2 t＋4.405 6（r＝0.968 4）；Higuchi方程
Y＝14.827 t1/2＋5.143 9（r＝0.989 2），从方程的相
0 4 8 12 16 20 24
t/h
100

80

60

40

20

0
Pae-LLCN溶液

芍药苷水溶液
累
积
释
放
量
/%

1 10 100 1 000 5 000
粒径/nm
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关系数 r值可知，Pae-LLCN的体外释药以 Higuchi
模型拟合最好。
3 讨论
文献报道[20]，芍药苷在酸性条件下稳定，其主
要以分子形式存在，而在过酸或碱性条件下，其结
构被破坏，主要以离子形式存在。芍药苷在 pH 5.0
PBS溶液中的溶解度最大，故选择 pH 5.0 PBS溶液
作为水相制备 Pae-LLCN和体外释放介质。
自乳化法制备所得的 Pae-LLCN 粒径及分布偏
大，为了获得更小粒径的 Pae-LLCN，本研究选择
自乳化法联合超声技术制备 Pae-LLCN。预试验发
现，超声时间及温度对 Pae-LLCN 的包封率影响较
大。连续超声时间过长，超声破碎程度过大会导致
药物泄漏，且超声时间过长会导致体系温度上升，
引起部分 GMO 的溶解，破坏液晶结构，最终导致
包封率的下降；而超声时间太短，则不足以获得较
小粒径分布的 Pae-LLCN。因此，本研究选择间断
超声间断超声 5 min（80 W，10次，每次间隔 25 s），
间隔期内样品放置 0 ℃水浴内控制温度的升高以
获得合适粒径的 Pae-LLCN。
以 Pae-LLCN 的包封率为指标，运用单因素和
正交试验结合设计，优化 Pae-LLCN 的处方。实验
结果表明，表面活性剂 F127 用量的增加，包封率
呈先增大后减小的趋势，可能是 F127 在一定范围
内可参与脂质液晶结构的组装并支撑整个骨架；用
量过高，可能导致 LLCN结构破坏或者晶型转变。
药物的投料量增加，包封率呈先增大后减小的趋势，
可能是因为药物对 LLCN的脂质双分子层结构有影
响，导致 LLCN晶型转变。分散相用量在一定范围
内对 LLCN的包封率有显著的影响。分散相用量少，
LLCN 浓度高，样品容易聚集，稳定性下降；用量
多，浓度低，样品易泄漏。优化所得 Pae-LLCN 处
方及制备工艺合理可行，稳定性好，为进一步的体
内外吸收评价奠定了良好基础。
参考文献
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