全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 9期 2016年 5月

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• 药理与临床 •
三七总皂苷对全脑缺血成年大鼠侧脑室室管膜区神经再生的影响
贺 旭 1, 2，葛金文 3，黄 俊 1, 4*，潘爱华 1，李志远 1
1. 中南大学基础医学院 人体解剖与神经生物学系，湖南 长沙 410013
2. 益阳医学高等专科学校 解剖教研室，湖南 益阳 413000
3. 湖南中医药大学中西医结合学院，湖南 长沙 410208
4. 邵阳医学高等专科学校 解剖教研室，湖南 邵阳 422000
摘 要：目的 探讨三七总皂苷（TSPN）对全脑缺血后成年大鼠侧脑室室管膜区（SVZ）神经再生的影响。方法 采用四
血管阻断法制作全脑缺血模型。大鼠分成假手术组、模型组和 TSPN组。TSPN组大鼠全脑缺血后 30 min ip给予剂量为 75
mg/kg的 TSPN，每天 1次，模型组给予等体积的生理盐水，连续 14 d。分别于再灌注 1、3、7、14 d处死大鼠，免疫组织
化学染色观察 SVZ区 BrdU和微管相关蛋白 Doublecortin（DCX）的表达，免疫荧光双标观察 SVZ区 BrdU/DCX、DCX/Ki67、
GFAP/DCX的共表达情况。结果 TSPN组 SVZ区 7、14 d的 BrdU+细胞数目均显著高于模型组对应的时间点（P＜0.01、
0.001）；TSPN组和模型组 SVZ区 DCX+细胞的平均光密度值在 7、14 d有统计学差异（P＜0.01、0.001）；TSPN组 SVZ区
14 d的 BrdU/DCX细胞，均显著多于模型组（P＜0.01）；TSPN组 SVZ区 Ki67/DCX细胞在 7、14 d的表达多于模型组，差
异显著（P＜0.01、0.001）；两组 SVZ区 GFAP/DCX细胞与 DCX的比值在 3、7、14 d差异显著（P＜0.05、0.001）。结论 TSPN
促进全脑缺血后大鼠 SVZ 区神经再生，加速全脑缺血后大鼠 SVZ 区神经祖细胞增殖和分化，促进全脑缺血后大鼠 SVZ 区
星形胶质细胞转化新生未成熟神经元。
关键词：三七总皂苷；侧脑室室管膜区；神经再生；迁移；全脑缺血
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2016)09 - 1535 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.09.015
Effect of total saponins of Panax notoginseng on neuroregeneration in subventricle
zone of rats with global cerebral ischemia
HE Xu1, 2, GE Jin-wen3, HUANG Jun1, 4, PAN Ai-hua1, LI Zhi-yuan1
1. Department of Anatomy and Neurobiology, School of Basic Medical Science, Central South University, Changsha 410013, China
2. Department of Anatomy, Yiyang Medical College, Yiyang 413000, China
3. Department of Integrated Traditional and Western Medicine, Hunan University of Traditional Chinese Medicine, Changsha
410208, China
4. Department of Anatomy, Shaoyang Medical College, Shaoyang 422000, China
Abstract: Objective To explore the effect of total saponins of Panax notoginseng (TSPN) on the neuroregeneration in subventricle zone
(SVZ) in rats with global cerebral ischemia. Methods Using four-vessel occlusion method to build the global cerebral ischemia model.
Rats were divided into Sham group, vehicle group, and TSPN group. The rats in TSPN group were ip administered with TSPN 30 min
post-brain ischemia. The dose of TSPN (75 mg/kg) was suspended in 0.9% saline (10 g/L), once per day for 1, 3, 7, 14 days after reperfusion.
While rats in the vehicle group were treated with equal volume of 0.9% saline, one injection per day until the rats were sacrificed at either 1,
3, 7, and 14 days after brain ischemia. The BrdU and Doublecortin (DCX) expression in SVZ was assessed by immunohistochemistry and

收稿日期：2015-11-21
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81171037/H0903）；湖南省科技厅创新平台与人才计划项目（2015JC3129）；湖南省博士创新科研课
题（CX2014B099）；湖南省教育厅课题（13C958）；邵阳市科技局课题（2015JH51）；益阳市科技局课题（2015JZ42）
作者简介：贺 旭（1984—），男，在读博士，讲师，主要研究方向为中药在心脑血管疾病神经发生与神经再生的研究。
Tel: 13787196994 E-mail: Hexu0628@163.com
*通信作者 黄 俊（1982—），男，在读博士，讲师，主要从事中枢神经系统疾病的基础研究。Tel: 13574963615 E-mail: 26324782@qq.com
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applying the immunofluorescence double-labelling to detect the BrdU/DCX, DCX/Ki67, and GFAP/DCX in SVZ. Results In
comparison with the vehicle group, the number of BrdU+ cells in SVZ of TSPN group was significantly higher on days 7 and 14 (P < 0.01,
0.001); Statistical meaning existed in two groups on days 7 and 14 about the mean optical density of DCX+ cells in SVZ (P < 0.01, 0.001).
In comparison with the vehicle group, the number of the BrdU-labeled cells co-expressing DCX in the SVZ on day 14t of TSPN group was
significantly different (P < 0.01, 0.001). There was statistical meaning in comparison of the number of colocalization of DCX with Ki67
on days 7 and 14 in SVZ between the TSPN group and vehicle group (P < 0.01, 0.001). The ratio of GFAP/DCX to DCX in SVZ of two
groups were statistically different on days 2, 7, and 14 (P < 0.05, 0.001). Conclusion TSPN could promote the neuroregeneration, drive
the proliferation and differentiation of neural progenitor cells, and enhance the differentiation of gliosis into newborn immature neurons in
SVZ of rats with global cerebral ischemia.
Key words: total saponins of Panax notoginseng; SVZ; neuroregeneration; migration; global cerebral ischemia

侧脑室的室管膜下层（Subventricular zone，
SVZ）是神经再生的主要区域之一，当受到脑缺血
等外界病理性刺激时，SVZ区神经再生能力大大增
强，所产生的新生神经元可迁移到受损皮质参与修
复和构建新的突触联系。脑缺血后这种通过神经元
替代的自我修复方式可促进某种程度的恢复，但是
内源性神经干细胞神经再生能力有限，产生的新生
神经元数量难以完全替代丢失的细胞。例如在局灶
性脑缺血模型中，新生的神经元只能替代纹状体
0.2%凋亡神经元[1]。因此寻找一种可靠药物或者其
他治疗方案来放大或者加速脑自身神经干细胞的
增殖、分化、迁移、成熟和存活，对开展全脑缺血
后的恢复性治疗有着重要意义。
三七是我国名贵中药材，又称田七、参三七，为
五加科植物三七 Panax notoginseng (Burk.) F. H. Chen
的干燥根和根茎。三七总皂苷（total saponins of Panax
notoginseng，TSPN）是三七的主要活性成分[2]，一
项多中心临床研究证实 TSPN治疗脑梗死安全而有
效[3]。前期研究发现剂量为 75 mg/kg的 TSPN可促
进全脑缺血后大鼠嗅球新生的未成熟神经元的神
经发生[4]。TSPN 也可抑制缺氧复氧后大脑皮层神
经元凋亡[5]，发挥神经保护作用[6]。体外实验表明
TSPN 可调节大鼠海马神经干细胞的增殖和分化，
提高分化为神经元的比例[7]。然而目前国内外关于
TSPN是否能促进大鼠全脑缺血后 SVZ区的神经再
生鲜有报道，因此本研究通过四血管阻断法建立全
脑缺血模型，观察全脑缺血后 TSPN对 SVZ区神经
再生的影响，探讨 TSPN在全脑缺血中的神经保护
作用及其相关机制。
1 材料与方法
1.1 实验动物
SPF 级雄性 SD 大鼠，体质量 250～290 g，8
周龄，由中南大学湘雅医学院实验动物中心提供，
合格证号 SCXK（湘）2009-0012。所有动物适应环
境 5 d后开始实验，模型制作过程中尽可能减少动
物的痛苦和动物使用的数，整个实验程序都通过中
南大学伦理委员会的批准。
1.2 仪器、药品与试剂
Kopf脑立体定位仪（David KOPF Instruments
公司）；珊顿冰冻切片机（Shan Don 公司）；
GX.SS.22-3手术显微镜（上海医疗器械股份有限公
司）；Olympus BX67荧光显微镜（奥林巴斯）；TSPN
（HPLC 测得总皂苷质量分数≥98%，四川成都麦卡
希化工有限公司，批号 12052901）；BrdU生化试剂
（Sigma公司）；微管相关蛋白 Doublecortin（DCX）
羊抗（Santa Cruz Biotechnology公司）；BrdU抗体
（Serotec 公司）；Ki67（Vector 公司）、胶质纤维酸
性蛋白（GFAP，Sigma-Aldrich公司）。
2 方法
2.1 实验分组、全脑缺血模型的制备及给药
大鼠随机分成假手术组、模型组和 TSPN组。
通过四动脉血管阻断法建立全脑缺血模型[4,8]：大
鼠 ip 1%戊巴比妥钠（50 mg/kg）麻醉，仰卧固定
于 Kopf脑立体定位仪台面；钝性分离两侧颈总动
脉；俯卧位，电凝两侧椎动脉；过夜，乙醚吸入麻
醉，外科缝线拉出颈总动脉，微动脉夹阻塞血管
30 min。模型制作过程中，维持直肠温度和大鼠体
温在（37.0±0.5）℃。假手术组组只分离两侧血管，
不夹闭动脉。模型组在脑缺血后 30 min ip等体积生
理盐水，每天 1次，TSPN组 ip给予大鼠 75 mg/kg
的 TSPN[9]，每天 1次，连续 14 d。模型组和 TSPN
组分别于再灌注 1、3、7、14 d给药 1 h后大鼠 ip
给予 BrdU（50 mg/kg，终质量浓度为 50 mg/mL），
连续注射 3 次，每次间隔 8 h。假手术组行假手术
后以相同方式注射 BrdU。模型组和 TSPN组在再灌
注 1、3、7、14 d分别处死 5只大鼠，假手术组在
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全脑缺血后 14 d处死大鼠作为参照。
2.2 组织处理及染色
深度麻醉大鼠，灌注取出脑组织，4 ℃固定过
夜，梯度沉糖，以防冰晶出现。恒低温冰冻切片机
进行冠状位切片。采用邻切法切片，首先按顺序切
12张（1套）30 μm切片放入组织培养板中，然后
切 12张（1套）6 μm切片贴在镀阳离子玻片上，
接着弃取 12×30 μm切片，然后再收集下一轮脑片。
2.2.1 免疫组织化学染色 采用ABC-DAB免疫组
织化学方法染色。DCX 的实验步骤：脑片以 3%
H2O2处理 30 min以消除内源性过氧化物酶；5%马
血清＋0.1% tritonX-100磷酸缓冲液孵育 2 h；加入
山羊抗 DCX（1∶1 000），4 ℃孵育过夜；经广谱
生物素化二抗（1∶400）处理，反应 1 h后在提前
30 min配好的 ABC溶液孵育 2 h，免疫反应产物经
DAB显色。BrdU的实验步骤：甲醇-30% H2O2-磷
酸钠缓冲溶液（7∶1∶2）处理脑片 15 min；放入
50%甲酰胺和柠檬酸钠（pH值 6.0）液体中，65 ℃
水浴进行抗原修复 1 h，50%甲酰胺与柠檬酸钠的比
例为 1∶1；室温 2 mol/L HCl处理组织 30 min；0.01
mol/L Tris-HCl 反应 10 min；5%山羊血清＋0.1%
tritonX-100孵育 2 h；加入大鼠抗 BrdU（1∶2 000）
4 ℃孵育过夜；经生物素化山羊抗大鼠 IgG 二抗
（1∶400）处理；反应 1 h后在提前 30 min配好的
ABC溶液孵育 2 h，免疫反应产物经 DAB显色。阴
性对照：用正常马血清代替一抗，以排除二抗的非
特异性染色，结果为阴性。
2.2.2 免疫荧光双标染色法 选取 6 μm切片染色。
5%驴血清＋0.1% tritonX-100磷酸盐缓冲液室温孵
育 2 h，以抑制非特异性抗体结合；将脑片与以下 2
组抗体孵育：山羊抗 DCX（1∶1 000）与兔抗 GFAP
（1∶2 000）、山羊抗 DCX（1∶1 000）与兔抗 Ki67
（1∶1 000）。大鼠抗 BrdU（1∶1 000）与山羊抗
DCX（1∶1 000）的共表达实验需经过以下处理：
将脑片挑入装有 50%甲酰胺和 1×柠檬酸钠（pH＝
6.0）的 1 mL EP管中，放入 65 ℃水浴 1 h进行抗
原修复（甲酰胺-柠檬酸钠 1∶1）；室温 2 mol/L HCl
处理组织 30 min；0.01 mol/L Tris-HCl反应 10 min；
5%驴血清＋0.1% tritonX-100孵育 2 h；加入一抗过
夜。Alexa Fluor 488与 Alexa Fluor 594偶联驴抗大
鼠、驴抗兔及驴抗山羊 IgG（1∶200）室温孵育 2 h；
双苯酰亚胺（Bisbenzimide，1∶5 000）染核，10 min；
贴片，50%甘油封片。
2.3 成像和统计学分析
免疫组织化学片子在目镜（×10）下拍照，每套
组化片子取相同的部位进行细胞计数，取均值。考虑
到侧脑室的DCX聚集成团状，采用NIH Image J测
量平均光密度值。免疫荧光双标图片分析：选用一套
6 μm厚度的 SVZ区的脑片，每个动物挑选 4张片子，
图像在目镜（×20）下拍照。每张片子拍照 4个视野，
记录每张片子 4 个视野总细胞数目和共表达细胞的
数目，然后统计 4张脑片的细胞数量（1只大鼠的细
胞数量总和），每个时间点挑选 5只大鼠，计算各个
时间点各类细胞总数量。数据以 ±x s表示，采用统
计学软件 Prism GraphPad 5.0进行统计分析，通过双
因素方差分析或者配对 t检验比较组间差异。
3 结果
3.1 对 SVZ区DCX和BrdU阳性细胞表达的影响
全脑缺血后 SVZ区 DCX阳性细胞（DCX＋，呈
深棕色团状）和 BrdU 阳性细胞（BrdU＋，呈棕黄色
颗粒状）密集，尤其在 SVZ区后角大量的DCX+细胞
聚集成团状。见图 1。用平均光密度值来测量 DCX
的免疫阳性产物，阳性产物越高，平均光密度值也越
高。与假手术组比较，模型组 DCX+和 BrdU+细胞大
量增加，给予 TSPN干预后，这 2种细胞增加更为显
著（P＜0.05），见图 1。与模型组比较，TSPN组DCX+
的平均光密度值在 7、14 d显著升高（P＜0.001）。
3.2 对 SVZ区 BrdU/DCX共表达的影响
从“3.1”项结果可知，与 1、3、7 d相比，模型
组与 TSPN组大鼠 SVZ区 14 d时 BrdU+细胞表达最
多。考虑到 BrdU是外源性细胞增殖标记物，因此探
讨 SVZ 区神经祖细胞增殖和转化未成熟神经元的情
况。实验结果显示 TSPN组在 14 d时 BrdU/DCX共
表达的细胞数量明显高于模型组（P＜0.01）。见图 2。
3.3 对 SVZ区 Ki67和 DCX共表达的影响
全脑缺血后 SVZ区大量的 Ki67分裂成与 DCX
共表达。TSPN组这种共表达现象更加明显，并且沿
着侧脑室的下角成线状迁移到纹状体。在再灌注 7、
14 d，TSPN组与模型组 SVZ区 Ki67与 DCX的共
表达细胞差异显著（P＜0.05、0.001），且 TSPN 组
Ki67与DCX细胞数量增加较模型组更快。见图 3。
3.4 TSPN促进全脑缺血后 SVZ区GFAP/DCX细
胞的表达
先统计模型组和 TSPN组各个时间点（1、3、7、
14 d）GFAP/DCX共表达细胞的数目，再统计 2组相
应时间点DCX阳性表达的数目，以GFAP/DCX共表
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与模型组比较：*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001，下同
*P < 0.05 **P < 0.01 ***P < 0.001 vs model group, same as below
图 1 TSPN对全脑缺血后大鼠 SVZ区 DCX+和 BrdU+细胞表达的影响 ( x±s, n = 5)
Fig. 1 Effect of TSPN on expression of DCX+ and BrdU+ cells in SVZ of rats with global cerebral ischemia injury ( x±s, n = 5)

图 2 TSPN对全脑缺血后大鼠 SVZ区 BrdU与 DCX共表达的影响 ( x±s, n = 5)
Fig. 2 Effects of TSPN on BrdU/DCX co-labeled cells in SVZ of rats with global cerebral ischemia injury ( x±s, n = 5)
达的细胞数目与 DCX 阳性表达细胞数目的比值代表
神经干细胞的分化。2组全脑缺血大鼠 SVZ区GFAP
与DCX的共表达主要位于胞浆，呈“小环形”，见图
4。TSPN组与模型组比较，SVZ区GFAP/DCX共表
达细胞数目与 DCX 阳性表达细胞数目比值在再灌注
后 3、7、14 d显著提高（P＜0.05、0.001），见图 5。
4 讨论
当前经典的检测成年神经再生方法是注入 BrdU
渗入分裂细胞的DNA合成期的 S期并进行标记，同
时观察 BrdU标记的阳性细胞与成熟神经元标记物的
共表达情况。但考虑到 BrdU有一定神经细胞毒性，
抑制了部分神经组细胞的增殖分化，同时BrdU的注射
常在活体，不适合用来标记人类神经祖细胞的有丝分
裂[10]。DCX是一种微管蛋白，相对分子质量为 40 000，
是未成熟神经元和神经再生的标记物[11-12]，参与神经
突的外生和突触发生[13]。因此，目前研究神经再生常
联用这 2种方法。
4.1 TSPN促进全脑缺血后大鼠 SVZ区神经再生
本实验结果表明 SVZ 区 BrdU+细胞数目在第 2
周达到峰值，这与先前报道一致[14]。给予 TSPN治疗
后，全脑缺血后 SVZ区 BrdU+细胞显著增加。这表
明 TSPN 可促进全脑缺血后 SVZ区神经祖细胞发
模型





TSPN
DCX BrdU 叠加图
假手术







模型








TSPN
DCX BrdU



D
CX
+ 细
胞
平
均
光
密
度
值
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
第1天 第3天 第7天 第14天
250
200
150
100
50
0

B
rd
U
+
细
胞
数
目

第1天 第3天 第7天 第14天
模型
TSPN
假手术
模型
TSPN
假手术


***
***
***

***
***
**

100 μm
Br
dU
/D
CX
共
表
达
细
胞
数
目
/(×
10
3 )

2.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0

模型 TSPN
**
50 μm
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图 3 TSPN对全脑缺血后大鼠 SVZ区 Ki67与 DCX共表达影响 ( x±s, n = 5)
Fig. 3 Effect of TSPN on Ki67/DCX co-labeled cells in SVZ of rats with global cerebral ischemia injury ( x±s, n = 5)



图 4 全脑缺血后 14 d大鼠 SVZ区 GFAP/DCX共表达免疫荧光图
Fig. 4 Representative immunofluorescent pictures of GFAP/DCX expression in SVZ of rats with global cerebral ischemia injury


图5 TSPN对全脑缺血后大鼠SVZ区GFAP/DCX共表达细
胞数目与DCX阳性表达细胞数目比值的影响 ( x±s, n = 5)
Fig. 5 Effect of TSPN on ratio of GFAP-labeled cells
co-expressing DCX to DCX in SVZ of rats with global
cerebral ischemia injury ( x±s, n = 5)
生增殖，产生更多的新生神经元。在成年神经再生过
程中，DCX的表达开始于神经祖细胞的产生，在第 2
周神经元的表达达到高峰，随后随着成熟神经元
NeuN 的出现，DCX 的表达开始下调[14]。DCX 的免
疫组织化学结果显示全脑缺血后SVZ区DCX的表达
在 14 d最多，而给予 TSPN 治疗，可显著促进大鼠
SVZ 区 DCX 的表达，并且迁移到纹状体。这说明
TSPN可加速 SVZ区神经元迁移到脑缺血区域，并且
这些未成熟和迁移神经元被整合到神经网络，参与大
脑的修复且在迁移过程中保持细胞分裂的能力[15-17]。
4.2 TSPN加速 SVZ区细胞增殖和分化
Ki67 是一种核蛋白质，参与调控细胞的有丝分
定位 DCX Ki67 叠加图
100 μm

定位 1放大 DCX GFAP
模型






TSPN
50 μm
D
CX
/K
i6
7
共
表
达
细
胞
数
目
600
500
400
300
200
100
0

第1天 第3天 第7天 第14天
模型
TSPN

***
**
定位 2放大 DCX GFAP 3放大 DCX GFAP
100 μm
模型
TSPN
80

60

40

20
0

第1天 第3天 第7天 第14天
G
FA
P/
D
CX
与
D
CX
细
胞
数
目
比
值

***
***
*
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裂，在细胞增殖 G1、S、G2和M期中均有表达，可
作为标记细胞处于增殖状态的一个标记物。由于
Ki67的半衰期为 1 h，所以在细胞静止期（G0）不表
达。全脑缺血后 2组大鼠 SVZ区 1、3、7、14 d DCX
与 Ki67均有表达，SVZ在脑缺血 14 d共表达的细
胞最多。这说明全脑缺血后 SVZ区新生的未成熟神
经元中有部分处于增殖状态，并且 TSPN 可使更多
新生的未成熟神经元发生增殖。BrdU是标记细胞增
殖和分裂的外源性标记物，全脑缺血 14 d SVZ 区
BrdU/DCX细胞表达最多，这说明脑缺血刺激了SVZ
区神经祖细胞分裂成新生的未成熟神经元[18-19]，而
全脑缺血大鼠经 TSPN 治疗后，SVZ 区 BrdU/DCX
细胞较模型组更多（P＜0.01），这表明 TSPN在神经
祖细胞的分裂活动中起强有力的驱动作用。
4.3 TSPN 刺激 SVZ 区星形胶质细胞转化成新生
未成熟神经元
星形胶质细胞有神经干细胞的属性，是成年神
经再生的主要“龛”，脑缺血可引起星形胶质细胞
活化增生且分化成新生神经元[20-21]。免疫荧光双标
染色结果显示全脑缺血后 SVZ区 GFAP/DCX 细胞
与 DCX的比值在 14 d最高，这提示脑缺血的确可
刺激星形胶质细胞分化成新生的具有迁移功能的
未成熟神经元，并且在脑缺血早期阶段这种现象不
断加强。而给予 TSPN干预后，这种现象更明显，
这表明全脑缺血后 TSPN可刺激增生的星形胶质细
胞进一步分化。
综上所述，TSPN 可以促进全脑缺血后大鼠
SVZ 区的神经再生，加速全脑缺血后大鼠 SVZ 区
细胞增殖和分化以及刺激全脑缺血后大鼠 SVZ 区
星形胶质细胞转化成新生未成熟神经元。
参考文献
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