全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 5 期 2011 年 5 月 ·1033·
肿瘤细胞与血管内皮细胞相互作用及丹参干预作用
陶 丽 1，钱文慧 1，张 蕾 1，阮君山 1，王爱云 1, 2，陆 茵 1, 2*
1. 南京中医药大学药学院，江苏 南京 210046
2. 江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京 210046
摘 要：肿瘤转移的复杂机制在于肿瘤细胞与各种宿主细胞之间发生的广泛作用，而肿瘤能否建立转移则取决于肿瘤细胞诱
导并利用宿主细胞协助自身发展的能力。其中肿瘤与血管内皮细胞间的相互作用在支持肿瘤血行转移中扮演了重要角色。研
究表明活血化瘀药丹参对这一过程具有多成分、多环节的抑制作用，为以肿瘤细胞与血管内皮细胞相互作用为靶点的抗肿瘤
候选药物研发提供参考。
关键词：肿瘤细胞；血管内皮细胞；细胞通讯；丹参；抗肿瘤
中图分类号：R286.91 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)05 - 1033 - 04
Interactions between tumor cells and vascular endothelial cells and intervention
by Salviae Miltiorrhizae Radix
TAO Li1, QIAN Wen-hui1, ZHANG Lei1, RUAN Jun-shan1, WANG Ai-yun1, 2, LU Yin1, 2
1. Institute of Traditional Chinese Medicine, Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210029, China
2. Jiangsu Key Laboratory for Pharmacology and Security Evaluation of Chinese Materia Medica, Nanjing 210046, China
Key words: tumor cells; vascular endothelial cells; cell communication; Salviae Miltiorrhizae Radix; antitumor activity

研究发现，肿瘤细胞具有诱导并利用宿主细胞
协助自身发展的能力，提示未考虑到肿瘤背景下宿
主细胞性质改变可能是以往抗肿瘤治疗失败的重要
原因。在一项多发性骨髓瘤的临床试验中发现，同
未定性单克隆免疫球蛋白血症（可恶化为多发性骨
髓瘤）患者相比，多发性骨髓瘤患者骨髓微环境中
的内皮细胞发生了 22 种基因的显著变化，与骨组织
重塑、肿瘤细胞黏附、趋化、血管生成、凋亡抵抗及
细胞周期调控等密切相关[1]。而肿瘤与宿主血管内
皮细胞的相互作用作为肿瘤血行转移过程中的高频
事件，通过直接接触或自分泌、旁分泌及双向分泌
（amphicrine）可溶性因子介导的生物信号而影响彼
此，决定了肿瘤转移效率及靶器官选择性等问题，
提示干涉肿瘤转移进程可以从肿瘤细胞与血管内皮
细胞相互作用入手，丹参作为活血化瘀中药的代表
药，被证明在该环节的抗肿瘤治疗中发挥出积极作
用。本文就肿瘤细胞与血管内皮细胞间的相互作用
进行全面概述，同时分析了丹参活性成分群对该作
用的影响，以期为临床选择安全有效的抗肿瘤中药
提供依据。
1 肿瘤细胞对血管内皮的调控
1.1 肿瘤细胞体外诱导血管生成
肿瘤细胞具有体外直接诱导血管生成的潜能。
在被广泛采用的肿瘤细胞与人脐静脉内皮细胞株
（Human umbilical vein endothelial cells, HUVECs）
共培养模型中发现，肿瘤条件培养基中的内皮细胞
与正常环境中的内皮细胞相比，发生了诸多遗传学
修饰，特别是与血管生成相关的信号受体表达以及
血管生成能力显著增强 [2]。Al-Nedawi 等 [3]发现
HUVECs主动摄取肿瘤细胞分泌的包裹有表皮生长
因子受体（EGFR）的微泡，从而激活内皮细胞并
陷入自分泌血管内皮生长因子（VEGF）循环中，
持续启动 VEGF/VEGFR-2 信号通路和血管生成。
以上研究表明肿瘤分泌可溶性因子诱导血管内皮细

收稿日期：2010-10-07
基金项目：国家自然科学基金资助项目（30772766）；江苏省自然科学基金资助项目（BK2010085，BK2010562）；江苏省六大人才高峰课题 A
类（08-A-012）；江苏省教育厅重大专项（09KJA360002）；江苏省中医药局项目（LZ09022）；江苏省中药药效与安全性评价重点实
验室开放课题（P09013）；江苏省国际科技合作计划（BZ2009052）；江苏高校优势学科建设工程资助项目
作者简介：陶 丽（1986—），女，江苏省镇江市人，硕士研究生，研究方向为活血化瘀中药及其复方对肿瘤转移的影响。
Tel: 13182879310 E-mail: tl20082008@126.com
*通讯作者 陆 茵 Tel: (025)86798154 E-mail: luyingreen@126.com
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胞发生基因及表型改变。
1.2 肿瘤细胞黏附于血管内皮与跨血管内皮迁移
肿瘤细胞向血管渗出的动力学过程与白细胞趋
化迁移类似，但白细胞仅短时间影响内皮完整性，
肿瘤细胞对内皮造成的损伤是长时间且不可逆的[4]。
目前认为肿瘤细胞可通过 3 种方式完成其跨内皮迁
移过程，一是肿瘤细胞直接穿越内皮细胞胞体迁移；
二是诱导内皮细胞凋亡后迁移；三是肿瘤细胞从内
皮间隙中迁移[5]。肿瘤细胞能够破坏内皮细胞间的紧
密连接，造成内皮渗透率增加，使内皮失去屏障能
力从而有利于肿瘤细胞游出[6]。Najy 等[7]发现表达于
前列腺癌表面的 ADAM15 属于解聚素-金属蛋白酶
（a disintegrin and metalloproteinase，ADAM）家族的
一员，能够通过切割内皮细胞连接发挥促肿瘤转移
作用。以上研究说明肿瘤能直接干涉内皮稳态，打
破内皮屏障而建立转移。
2 血管内皮细胞对肿瘤细胞的调控
2.1 血管内皮细胞协助肿瘤转移
肿瘤靶器官特异性转移由肿瘤细胞与血管内皮
细胞相互作用决定，而非靶器官微血管物理性截获
那么简单[8]。Gassmann 等[9]发现肝血窦内皮表达去
趋化因子配体（CXCL12）与肿瘤细胞表达的趋化
因子受体（CXCR4）结合，介导了肿瘤的肝脏转移，
且CXCL12还能上调肿瘤细胞运动迁移相关蛋白的
表达而增强肿瘤渗出能力，同时并不削弱肿瘤细胞
与内皮细胞间的黏附能力。
2.2 血管内皮细胞抑制肿瘤转移
研究发现某些内源性血管活性物质对肿瘤发展
起到抑制作用。如内皮细胞分泌血管活性物质凝血
酶敏感蛋白 1 （ thrombospondin 1 ）能够对抗
VEGFA/VEGFR2 信号通路激活产生的NO 而发挥抗
血管生成作用 [10]。又如内皮源性活化蛋白 C
（activated protein C，APC）能够加强 1-磷酸鞘氨醇
受体-1（sphingosine-1-phosphate receptor-1, S1P1）
对血管内皮稳定作用而限制肿瘤细胞渗出[11]。但肿
瘤患者往往对肿瘤制约因素产生抵抗，因此在考虑
提高宿主肿瘤细胞抑制因子水平的同时需要监测个
体治疗易感性问题。
3 丹参活性成分群对肿瘤细胞–血管内皮细胞相互
作用的影响
丹参作为活血化瘀中药的代表药，在治疗心血管
疾病方面已显示出其独特疗效，而大量的实验研究也
发现丹参活性成分具有较好的抗肿瘤活性[12-15]。特别
是在肿瘤细胞-内皮细胞相互作用的环节中，丹参活性
成分显示出多成分、多靶点的作用优势，支持了丹参
活性成分在肿瘤防治领域应用的设想。
3.1 抑制肿瘤血管生成
丹参中脂溶性成分丹参酮 I 能剂量依赖性抑制
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的内皮细胞 VEGF 合
成以及 VEGF 诱导的血管生成[16]；二氢丹参酮 I 能
抑制内皮细胞增殖、迁移，小管形成和减少体内鸡
胚绒毛尿囊膜微血管密度[17]；丹参酮 IIA则能抑制肝
癌细胞株 EGF 和 EGFR 的表达[18]。笔者所在课题组
发现丹参水溶性成分丹参素主要通过抑制肿瘤血管
生成而降低了小鼠黑色素瘤肺转移能力[19]。
3.2 抑制肿瘤细胞与血管内皮细胞黏附
丹参酮 I、原儿茶醛能够剂量依赖性抑制
TNF-α 激活的 HUVECs 黏附分子——血管黏附分
子-1（ICAM-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）
的表达，从而分别降低乳腺癌 MDA-MB-231、淋巴
瘤 U937 与 HUVECs 的黏附能力，凝胶迁移泳动率
分析试验结果显示原儿茶醛能够剂量依赖性抑制
TNF-α激活的核因子-κB（NF-κB）与转录因子 AP-1
及 DNA 结合活力[16,20]。丹参酮 IIA具有较强的抗黏
附作用，能抑制内皮细胞膜上 E-selectin 与肿瘤细胞
表面糖蛋白 sLeX、sLeA 及 CD44v6 的结合[21]。
3.3 抑制血管内皮细胞促肿瘤活性物质释放
二氢丹参酮 I 可抑制 TNF-α刺激状态 HUVECs
中血管生成因子内皮素-1（ET-1）的表达，与其抑
制 NF-κB 转录活性有关[22]；丹酚酸 B 则通过抑制
NF-κB 和 ERK-AP-1 信号通路从而减少 TNF-α诱导
的内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂 PAI-1 的 mRNA
和蛋白水平[23]。
3.4 保护内皮、增强血管内皮细胞屏障功能
丹参酮 IIA 能减轻过氧化氢诱导的血管内皮氧
化损伤[24]，丹参酚酸 B 能抑制血管内皮 VEGF 表达
及 ERK 磷酸化激活，并使得紊乱的 VE-Cadherin 重
分布，从而增强了内皮的屏障功能[25]。
此外，课题组发现丹参活性成分群除了影响血管
内皮细胞外，其脂溶性成分在抑制肿瘤细胞增殖、诱
导肿瘤细胞凋亡方面也有较明确的作用，如隐丹参酮
抑制肿瘤 mTOR 信号通路，调控不同细胞周期相关蛋
白的表达，从而对黑色素瘤转移细胞株产生不同的细
胞周期阻滞作用[26]。因此丹参活性成分群能同时靶向
血管内皮细胞和肿瘤细胞，极富开发前景。
4 展望
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 5 期 2011 年 5 月 ·1035·
随着肿瘤生物学研究的不断深入，肿瘤在发
生、发展过程中与宿主细胞的密切关系逐渐得到
认识，而肿瘤与内皮（包括血管和淋巴管内皮）
的相互作用在肿瘤发展进程中的重要性已是共
识。由于三维共培养、分离式基板层流培养以及
镶嵌肿瘤等模型[27-29]能够更好地模拟体内环境，
因而使得肿瘤细胞与血管内皮细胞相互作用的研
究更加深入。活血化瘀中药丹参能抑制肿瘤细胞-
血管内皮细胞相互作用，重点在于抑制内皮黏附
因子等的表达，恢复内皮结构和功能尤其是维持
血管内皮屏障，显示出同时抑制肿瘤增殖和血管
生成双重活性。但丹参单一活性成分的“破碎化”
信息难以表征其科学内涵，本课题组拟以此为切
入点，利用定量药理、定向剔除等技术以及体外
肿瘤内皮三维共培养仿真模型研究丹参水溶性成
分组或脂溶性成分多组分协同的整合作用，为丹
参抗肿瘤临床应用提供支撑。
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