全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 14 期 2015 年 7 月 ·2070·
三七总皂苷传递体的制备及其治疗大鼠急性软组织损伤作用研究
陈思思，郑杭生*，王 娟，方 蓉，邢小静
浙江中医药大学药学院，浙江 杭州 310053
摘 要：目的 优化三七总皂苷（PNS）传递体的处方，验证其治疗大鼠急性软组织损伤的作用。方法 采用薄膜分散法制
备 PNS 传递体，以传递体弹性为指标，通过均匀设计法优化其处方工艺；分别以挤出法、离心超滤法测定传递体的弹性与
包封率；通过对实验动物的损伤症候指数、血液流变学及组织形态学的观测评价传递体对大鼠急性软组织损伤的治疗作用，
并与阳性对照药青鹏软膏进行比较。结果 PNS 传递体最佳处方为 PNS 100 mg、胆固醇 15 mg、大豆磷脂 120 mg、维生素
E 2 mg、中药挥发油（柠檬烯-柠檬醛 4∶1）80 mg、水化液［磷酸盐缓冲液（PBS），pH 5.0］10 mL；以最佳处方制得的成
品弹性为（2.74±0.32）min、粒径为（123.60±0.36）nm、Zeta 电位为（−36.67±2.29）mV，人参皂苷 Rg1与人参皂苷 Rb1
的包封率分别为（82.42±0.69）%、（94.40±0.74）%；药效学实验结果显示，与模型组相比 PNS 传递体可显著降低实验动
物的损伤证候指数（P＜0.01）、全血黏度及血浆黏度（P＜0.05），有效改善病灶部位组织形态。结论 所得 PNS 传递体粒
径适宜，弹性与药物包封率良好，疗效确切。
关键词：三七总皂苷；传递体；薄膜分散法；弹性；急性软组织损伤
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)14 - 2070 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.14.009
Study on preparation of Panax notoginseng saponins transfersomes and their
effects on acute soft tissue injury in rats
CHEN Si-si, ZHENG Hang-sheng, WANG Juan, FANG Rong, XING Xiao-jing
College of Pharmacy, Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou 310053, China
Abstract: Objective To optimize the formulation of Panax notoginseng saponins (PNS) transfersomes and to verify their effects on
acute soft tissue injury in rats. Methods Thin film dispersion method was employed to prepare PNS transfersomes. Based on the
elasticity of transfersomes, PNS transfersomal formulation was optimized by a uniform experimental design. Extrusion method and
centrifugation-ultrafiltration method were respectively adopted to determine the elasticity and the entrapment efficiency (EE) of PNS
transfersomes. The therapeutic effects of PNS transfersomes on acute soft tissue injury in rats were evaluated by observing the indexes
of injury symptom, the hemorheology and the histomorphology with Qingpeng Ointment being used as positive control. Results The
optimum formulation was as follows: PNS 100 mg, cholesterol 15 mg, soybean phospholipid 120 mg, vitamin E 2 mg, volatile oils
(limonene-citral = 4:1) 80 mg, and hydration liquid (phosphate buffered saline, pH 5.0) 10 mL. The optimized PNS transfersomes had
elasticity of (2.74 ± 0.32) min, average size of (123.6 ± 0.36) nm, Zeta potential of (−36.67 ± 2.29) mV, and EE of (82.42 ± 0.69)% and
(94.40 ± 0.74)% for ginsenoside Rg1 and ginsenoside Rb1, respectively. The results of pharmacodynamical tests showed that the PNS
transfersomes could significantly improve the injury symptom indexes (P < 0.01) and hemorheology (P < 0.05) of the rats compared
with model control, and it could also improve their histomorphology. Conclusion The optimized PNS transfersomes with an
appropriate size, desired elasticity, and drug EE are effective for the acute soft tissue injury in rats.
Key words: Panax notoginseng saponins; transfersomes; thin film dispersion method; elasticity; acute soft tissue injury

三七是五加科（Araliaceae）植物三七 Panax
notoginseng (Burk.) F. H. Chen 的干燥根及根茎，是
中医传统用于体内外各种出血证及跌打损伤、瘀滞
肿痛的要药[1]。三七总皂苷（Panax notoginseng

收稿日期：2015-03-30
基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（20123322120002）；浙江中医药大学校级科研基金人才专项项目（2012ZR06）
作者简介：陈思思（1991—），女，硕士在读，研究方向为经皮吸收新剂型及其体内过程。Tel: (0571)86633173 E-mail: sherrychen5916@163.com
*通信作者 郑杭生，男，博士，硕士生导师，主要从事经皮吸收新剂型及其体内过程研究。Tel: (0571)86613524 E-mail: hs-zheng@163.com
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saponins，PNS）是其主要有效部位，PNS 中主要
成分有人参皂苷 Rg1、人参皂苷 Rb1、人参皂苷 Re
和三七皂苷 R1 等。现代药理学研究表明，PNS 药
理作用主要有活血、镇痛、抗炎及促进骨折愈合，
同时，还具有改善微循环、增加血流量、扩张血管
等作用，从而使骨内外的血液动力学和血液流变学
得以改善、骨内压下降、恢复生理代谢、软骨组织
得以修复、症状得以缓解。在临床上 PNS 广泛用
于软组织损伤、骨折的愈合、骨关节损伤及肢体功
能的恢复等[2]。但是，目前 PNS 的市售剂型主要
以口服给药制剂及静注制剂为主，这对于身体局部
软组织损伤的治疗并不是理想的给药途径，而药物
皮肤应用常可以提高用药部位皮肤下局部组织药
物浓度。
传递体（transfersomes）是一种高效的经皮给
药载体，其外壁由磷脂等脂质材料和边缘活化剂
（edge activators）构成，边缘活化剂的加入使外壁
双分子层具有变形性，同时皮肤水化梯度造成的渗
透力对传递体进入皮肤有驱动作用[3-4]。传递体技术
因其安全、高效且与皮肤相容性好而成为近年来国
内外经皮药物传输系统研究的焦点[5-10]。故将 PNS
制成传递体经皮给药制剂可以提高 PNS 在病灶部
位的有效浓度，提高其生物利用度。本实验以 PNS
传递体的弹性为指标，优化了传递体的处方，并对
所得传递体治疗大鼠急性软组织损伤作用进行评
价，研究结果可以为 PNS 传递体的制剂开发与临床
应用提供依据。
1 仪器与材料
LC-2130 高效液相色谱仪、LC-2030 紫外检测
器，上海天美科学仪器有限公司；BS124S 电子天
平，德国萨多利斯公司；R-502 旋转蒸发器，上海
申胜生物技术有限公司；Q501 恒温水浴锅，巩义市
英峪高科仪器厂；HOMOEX-25 高压膜挤出器，上
海赫默仕机电科技有限公司；BX51 光学显微镜，
日本奥林巴斯公司；pHS-3C pH 计，上海精密科学
仪器有限公司；5804R 冷冻离心机，德国 Eppendorf
公司；XL2000 超声破碎仪，美国 Misonix 公司；
Nano-ZS90 激光粒度仪，英国 Malvern 公司；
JEM-1200EX 型透射电子显微镜，日本 Jeol 公司；
Microcon 离心超滤管，1×105，美国 Millipore 公司；
聚碳酸酯径迹蚀刻膜，0.05、0.1 μm，英国 Whatman
公司；自制重物自由落体打击装置，自制；
FASCO-3020B 全自动血液流变快测仪，重庆大学维
多生物工程研究所有限公司。
PNS，注射级，批号 HB20081103，云南植物药
业有限公司；对照品人参皂苷 Rg1（质量分数 97.7%，
批号 110703-200726）、人参皂苷 Rb1（质量分数
92.6%，批号 110704-200921），中国食品药品检定
研究院；高纯胆固醇（CH），注射级，批号 B01221，
上海艾伟特医药科技有限公司；维生素 E（VE），
批号 V20121103，浙江新和成股份有限公司；大豆
卵磷脂（sbPC），注射级，PC≥70%，批号 091208，
上海太伟药业有限公司；柠檬烯（质量分数≥
98.3%，批号 140825）、柠檬醛（质量分数≥97.5%，
批号 141006），吉安市聚鹏天然香料油有限公司；
青鹏软膏，批号 140805，西藏奇正藏药股份有限公
司；乙腈，色谱纯，美国 Honeywell 公司；HPLC
用水为双蒸水，其余试剂均为分析纯。
清洁级 SD 大鼠（180±20）g，雄性，由浙江
中医药大学动物实验中心提供，合格证号 SCXK 沪
2012-0002。所有动物实验均按照浙江中医药大学动
物饲养和使用指南进行。
2 方法与结果
2.1 PNS 传递体的制备
根据前期单因素考察的结果，处方暂定：PNS
100 mg、CH 15 mg、sbPC 120 mg、VE 2 mg、混合
中药挥发油（柠檬烯-柠檬醛 1∶1）40 mg、水化液
［磷酸盐缓冲液（PBS），pH 6.8，相对离子浓度为
1/10，相对离子浓度 1 所对应的水化液为 1/15 mol/L
磷酸二氢钾溶液 -1/15 mol/L 磷酸氢二钠溶液
（53.4∶46.6）的混合液］10 mL。
称取处方量的 PNS、CH、sbPC、VE、中药挥
发油，溶于 35 mL 甲醇-二氯甲烷（3∶4）混合溶剂
中，转移至 500 mL 茄形瓶中，在避光、45 ℃、50
r/min 下减压旋转蒸发去除溶剂，得到干膜，继续旋
转蒸发 2 h 以确保有机溶剂除尽，加入 10 mL 水化
液，振摇至水化完全，放置过夜后进行超声破碎处
理（温度 25 ℃，功率 19 W，时间 1 min，开 5 s，
关 5 s），并将传递体混悬液在 40 ℃水浴、氮气压
条件下依次挤压通过 100 nm 与 50 nm 孔径的聚碳
酸酯径迹蚀刻膜（挤出压力分别为 0.25、0.49 MPa），
即得 PNS 传递体样品。
2.2 PNS 传递体包封率测定
2.2.1 人参皂苷 Rg1 与 Rb1 的定量测定 采用
HPLC 法[11]。色谱柱为 CNWSIL C18柱（250 mm×
4.6 mm，5 μm）；流动相为水-乙腈，梯度洗脱，洗
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脱程序为 0～12 min，19%乙腈；13～60 min，19%～
36%乙腈；61～62 min，36%～100%乙腈；体积流
量为 1.0 mL/min；进样量为 20 μL；柱温为 30 ℃；
检测波长为 203 nm。以峰面积（A）对质量浓度
（C）进行线性回归，得人参皂苷 Rg1、Rb1 的回归
方程依次为 A＝5 000 000 C－11 689，r＝0.999 7；
A＝6 000 000 C－4 583.2，r＝0.999 7；人参皂苷
Rg1、Rb1 分别在 33.91～339.10 μg/mL 与 31.00～
310.00 μg/mL 呈良好线性关系。
2.2.2 包封率测定 以 HPLC 法结合离心超滤法进
行测定[12]。取待测传递体混悬液样品，摇匀，精密
量取 200 μL，置于超滤离心管内，进行冷冻离心（离
心力 3 000 g，温度 4 ℃），收集全部外水相，转移
至 1 mL 量瓶中，以流动相定容，摇匀，按“2.2.1”
项测定人参皂苷 Rg1 及 Rb1 的峰面积，按标准曲线
计算外水相中药物的量，按下式计算包封率，每个
样品平行测定 3 次。
包封率＝(WS－WEA)/WS
WS 为取样量样品中人参皂苷 Rg1或 Rb1的量，WEA为取样量
样品外水相中人参皂苷 Rg1 或 Rb1的量
2.3 PNS 传递体弹性评价
精密量取 10 mL PNS 传递体样品，置于高压膜
挤出器中，在 0.49 MPa 氮气压条件下，挤过 50 nm
聚碳酸酯径迹蚀刻膜，记录所有样品完全挤过所用
时间，将此时间记为传递体的弹性。时间越短表明
传递体弹性越好，反之弹性越差。
2.4 PNS 传递体粒径与 Zeta 电位测定
取适量 PNS 传递体样品，以蒸馏水稀释 10 倍
后，用激光粒度仪测定其粒径及 Zeta 电位。所有样
品在室温条件下，平行测定 3 次。
2.5 PNS 传递体显微形态观察
将 PNS 传递体稀释至适当倍数，吸取少量滴加
到铜网正面，过多样品液用滤纸吸去，用 2%醋酸
双氧铀溶液负染 3 min，取出铜网，用滤纸吸取过
多染液，将铜网正面朝上置于玻璃皿中，自然晾干，
于透射电子显微镜下观察，拍照。
2.6 均匀设计试验优化传递体处方
通过预实验及单因素考察，选择柠檬烯与柠檬
醛的比值（X1）、挥发油用量（X2）及水化液 pH 值
（X3）作为考察因素，每个因素设置 7 个水平，以传
递体的弹性（Y）为指标，对传递体处方进行优化。
选用 U14*(145) 表，根据其使用规定，挑选 1、2、3
列安排因素，构成 U14*(143) 表，通过拟水平法安排
试验。
采用统计软件 SPSS17.0 进行多元逐步回归分
析（α＝0.05），按不同方法得到多个逐步回归方程，
根据各方程的回归系数、F 值及其显著性检验，结
合实验原理，选出最优回归方程 Y＝22.788－5.956
X1－0.462 X2＋8.119 X3，F＝183.308，P＝0.000，
r2＝0.982，回归方程拟合度良好。X1、X2、X3 的偏
回归效果检验 P 值均＜0.05，即偏回归效果显著，
对 Y 有明显影响，影响力 X3＞X1＞X2。均匀设计试
验安排与结果见表 1。根据传递体的应用特性，以
弹性最大为优，即 Y 值最小，在均匀设计方案范围
内，经优化和综合考虑，确定最优值为 X1＝4∶1，
X2＝80.00 mg，X3＝5.00。回归方程预测优化条件下
传递体的弹性为 2.60 min。
表 1 均匀设计试验安排与结果
Table 1 Arrangement and results of uniform design test
试验号 X1 X2/mg X3 Y/min
1 1∶1 30.00 6.50 60.00
2 1∶1 50.00 8.00 57.47
3 1∶2 70.00 6.00 34.98
4 1∶2 20.00 8.00 72.70
5 2∶1 40.00 6.00 45.20
6 2∶1 60.00 7.50 43.38
7 1∶3 80.00 5.50 30.47
8 1∶3 20.00 7.50 75.25
9 3∶1 40.00 5.50 28.28
10 3∶1 60.00 7.00 35.52
11 1∶4 80.00 5.00 23.60
12 1∶4 30.00 7.00 60.85
13 4∶1 50.00 5.00 14.13
14 4∶1 70.00 6.50 20.67

2.7 最优处方验证
按最优处方，即 PNS 100 mg、CH 15 mg、sbPC
120 mg、VE 2 mg、中药挥发油（柠檬烯-柠檬醛 4∶
1）80 mg、水化液（PBS，pH 5.0，相对离子浓度
为 1/10）10 mL，进行 3 次重复验证试验，制备 3
批 PNS 传递体。测得传递体的弹性为（2.74±0.32）
min，粒径为（123.60±0.36）nm，Zeta 电位为
（−36.67±2.29）mV，人参皂苷 Rg1 与 Rb1 的包封率
分别为（82.42±0.69）%、（94.40±0.74）%。以 PNS
的总量计，传递体的载药量为 9.69%。传递体的透
射电镜图、粒径及 Zeta 电位图见图 1、2。
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图 1 PNS 传递体的透射电镜图
Fig. 1 TEM image of PNS transfersomes





图 2 PNS 传递体粒径和 Zeta 电位
Fig. 2 Size and Zeta potential of PNS transfersomes

2.8 PNS 传递体治疗大鼠急性软组织损伤的作用
考察
2.8.1 大鼠急性软组织损伤模型建立 采用定量化
重力打击法进行造模[13]。造模前 24 h，用剃毛器脱
去大鼠右下肢小腿部的毛发。在实验前，ip 3 mL/kg
2%戊巴比妥钠将大鼠麻醉，采用自制的重物自由落
体打击装置建立大鼠急性软组织损伤模型。具体操
作方法为通过一金属导杆引导的金属重物 160 g，于
140 cm 的高处垂直下落，对大鼠右下肢腓肠肌外侧
进行打击，造成面积约 4 cm2 大小有明显皮下出血
及肿胀的急性软组织损伤模型。实验过程中，避免
大鼠皮肤的破损和骨折。造模后经肉眼观察，损伤
处明显肿胀、皮下瘀斑以及肌肉颜色明显变深，说
明造模成功。
2.8.2 分组与给药 将造模成功的大鼠随机分为 3
组，分别为模型组、PNS 传递体经皮给药组（实验
组）和青鹏软膏组（阳性对照组），另设一组正常对
照组，每组 20 只。于实验动物造模 24 h 后开始给
药，模型组与正常对照组给予一定量生理盐水，阳
性对照组给予 0.2 g/cm2 的青鹏软膏，实验组按 1.4
mL/(kg·d) 给予最优处方 PNS 传递体（按 PNS 临床
口服最低剂量，通过等效剂量系数折算所得）。除实
验组以非封闭状态给药（每天给药 2 次，连续给药
5 d）外，其他 3 组均以纱布包扎（每天换药 1 次，
连续给药 5 d）。
2.8.3 损伤证候指数观测[14] 每天观察伤肢皮下
瘀血、肌肉肿胀和肌肉颜色的变化并进行评分，评
分标准：皮下瘀血（受损组织局部多量块状计 3 分，
少量点状计 2 分，无瘀血者计 1 分）；肌肉肿胀（受
损局部肌肉明显肿胀计 3 分，稍有肿胀计 2 分，无
肿胀者计 1 分）；肌肉颜色（受损局部肌肉呈暗紫色
深计 3 分，暗红色浅计 2 分，色泽正常计 1 分）。
实验观察发现，给药 1 d 后实验组和阳性对照
组大鼠损伤证候情况都有不同程度的改善，模型组
大鼠则无明显改善；给药 2 d 后实验组和阳性对照
组大鼠损伤症候指数明显降低，模型组下降有限；
给药 3 d 后实验组和阳性对照组大鼠基本无肉眼可
见损伤症候，模型组大鼠无明显足肿胀，但仍存在
不同程度的皮下瘀血和肌肉变色情况；给药 5 d 后
模型组大鼠基本无肉眼可见损伤症候。用 SPSS17.0
软件对所有数据进行单因素方差分析，统计结果见
表 2。
表 2 各组损伤证候指数比较 ( ±x s )
Table 2 Comparison on injury symptom indexes among different observation groups ( ±x s )
组别 给药 1 天后（n＝20） 给药 2 天后（n＝20） 给药 3 天后（n＝20） 给药 5 天后（n＝10）
PNS 传递体 6.45±1.15**▲▲ 5.65±1.50**▲▲ 3.10±0.31** 3.00±0.00**
青鹏软膏 6.50±0.89**▲▲ 5.45±1.50**▲▲ 3.05±0.22** 3.00±0.00**
正常对照 3.00±0.00** 3.00±0.00** 3.00±0.00** 3.00±0.00**
模型 8.75±0.55▲▲ 6.80±0.83▲▲ 4.75±1.07▲▲ 3.70±0.95▲▲
与模型组比较：*P＜0.05 **P＜0.01；与正常对照组比较：▲P＜0.05 ▲▲P＜0.01，表 3 同
*P < 0.05 **P < 0.01 vs model group; ▲P < 0.05 ▲▲P < 0.01 vs normal group, same as Table 3
10 100 1 000
粒径/nm
−100 0
Zeta 电位/mV
0.5 μm
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2.8.4 血液流变学测定 分别于给药3 d及5 d后各
组随机取部分大鼠，于大鼠腹主静脉采集静脉血约
5 mL，EDTA 抗凝，使用血液流变仪进行血液流变
学测定。采血后的大鼠进行集中处死。
给药 3 d 后实验组与阳性对照组大鼠的全血黏
度及血浆黏度皆下降明显，模型组无明显改善；给
药 5 d 后实验组与阳性对照组的全血黏度及血浆黏
度皆接近正常对照组，模型组依然偏高。用 SPSS
17.0 软件对所有数据进行单因素方差分析，统计结
果见表 3。
表 3 各组血液流变学比较 ( ±x s , n＝10)
Table 3 Comparison on hemorheology among different observation groups ( ±x s , n = 10)
全血黏度 (200 s−1)/(mPa·s) 全血黏度 (30 s−1)/(mPa·s) 全血黏度 (3 s−1)/(mPa·s) 血浆黏度/(mPa·s) 组别
给药 3 d 后 给药 5 d 后 给药 3 d 后 给药 5 d 后 给药 3 d 后 给药 5 d 后 给药 3 d 后 给药 5 d 后
PNS 传递体 3.65±0.79 3.25±0.89 4.38±1.30* 4.15±1.17 7.52±1.50** 7.11±1.47* 1.29±0.09* 1.26±0.06
青鹏软膏 3.57±0.82 3.33±0.89 4.22±1.25** 4.16±1.27 7.49±1.52** 7.12±1.46* 1.31±0.09▲ 1.25±0.09
正常对照 3.33±0.56* 3.21±0.53* 4.09±0.76** 3.91±0.84 7.21±0.94** 7.06±1.01* 1.20±0.10** 1.23±0.15*
模型 4.23±1.06▲ 3.93±0.80▲ 5.59±1.05▲▲ 4.98±1.44 9.36±1.33▲▲ 8.41±1.08▲ 1.39±0.13▲▲ 1.32±0.08▲

2.8.5 组织形态学观察 于给药 5 d 后各组随机取
部分大鼠，处死，分离损伤中心组织，割取适宜大
小的组织块。用中性缓冲福尔马林溶液固定取出的
组织块，制作石蜡切片，HE 染色，在光镜下观察
创伤局部组织形态及炎性细胞的浸润状态。
正常对照组肌纤维形态较一致，肌细胞呈长梭
形，胞浆丰富，无病理变化（图 3-A）；造模 24 h
后可见肌纤维变形，甚至断离，且伴有水肿、出血、
大量炎细胞浸润，局部组织变性坏死（图 3-B）。给
药 5 d 后，实验组与阳性对照组肌纤维肿胀、肌组
织内瘀血、水肿、出血灶基本消失，血管增生、胶
原纤维增生与正常组织相比已基本恢复（图 3-C、
D）；模型组有的可见部分肌纤维肿胀，有的可见白
细胞弥漫性浸润（图 3-E）。


图 3 正常对照组 (A)、造模 24 h 后 (B)、PNS 传递体实验组 (C)、青鹏软膏组 (D) 和模型组 (E)
Fig. 3 Normal control group (A), 24 h after model established (B), PNS transfersomes test group (C), positive control group
with Qingpeng Ointment (D), and model group (E)

3 讨论
本研究以 PNS 为模型药物，采用薄膜分散法制
备 PNS 传递体经皮给药制剂，并通过均匀设计法对
传递体的处方进行了优化，所制得的传递体粒径适
宜，弹性及包封率优良。同时药效学实验结果表明，
PNS传递体对大鼠急性软组织损伤有良好的治疗和
修复作用，明显缩短其治疗周期，具有活血、抗炎
和改善血液流变学等作用。
根据文献报道提示挥发油具有柔化脂质体与增
加皮肤通透性 2 方面性质[15-16]，在本制剂处方中选
A B C
D E
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用混合中药挥发油作为边缘活化剂，有效提高了传
递体的变形性。与传统的边缘活化剂（胆酸盐、吐
温类等表面活性剂）相比中药挥发油皮肤刺激性小，
更加安全；在制备中与脂质材料有更好的相容性。
以往对于囊泡制剂的处方工艺研究，大多以药
物包封率作为指标进行处方工艺优选[17-19]。然而，
本实验中制得的 PNS 传递体药物包封率较高，不同
处方工艺所得样品包封率无显著差异，故药物包封
率在本实验中不适宜作为处方工艺优选的指标。此
外囊泡制剂用于经皮给药时，优良的弹性对于提高
药物的经皮渗透速率起到了至关重要的作用。因此
本实验中选用传递体弹性作为优选指标较为合适。
本研究仅从模型动物的损伤症候指数、血液流
变学及组织形态学方面证实了 PNS 传递体对急性
软组织损伤的治疗作用，而未进行炎症因子及损伤
修复因子等的检测，无法对上述治疗作用的机制进
行深入探讨，故这方面的研究有待进一步开展。
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