全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 12 期 2015 年 6 月 ·1759·
金丝桃苷固体纳米晶体的制备及其体外释放研究
武 娜 1, 2，张利红 1, 2，程 玲 2, 3，李娟娟 2, 3，邱 玲 2, 3，沈 刚 2, 3，韩 晋 2*，袁海龙 2*
1. 江西中医药大学，江西 南昌 330000
2. 中国人民解放军第三〇二医院，北京 100039
3. 成都中医药大学，四川 成都 611137
摘 要：目的 制备金丝桃苷固体纳米晶体（hyperoside solid nanocrystal，Hyp-SN），并考察其体外释放特性。方法 采用
高压均质法制备 Hyp 纳米混悬剂，并进一步冷冻干燥得 Hyp-SN。以平均粒径及多分散度指数（PI）为指标，通过单因素试
验优化处方及制备工艺；对最佳处方及制备工艺所得 Hyp-SN 进行理化性质表征，并测定其体外释放特性。结果 以叔丁醇
为冻干保护剂制备的 Hyp-SN 平均粒径为（405.2±14.6）nm，PI 为 0.25±0.08（n＝3）；扫描电镜显示 Hyp-SN 呈不规则棒
状，大小较均匀，X 射线衍射图谱表明 Hyp 制备成纳米混悬剂后，仍以结晶状态存在；体外释放结果表明 Hyp-SN 的溶出速
率和溶解度显著高于 Hyp 物理混合物。结论 Hyp-SN 制备方法简便，能显著提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，具有广
阔的应用前景。
关键词：金丝桃苷；叔丁醇；固体纳米晶体；冷冻干燥；体外释放
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)12 - 1759 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.12.009
Preparation of hyperoside solid nanocrystal and evaluation of its in vitro release
WU Na1, 2, ZHANG Li-hong1, 2, CHENG Ling2, 3, LI Juan-juan2, 3, QIU Ling2, 3, SHEN Gang2, 3, HAN Jin2,
YUAN Hai-long2
1. Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330000, China
2. 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China
3. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China
Abstract: Objective To prepare the hyperoside solid nanocrystal (Hyp-SN) and to determine the in vitro release. Methods The high
pressure homogenization technology was applied to preparing Hyp nanosuspension, and then Hyp-NS was solidificated into Hyp-SN
by freeze-drying. The fomulation and process of Hyp-SN were optimized by the single factor experiment. Dried powders were
prepared under the optimal condition and characterized for crystallinity and particle size. In vitro dissolution of Hyp-SN was also
determined. Results The particle size of Hyp-SN protected by tert-butyl alcohol was (405.2 ± 14.6) nm, as well as the polydispersity
index (PI) was 0.25 ± 0.08. The results of SEM showed that Hyp-SN powder was irregular rod and XRD showed Hyp was crystalline in
both coarse powder and nanosuspensions. In the in vitro dissolution test, Hyp-SN showed an increased dissolution markedly.
Conclusion The method employed to prepare the Hyp-SN is simple and feasible. Hyp-SN could significantly improve the dissolution
of Hyp. It has a broad application prospects.
Key words: hyperoside; tert-butyl alcohol; solid nanocrystal; freeze-drying; in vitro release

金丝桃苷（hyperoside，Hyp）又名槲皮素-3-O-
β-D-吡喃半乳糖苷，是广泛存在于金丝桃科
（ Clusiaceae ）、 蔷 薇 科 （ Rosaceae ）、 锦 葵 科
（Malvaceae）等多种植物体内的黄酮醇苷类化合物。
药理研究表明 Hyp 具有镇痛、抗氧化、保护心肌和
抗乙肝病毒等广泛的药理活性[1-2]。Hyp 属于难溶性
物质，其生物利用度较低，极大限制了该药物的应
用。制备成纳米混悬剂（nanosuspension，NS）后，

收稿日期：2015-01-31
基金项目：国家新药创制重大专项（2012ZX09J12108-04C）；国家教育部留学归国人员科研启动基金（20101561）
作者简介：武 娜（1992—），女，硕士研究生，研究方向为中药新制剂、新剂型、新技术研究。E-mail: 258025846@qq.com wnpharm@163.com
*通信作者 韩 晋，硕士，硕士生导师，研究方向为医院药学。Tel: (010)66933225 E-mail: hanjin302emba@163.com
袁海龙，博士，研究员，博士生导师，研究方向为中药新型给药系统。Tel: (010)66933367 E-mail: yhlpharm@126.com
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能减小药物粒径，增大比表面积，因而能有效提高
药物饱和溶解度及溶出速率[2]。此外 NS 能增强药
物与生物膜的黏附性，延长胃肠道的黏附时间和滞
留时间，有效地提高药物生物利用度[3]。然而，NS
属热力学与动力学不稳定体系，物理稳定性差，其
在储存中经常会产生晶体长大和粒子聚集、沉降的
现象[4]。固体纳米晶体（solid nanocrystal，SN）作
为 NS 给药系统的一种改良技术，是实现 NS 稳定
化的理想选择[5]。在冷冻干燥或喷雾干燥制备 SN
的过程中，随着水分的散失，粒子之间发生不可逆
的聚合、团聚、增长等“固化损伤”，且疏水性越强
的药物越容易发生聚集[6]。在固化前加入保护剂，
借助立体稳定作用或静电排斥作用能产生“固化保
护”作用，所以保护剂的选择对纳米粒的保护作用
至关重要。平均粒径较小且高度均一可以增加药物
的稳定性，尽量避免奥氏熟化作用[7]。
本实验采用高压均质法制备 Hyp-NS，并进一
步冷冻干燥制得 Hyp-SN。以 NS 最重要的指标平均
粒径和多分散度指数（PI）为考察指标，通过单因
素试验优化处方及工艺；对最佳处方及工艺所得
Hyp-SN 进行理化性质表征，并测定其体外溶出度。
1 仪器与材料
Nano DeBEE 高压均质机，美国必宜 DeBEE 公
司；S-4800 扫描电镜，日本日立公司；Winner801
纳米激光粒度仪，济南微纳颗粒仪器股份有限公司；
D8-Advance X 射线衍射仪，德国布鲁克公司；FSH-2
型可调高速匀浆器，江苏省金坛市荣华仪器制造有
限公司；FD-1-50 真空冷冻干燥机，北京博医康实
验仪器有限公司；RC-6D 溶出度测试仪，天津市光
学仪器厂；LC-20AT 高效液相色谱仪、SPD-M20A
检测器，日本岛津公司。
Hyp 原料药，质量分数＞90%，由中国人民解
放军第三〇二医院药学部药理研究室提供，批号
20140421；Hyp 对照品，成都普菲德生物技术有限
公司，批号 140207，质量分数＞98%；明胶空心胶
囊，浙江天龙胶丸有限公司；十二烷基硫酸钠
（SDS）、聚维酮（PVP K30）、甘露醇、叔丁醇、山
梨醇、丙三醇均购于北京凤礼精求商贸有限责任公
司；乙腈为色谱纯；磷酸为分析纯；水为超纯水。
2 方法与结果
2.1 Hyp-NS 的制备
采用高压均质法制备 Hyp-NS。首先将稳定剂
PVP K30 和 SDS 各 10.0 mg 均匀分散在 20 mL 纯化
水中，再加入 0.1 g Hyp，用高速匀浆机剪切后，再
进入高压均质机制备 Hyp-NS。通过纳米激光粒度
仪测量混悬剂的平均粒径和 PI 值，以二者为指标，
对稳定剂（PVP K30-SDS 1∶1）和 Hyp 的比例（质
量比）、高速剪切次数（10 000 r/min，每次 1 min）、
高压均质压力以及高压均质循环圈数 4 个影响因素
进行考察，结果见表 1～4。
表 1 显示 Hyp-NS 平均粒径和 PI 值随着稳定剂
用量的增加显著减小，虽然当稳定剂用量达到 4∶
10 时，平均粒径和 PI 值均增大，但和 3∶10 的用
量组相比无显著性差异。表 2 显示高速剪切次数对

表 1 稳定剂 (PVP K30-SDS 1∶1) 与 Hyp 质量比对 Hyp-
NS 平均粒径和 PI 值的影响 (n = 3)
Table 1 Effect of stabilizer (PVP K30-SDS 1:1) vs Hyp mass
ratio on average particle size and PI values (n = 3)
稳定剂与 Hyp 质量比 平均粒径/nm PI 值
1∶10 1 465.7±70.1** 0.47±0.14*
2∶10 1 204.4±62.3* 0.42±0.12
3∶10 1 099.2±50.7 0.36±0.09
4∶10 1 127.5±55.1 0.41±0.13
与 3∶10 组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs 3∶10 group
表 2 高速剪切次数对 Hyp-NS 平均粒径和 PI 值的影响
(n = 3)
Table 2 Effect of high-speed cut times on average particle
size and PI values (n = 3)
高速剪切次数 平均粒径/nm PI 值
1 1 057.6±51.5** 0.36±0.12*
3 972.9±43.6** 0.30±0.11
5 715.7±35.9 0.26±0.09
7 809.2±40.4 0.27±0.11
与 5 次组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs 5 times group
表 3 高压均质压力对 Hyp-NS 平均粒径和 PI 值的影响
(n = 3)
Table 3 Effect of homogenization pressure on average
particle size and PI values (n = 3)
高压均质压力/MPa 平均粒径/nm PI 值
60 680.9±30.3** 0.26±0.08
100 540.6±28.4* 0.25±0.08
140 480.4±25.7 0.23±0.05
180 510.2±27.8 0.24±0.06
与 140 MPa 组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs 140 MPa group
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表 4 高压均质循环圈数对 Hyp-NS 平均粒径和 PI 值的影
响 (n = 3)
Table 4 Effect of homogenization cycles on average particle
size and PI values (n = 3)
高压均质循环圈数 平均粒径/nm PI 值
10 487.2±15.9** 0.24±0.07
20 372.7±13.6 0.22±0.06
30 412.5±14.7 0.26±0.09
与 20 圈组比较：**P＜0.01
**P < 0.01 vs 20 cycles group

混悬剂平均粒径和 PI 值的影响与稳定剂用量类似，
平均粒径和 PI 值随着剪切次数的增加而减小，剪切
5 次时达到最小值。表 3 和 4 显示 Hyp-NS 平均粒
径和 PI 值均随着均质压力和圈数的增加先减小后
增大。综合上述所有因素，最佳工艺参数为稳定剂
和 Hyp 的比例为 3∶10，高速剪切 5 次（每次 1 min，
10 000 r/min）、高压均质压力 140 MPa 以及高压均
质循环 20 圈。
2.2 最佳工艺的验证
按照处方比例称取 Hyp 与稳定剂各 3 份，按上
述确定的最佳工艺制备 3批Hyp-NS进行验证试验，
测定 Hyp-NS 的平均粒径及 PI 值。实验结果表明，
最佳工艺制备出的 3 批 Hyp-NS 平均粒径分别为
（364.6±13.3）、（380.7±16.1）、（396.1±18.8）nm，
PI 值分别为 0.20±0.07、0.22±0.09、0.23±0.09，
说明此制备工艺稳定、可行。
2.3 冻干保护剂的筛选
为保持 NS 的稳定，考察不同保护剂种类及用
量对纳米晶体的保护作用。选取甘露醇、山梨醇、
丙三醇、叔丁醇 4 种多元醇各 10%作冻干保护剂，
将最佳工艺制得的 Hyp-NS［平均粒径为（364.6±
13.3）nm，PI 值为 0.20±0.07］1 mL 置于 5 mL 的
西林瓶中，放置于−50 ℃冷冻干燥机冷阱中预冻 2
h，再抽真空，于压强 10 Pa 下冷冻干燥，即得。由
表 5 可知，叔丁醇对纳米粒的保护作用最好。再选
取不同质量分数的叔丁醇（质量分数为 0、10%、
20%、30%，2 mL）加入到纳米混悬液中，按上述
工艺冷冻干燥。由表 6 可知，叔丁醇对纳米粒的保
护作用与其加入的质量相关，20%叔丁醇的保护效
果最好。
2.4 Hyp-SN 冻干粉制备
按处方制得的 Hyp-NS 中加入质量分数为 20%
叔丁醇，−60 ℃冷冻干燥机冷阱中预冻 12 h，再抽
表 5 不同种类冻干保护剂对 Hyp-NS 的保护作用 (n = 3)
Table 5 Effect of different freeze-drying protective agents
on Hyp-NS aggregation (n = 3)
冻干保护剂 平均粒径/nm PI 值
甘露醇 462.4±18.5* 0.25±0.10
叔丁醇 444.2±17.2 0.23±0.08
丙三醇 497.6±19.7* 0.27±0.12
山梨醇 478.4±17.1* 0.26±0.10
与叔丁醇组比较：*P＜0.05
*P < 0.05 vs tert-butyl alcohol group
表 6 叔丁醇不同用量对 Hyp-NS 的保护作用 (n = 3)
Table 6 Effect of amount of tert-butyl alcohol on Hyp-NS
aggregation (n = 3)
叔丁醇用量/% 平均粒径/nm PI 值
0 632.7±25.4 0.30±0.11
10 444.2±17.6**# 0.26±0.10
20 406.8±14.2** 0.24±0.08*
30 794.5±36.3** 0.42±0.13**
与未添加叔丁醇组比较：*P＜0.05 **P＜0.01；与添加 20%叔丁
醇组比较：#P＜0.05
*P < 0.05 **P < 0.01 vs 0% tert-butyl alcohol group; #P < 0.05 vs
20% tert-butyl alcohol group
真空，于压强 10 Pa 下完全干燥后取出，即得。
按上述方法制得 3 批疏松的浅黄色 Hyp-SN 冻
干粉，测得复溶后粒径为（405.2±14.6）nm（n＝3）。
2.5 物理混合物冻干粉制备
称取适量 Hyp 粉末并按制备 Hyp-NS 的处方比
例称取辅料，加适量蒸馏水混匀后，加 20%叔丁醇
同法冷冻干燥，即得 Hyp 物理混合物冻干粉。
2.6 Hyp-SN 冻干粉表征
2.6.1 扫描电镜观察形态 取适量 Hyp 原料药和
Hyp-SN 冻干粉，黏附于样品池上，表层减压喷金
处理以增加其电导率，于扫描电镜（SEM）下观察
其形态并拍摄照片。由图 1 可以看出，Hyp 原料药
呈不规则块状结构。在高倍数电镜下观察 Hyp-SN
呈棒状结构，粒径分布大部分在 400 nm 左右，说
明 Hyp-SN 经冷冻干燥过程仍能保持较小的粒径。
2.6.2 X 射线衍射（XRD）分析 将 Hyp 原料药
（Hyp-Bulk）、Hyp 原料药与 PVP K30 和 SDS 的物
理混合物（Hyp-PM）、PVP K30、SDS、Hyp-SN 冻
干粉分别加入带有凹槽的定性分析用塑料玻璃板材
中，用毛玻璃片压实。扫描参数：铜靶，k 线，扫
描范围（2θ）3°～60°，管压 40 kV，管流 60 mA，
扫描步长 0.02°，扫描速度 2°/min，发散和散射狭缝
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图 1 扫描电镜图
Fig. 1 SEM images

1°，接收狭缝 0.15 mm，其 XRD 图谱见图 2。由图
2 可知，Hyp 在 10°～40°具有特征性的高能衍射峰，
说明药物具有典型的晶体结构特征，同时 SDS 在
0°～30°也有 1 个明显的晶体衍射峰，PVP K30 无明
显衍射峰。Hyp 与 PVP K30 和 SDS 的物理混合物
的 X 衍射图与 Hyp 原料药相比，XRD 图中仍有明
显的晶体衍射峰，但是该衍射峰已被 PVP K30 和
SDS 的衍射宽带所掩盖和重叠，衍射峰有所减小。
Hyp-NS 冻干粉的 XRD 图谱则显示，在该区间内，
固化粉末仍具有 Hyp 原料药结晶型的特征衍射峰，
但强度和数目明显减少。这一变化是因为 NS 的制
备过程使药物结晶度降低。一般来说，药物的粒径
小、结晶度低有利于其溶出和吸收[8]。



图 2 XRD 图
Fig. 2 X-ray diffractograms

2.7 Hyp-SN 体外释药特性考察
2.7.1 色谱条件 色谱柱为 AlltimaTM C18 柱（250
mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-0.1%磷酸水
溶液（20∶80），体积流量 1.0 mL/min，检测波长
360 nm，柱温 25 ℃，进样体积 10 μL。
2.7.2 对照品溶液的配制 精密称取 Hyp 对照品
15.0 mg，置 50 mL 量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻
度，得 0.3 mg/mL 的 Hyp 对照品储备液。
2.7.3 供试品溶液的配制 取 Hyp-SN，装入明胶
空心胶囊壳中（含 Hyp-SN 100 mg），按照溶出度测
定法（《中国药典》2010 年版二部附录 XC 第一法），
以 pH 6.8 的磷酸盐缓冲液（PBS）900 mL 为溶出介
质，转速为 100 r/min，依法操作，60 min 时取样 2
mL，过 0.45 μm 微孔滤膜，取续滤液即得供试品溶液。
2.7.4 专属性考察 取 Hyp 对照品溶液、供试品溶
液、阴性对照溶液（空白溶出介质），按“2.7.1”项
下色谱条件进行测定，阴性对照溶液在与 Hyp 对照
品相同保留时间处未见色谱峰，故认为其他成分对
Hyp 的测定无干扰，其色谱图见图 3。





图 3 Hyp 对照品 (A)、阴性对照溶液 (B) 和 Hyp-SN 供试
品 (C) 的 HPLC 色谱图
Fig. 3 HPLC of Hyp reference substance (A), negative
reference solution (B), and Hyp-SN sample (C)

2.7.5 线性关系考察 精密吸取质量浓度为 0.3
mg/mL 的 Hyp 对照品储备液适量，用甲醇稀释得质
量浓度为 6、12、24、48、96、120 μg/mL 系列对照
品溶液，按“2.7.1”项下色谱条件测定，以质量浓
度为横坐标（X），色谱峰面积为纵坐标（Y），绘制
标准曲线，得到回归方程为 Y＝18 571 X＋2 853.9，
r＝0.999 8，表明 Hyp 在 6～120 μg/mL 呈良好线性
关系。
2.7.6 精密度试验 精密吸取 Hyp 质量浓度为 48
μg/mL 的对照品溶液，按“2.7.1”项下色谱条件平
行测定 6 次。结果显示，Hyp 峰面积 RSD 为 1.75%。
2.7.7 稳定性试验 精密吸取“2.7.3”项下供试品
溶液于 0、3、6、9、12、24 h 测定峰面积，结果显
示，供试品溶液在 24 h 内，Hyp 峰面积积分值的
RSD 为 0.71%，说明供试品溶液在 24 h 内稳定。
2.7.8 重复性试验 取“2.7.3”项下供试品溶液 5
份，按“2.6.1”项下色谱条件进样分析，记录峰面
积，计算质量浓度。结果其 RSD 为 1.89%。
2.7.9 加样回收率试验 精密称取已测定Hyp质量
分数的 Hyp-SN 6 份，加入一定量的 Hyp 对照品溶
液，按“2.7.3”项下方法制备供试品溶液，按“2.7.1”
项下色谱条件进行测定，计算回收率。结果回收率
A
SDS
PVP K30
Hyp-PM
Hyp-Bulk
Hyp-SN
10 20 30 40 50 60
2θ/(°)
B
C
Hyp
Hyp
0 5 10 15
t/min
Hyp 原料药 Hyp-SN 冻干粉
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平均值为 100.24%，RSD 为 2.63%，说明本方法准
确度良好。
2.7.10 溶出介质的选择 模拟人体胃肠道环境，选
用 4 种不同的溶出介质，分别为 pH 1.2 的盐酸溶液
（A）及 pH 4.5、6.8、7.4 的 PBS（B、C、D），于
60 min 时取样测定并计算累积溶出率，结果 Hyp 在
4 种不同溶出介质的累积溶出率分别为（41.81±
0.74）%、（73.15±1.01）%、（89.81±1.25）%、
（78.44±1.07）%（n＝3）。可以看出，Hyp-SN 在
pH 6.8 的 PBS 中累积溶出率最好。故选用 pH 6.8
的 PBS 作为溶出介质。
2.7.11 体外释放度的测定 取 Hyp-SN 冻干粉和
Hyp 物理混合物装入胶囊中，得 Hyp-SN 胶囊（含
Hyp-SN 100 mg）和 Hyp 物理混合物胶囊（含 Hyp
原料药 100 mg）各 3 粒，按《中国药典》2010 年
版二部附录 XC 第一法[9]，以 900 mL pH 6.8 的 PBS
溶液为溶出介质，温度 37 ℃，转速为 100 r/min，
依法操作，分别于 5、10、15、20、30、45、60 min
时取样 2 mL（并同时补加等量的空白溶出介质），
0.45 μm 微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。
按“2.7.1”项下色谱条件测定，记录峰面积，计算
样品累积溶出率，结果见图 4。由溶出曲线图（图 4）
可知，在 60 min 时，Hyp-SN 的累积溶出率为
86.29%，而 Hyp 物理混合物的累积溶出率为
51.25%，Hyp-SN 胶囊的溶出速率及溶出度显著优
于 Hyp 物理混合物胶囊（P＜0.01）。
3 讨论
本实验使用高压均质法可简便、有效地制备难
溶性药物 Hyp-NS，使药物的粒径减小，表面积增
大，结晶度降低。冷冻干燥提高了 NS 的贮存稳定
性且再分散性好，叔丁醇能起到支架保护剂[10]的作
用，有效阻止粒子间的的聚合，减少 NS 在冻干期




与物理混合物组比较：**P＜0.01
**P < 0.01 vs physical mixture group
图 4 Hyp-SN 胶囊和 Hyp 物理混合物胶囊的溶出曲线
Fig. 4 Dissolution curves of Hyp-SN Capsules and Hyp
Physical Mixture Capsules
间的固化损伤。且相比其他冻干保护剂，叔丁醇在
冻结时会形成针状结晶，冰晶升华后留下了管状通
道，使水蒸气阻力大大减小，升华速率显著提高，
节省了时间和能耗。药物在体内吸收常常由溶解的
程度而决定，当药物粒子＜1 μm 时，其内在溶出速
率会发生突然增大的现象[11]，从而影响药物生物利
用度和疗效，Hyp-SN 和 Hyp 物理混合物胶囊相比，
溶出度和溶出速率均明显增大。将难溶性药物 Hyp
制成 SN 后，其体外溶出速率及溶出量都得到明显
改善。
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Hyp-SN
Hyp 物理混合物
90


60


30


0
累
积
溶
出
率
/%

0 10 20 30 40 50 60
t/min
**