全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 22 期 2013 年 11 月

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微应变环境下柚皮苷对骨髓间充质干细胞成骨分化的影响
马信龙 1, 2，孙晓雷 1*，杜育任 1，赵 斌 1, 2，李风波 2，马剑雄 2，张 扬 1，李 爽 1
1. 天津市中西医结合骨科研究所，天津 300211
2. 天津医科大学总医院，天津 300052
摘 要：目的 探讨在微应变环境下，柚皮苷体外对培养的骨髓间充质干细胞（MSCs）向成骨细胞分化的影响及其机制。
方法 将体外培养的兔 MSCs 接种于硅橡胶膜上，利用 EF3200 力学试验仪搭载的 BioDynamic 生物反应舱系统，对细胞进
行周期性循环牵张微应变（微应变）加载。实验分成 8 组：对照组（常规培养），微应变组，柚皮苷不同质量浓度（2、20、
200 ng/mL）组，微应变＋柚皮苷（2、20、200 ng/mL）组。流式细胞仪检测各组 MSCs 的增殖指数；RT-PCR 检测各组 MSCs
骨钙蛋白（OCN）、成骨特异性转录因子（Runx 2）与 I 型胶原（Col I）基因的表达。结果 在微应变环境下，柚皮苷使 MSCs
呈现明显的极性排列趋向，且细胞长轴平行力学刺激方向；显著提高 MSCs 的增殖活性；柚皮苷 200 ng/mL 显著上调 OCN
基因表达；不同质量浓度的柚皮苷均显著上调 Runx 2 基因表达，且与质量浓度呈正相关；低质量浓度柚皮苷促进 Col I 基因
表达，而高质量浓度柚皮苷抑制了 Col I 基因的表达。结论 柚皮苷可增强在微应变环境下 MSCs 的增殖并能够促进其向成
骨分化。
关键词：柚皮苷；骨髓间充质干细胞；成骨分化；细胞增殖；骨钙蛋白；成骨特异性转录因子；I 型胶原
中图分类号：R282.710.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)22 - 3200 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.22.019
Effect of naringin monomer on osteogenic differentiation of bone mesenchymal
stem cells under microstrain environment
MA Xin-long1, 2, SUN Xiao-lei1, DU Yu-ren1, ZHAO Bin1, 2, LI Feng-bo1, MA Jian-xiong2, ZHANG Yang1,
LI Shuang1
1. Tianjin Institute of Orthopedics in Traditional Chinese and Western Medicine, Tianjin 300211, China
2. General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300052, China
Abstract: Objective Under the microstrain environment, to investigate the impact and mechanisms of osteoblast differentiation of
the naringin monomer on marrow stem cells (MSCs) in vitro. Methods The cyclical stretch microstrain was loaded on silicone rubber
membrane with cultured rabbit MSCs using EF3200 mechanical tester with the system of BioDynamic biological reaction tank. The
experiment was divided into eight groups, A: the blank control group in conventional cultured environment; B: the group of alone
microstrain loading; C: the group cultured in environment containing naringin and the naringin concentrations, respectively were 2, 20,
and 200 ng/mL; D: under microstrain environment, the joint application with naringin at concentration of 2, 20, and 200 ng/mL. Flow
cytometry was used to test the proliferation index (PI) of MSCs after microstrain loading. The gene expression of the cells in
osteocalcin (OCN), osteoblast specific transcription factor (Runx2) and collagen type I (Col I) were assayed by RT-PCR. Results
Under the microstrain environment combined with naringin, MSCs showed obvious polarity and the long axis of cells parallel to the
direction of mechanical stimulus direction. The combination of naringin and microstrain stimulation can significantly improve the
MSCs proliferation activity. Naringin (200 ng/mL) could improve the gene expression of OCN under the stimulation of 50 000
microstrain. Under 50 000 microstrain stimulation, naringin at different concentration could significantly enhance the Runx2 gene
expression and the effect between the enhancement and the naringin concentration was positive. Under the microstrain stimulation,
naringin at low concentration could promote the Col I gene expression, on the contrary, naringin at high concentration could inhibit the

收稿日期：2013-04-01
基金项目：国家自然科学基金资助项目（31000432）；天津市卫生局科技基金项目（2011KZ57）
作者简介：马信龙（1962—），男，教授，博士生导师，研究方向为骨外科和组织工程学。Tel: 13752132685 E-mail: agzhb@sina.com
*通信作者 孙晓雷 Tel: (022)28313173 E-mail: davidsun0812@gmail.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 22 期 2013 年 11 月

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Col I gene expression. Conclusion Under the microstrain environment, naringin monomer could enhance the proliferation of MSCs
and promote the osteogenetic differentiation of MSCs.
Key words: naringin; bone mesenchymal stem cells; osteogenic differentiation; cell proliferation; osteocalcin; osteoblast specific
transcription factor; collagen type I
骨质疏松症是一种以骨量减少，骨小梁微结构
破坏，从而导致骨脆性增加，易发骨痛甚至骨折的
全身性慢性骨骼疾病。随着社会老龄化的发展，骨
质疏松症已成为常见病、多发病。根据“肾藏精，
主骨生髓”的中医理论，临床上采用“补肾健脾活
血”的中药辨证治疗原发型及废用性骨质疏松症。
从骨碎补中提取的柚皮苷能诱导骨髓间充质干细胞
（MSCs）向成骨细胞分化[1-2]。有研究表明，力学刺
激对 MSCs 的分化有重要的影响[3]，然而在生理力
学环境中，柚皮苷对 MSCs 的影响鲜见报道。本实
验模拟生理状态下的周期性循环牵张微应变（简称
微应变）环境，观察在应力刺激条件下柚皮苷对
MSCs 向成骨细胞分化的影响及其机制，探索中药
与微应变环境在人体骨代谢中的协同作用及其机
制，为骨质疏松症的防治提供实验依据。
1 材料
1.1 药品与试剂
柚皮苷，质量分数为 98%，西安冠宇生物技术
有限公司；高糖 DMEM 培养基、胎牛血清（FBS），
Gibco 公司；D-hank’s 液，自制；胰蛋白酶、乙二
胺四乙酸二钠（EDTA）、碘化丙啶、Triton X-100，
Sigma 公司；Percoll 淋巴细胞分离液，GE healthcare
公司；All-in-OneTM qPCR Mix、All-in-OneTM qPCR
Primer，美国 GeneCopoeia 公司。
1.2 动物
新西兰大耳白兔，3 月龄，雌雄不限，普通级，
体质量 2～3 kg，天津医院动物实验中心提供，许可
证号 SCXK（军）2007004。
1.3 仪器
细胞培养皿，Corning 公司；倒置相差显微镜，
日本 Olympus 公司；ElectroForce3200 力学试验仪、
BioDynamic 生物反应舱系统，美国 Bose 公司；CO2
细胞培养箱，Heraeus 公司；流式细胞仪及相关分
析软件，BD 公司；iQ5 Real Time PCR 检测洗脱，
Bio-Rad。
2 方法
2.1 MSCs 原代培养
无菌条件下抽取兔胫骨骨髓 5 mL，肝素抗凝，
加入等量 D-Hank’s 液稀释。将稀释后的骨髓加至等
量淋巴细胞分离液液面上，20 ℃、3 000 r/min 离心
20 min。收集离心界面上乳白色云雾状单核细胞层，
加入等量培养基充分洗涤 2 次（2 000 r/min，5 min），
弃上清，10% FBS 培养基悬浮细胞，细胞计数，按
2×105/mL 接种于培养瓶中，加入含 10% FBS 的高
糖 DMEM 培养基，37 ℃、5% CO2 培养箱中培养，
每 3 天半量换液。
2.2 微应变环境的建立、分组与给药
将第 2 代（P2）MSCs 以 2×105/mL 密度接种
于 4 cm×2 cm 硅橡胶膜上，常规培养至细胞密度约
达 80%，以同步化各组细胞生长状态及密度，然后
置于 BioDynamic 力学生物反应舱系统中，应用力
学试验仪搭载的 BioDynamic 生物反应舱系统，由
Bose PCI 系列数字控制器和 Win Testing 软件精确
控制微应变的大小、加载时间，频率为 0.25 Hz。对
贴壁生长在硅橡胶膜表面的 MSCs 施加 5×104 με
微应变的牵张应力，循环加载 3 h。
实验分 8 组：对照组（细胞常规培养），微应变
加载组（简称微应变组），柚皮苷不同质量浓度（2、
20、200 ng/mL）组，微应变＋柚皮苷不同质量浓度
（2、20、200 ng/mL）组。对 P2 代 MSCs 持续给药。
2.3 流式细胞术检测细胞增殖
微应变 3 h 后，将 MSCs 于培养箱继续培养 24
h，胰酶消化法收集加载膜上的细胞，磷酸盐缓冲
液（PBS）离心清洗 2 次，弃上清，加入预冷的 70%
乙醇 1 mL，吹打均匀，4 ℃固定 8 h，PBS 清洗 2
次（1 000 r/min，5 min）。以 1 mL 含有 0.2 mg RNase
A的碘化丙啶/Triton X-100染色液重悬细胞，37 ℃
染色 15 min。流式细胞仪检测细胞中 DNA 含量和
细胞周期，计算 S 期细胞百分率与细胞增殖指数
（PI）。
S 期细胞比例＝1－(G0/G1细胞比例＋G2/M 细胞比例)
PI＝(S＋G2/M) / (G0 /G1＋S＋G2/M)
2.4 荧光定量 PCR 法检测相关基因的表达
将各组细胞样本充分研磨，加置 1 mL TRIzol
溶液中，振荡混匀。采用相分离技术抽提 RNA，琼
脂糖电泳法检测骨钙蛋白（OCN）、成骨特异性转
录因子（Runx 2）及 I 型胶原（Col I）基因浓度及
完整性。各组检测基因反转录为 cDNA，以 GAPDH
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为内参基因，引物由广州复能基因有限公司设计。
基因引物序列：GAPDH 正向引物 5’-ATGTTTGT-
GATGGGCGTGAA-3’，反向引物 3’-GCCGAAGTG-
GTCGTGGAT-5’，扩增片段为 96 bp；OCN 正向引
物 5’-TCACTCTTGTCGCCCTGCT-3’，反向引物 3’-
CTCTTGGACACGAAGGCTGA5’，扩增片段为 150
bp；Runx 2 正向引物 5’-CTTCATTTCTCACCTCC-
TCAGC-3’，反向引物 3’-CAAGTTTCCCTCATCC-
CTCTC-5’，扩增片段为 115 bp；Col I 正向引物 5’-
GCAGGGCTCCAATGATGTT-3’，反向引物 3’-CA-
AGGAAGGGCAAACGAGAT-5’，扩增片段为 120
bp。逆转录反应体系、PCR 扩增体系以及反应条件
按照试剂盒说明书设定。反应完成后进行扩增曲线
和熔解曲线分析。基因表达量以检测基因的初始模
板量（2−△△Ct）表示。
2.5 统计学方法
采用 SPSS 16.0 统计软件包对数据进行分析，
数据以 ±x s 表示，行单因素方差分析，以 LSD 法
进行两两比较。
3 结果
3.1 MSCs 形态学观察
与对照组比较，微应变组 MSCs 的排列呈现与
力学刺激方向相平行的趋势。与柚皮苷组比较，微
应变＋柚皮苷各剂量组 MSCs 呈现明显的极性排
列趋向，且细胞长轴平行于力学刺激方向。结果见
图 1。

图 1 各组 MSCs 形态学观察
Fig. 1 Morphological observation of MSCs in each group
3.2 对 MSCs 增殖的影响
与对照组相比，微应变组、柚皮苷不同质量浓
度组 MSCs 的增殖未受到明显影响。微应变＋柚皮
苷组 MSCs 增殖的能力均强于相应质量浓度的柚皮
苷组（P＜0.01）且均高于对照组及微应变组（P＜
0.01），其中柚皮苷 20、200 ng/mL 组的 MSCs 增殖
无显著差异，但均高于 2 ng/mL 组（P＜0.05）。结
果见图 2。
3.3 对 MSCs 成骨相关基因表达的影响
与对照组比较，各组 OCN 基因的表达无显著
差异。但微应变＋柚皮苷 2 ng/mL 组与微应变＋柚
皮苷 20 ng/mL 组 OCN 基因表达显著低于微应变组
（P＜0.05）；微应变＋柚皮苷 200 ng/mL 组 OCN 基
因表达显著低于柚皮苷 200 ng/mL 组（P＜0.05）；
柚皮苷 200 ng/mL 组的 OCN 基因表达明显高于柚
皮苷 2、20 ng/mL 组（P＜0.05）。结果见图 3。
微应变组与柚皮苷各质量浓度组 Runx 2 基因
的表达无显著差异。微应变＋柚皮苷各组 Runx 2
基因的表达均显著高于对照组与微应变组（P＜
0.05、0.001）。其中微应变＋柚皮苷 2 ng/mL 组和微
应变＋柚皮苷 200 ng/mL组Runx 2基因的表达分别
高于柚皮苷 2、200 ng/mL 组；而柚皮苷各质量浓度
组间、微应变＋柚皮苷各质量浓度组间 Runx 2 基因
表达无显著差异。结果见图 4。



对照 柚皮素 2 ng·mL−1 柚皮素 20 ng·mL−1 柚皮素 200 ng·mL−1
微应变 微应变＋柚皮素 2 ng·mL−1 微应变＋柚皮素 20 ng·mL−1 微应变＋柚皮素 200 ng·mL−1
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与对照组比较：**P＜0.01
与微应变组比较：##P＜0.01
与对应柚皮苷组比较：△△P＜0.01
与对应微应变+柚皮苷 2 ng·mL−1 组比较：▲P＜0.05
**P < 0.01 vs control group
##P < 0.01 vs microstrain environment group
△△P < 0.01 vs corresponding naringin group
▲P < 0.05 vs corresponding microstrain environment + naringin
2 ng·mL−1 groups
图 2 柚皮苷对 MSCs PI 的影响 ( = 4，x s n± )
Fig. 2 Effects of naringin on PI of MSCs ( = 4，x s n± )

与微应变组比较：#P＜0.05
与柚皮苷 200 ng·mL−1 组比较：★P＜0.05
与柚皮苷 2、20 ng·mL−1 组比较：☆P＜0.05
#P < 0.05 vs microstrain environment group
★P < 0.05 vs naringin 200 ng·mL−1 group
☆P < 0.05 vs naringin 2 and 20 ng·mL−1 groups
图 3 柚皮苷对 MSCs OCN 基因表达的影响 ( 3=± n , sx )
Fig. 3 Effects of naringin on OCN gene expression of MSCs
( 3=± n , sx )
除微应变＋柚皮苷 200 ng/mL 组外，其他各组
Col I 基因的表达均显著高于对照组（P＜0.05）。微
应变＋柚皮苷 2 ng/mL 组和微应变＋柚皮苷 20
ng/mL组Col I基因表达均高于微应变组（P＜0.01）；
而微应变＋柚皮苷200 ng/mL组Col I基因表达低于
微应变组（P＜0.01）；微应变＋柚皮苷 2 ng/mL 组
和微应变＋柚皮苷 20 ng/mL 组 Col I 基因表达均高
于微应变＋柚皮苷 200 ng/mL 组（P＜0.05）；柚皮
苷 20 ng/mL 组 Col I 基因表达低于微应变＋柚皮苷
20 ng/mL 组（P＜0.05）；200 ng/mL 组 Col I 基因的
表达却明显高于微应变＋柚皮苷 200 ng/mL 组（P＜
0.05）。结果见图 5。
4 讨论
应用补肾药物治疗骨质疏松症取得了良好的临

与对照组比较：*P＜0.05
与微应变组比较：###P＜0.001
与对应柚皮苷组比较：△P＜0.05
*P < 0.05 vs control group
###P < 0.001 vs microstrain environment group
△P < 0.05 vs corresponding microstrain environment group
图 4 柚皮苷对 MSCs Runx 2 基因表达的影响
( 3=± n , sx )
Fig. 4 Effects of naringin on Runx2 gene expression
of MSCs ( 3=± n , sx )

与对照组比较：*P＜0.05；与微应变组比较：##P＜0.01
与微应变＋柚皮苷 200 ng·mL−1 组比较：◆P＜0.05
与对应微应变+柚皮苷组比较：◇P＜0.05
*P < 0.05 vs control group
##P < 0.01 vs microstrain environment group
◆P < 0.01 vs microstrain environment + naringin 200 ng·mL−1 group
◇P < 0.05 vs corresponding microstrain environment + naringin group
图 5 柚皮苷对 MSCs Col I 基因表达的影响 ( = 4，x s n± )
Fig. 5 Effects of naringin on Col I gene expression of MSCs
( = 4，x s n± )
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
PI

对照 微应变 2 20 200 2 20 200
柚皮苷 / (ng·mL−1) 柚皮苷 / (ng·mL−1)＋微应变
**##△△
**##△△▲
**##△△▲

1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
O
C
N
表
达
量

☆
#
#
★
对照 微应变 2 20 200 2 20 200
柚皮苷 / (ng·mL−1) 柚皮苷 / (ng·mL−1)＋微应变

40
35
30
25
20
15
10
5
0
R
un
x
2
表
达
量
*
###△
*###
*###△
对照 微应变 2 20 200 2 20 200
柚皮苷 / (ng·mL−1) 柚皮苷 / (ng·mL−1)＋微应变

4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
C
ol
I
表
达
量

*
*
*◇
*◇
*##◆
*##◆
##
对照 微应变 2 20 200 2 20 200
柚皮苷 / (ng·mL−1) 柚皮苷 / (ng·mL−1)＋微应变
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床效果[4-5]。骨碎补是中医骨伤科方剂中常用中药，
味苦、温，入肾经，具有促进骨折愈合，强骨补肾
的功效[6-8]。柚皮苷是骨碎补中的重要成分之一，具
有活血解痉、改善局部微循环、加强氨基苷类药物
排泄以及植物雌激素类等作用[9]。有研究证实，柚
皮苷在促进 MSCs 的增殖和分化中起重要作用，能
显著提高体外培养的成骨细胞活性并促进成骨细胞
增殖[10]。
本实验模拟生理状态下的力学微应变环境，观
察在微应力刺激下柚皮苷对 MSCs 向成骨细胞分化
的影响及机制。结果发现，微应变应力刺激对细胞
增殖未产生影响；在微应变环境下，柚皮苷显著促
进细胞增殖，质量浓度为 20 ng/mL 时，细胞增殖活
性最强。这与在中药治疗骨质疏松症的同时，给患
者制定适当强度的功能锻炼的综合疗法相符。
OCN 是由分化期成骨细胞特异性分泌的一种
非胶原蛋白，是成骨细胞分化、成熟的标志，也是
骨形成或骨转换的重要标志[11-12]。Garnero 等[13]对
成年大鼠进行的研究结果表明，长期的力量训练可
刺激骨的形成。而本研究发现与已有报道有所不同，
各组 MSCs 的 OCN 基因表达与对照组比较均无显
著差异；但在微应变环境下，柚皮苷 2、20 ng/mL
组的 OCN 基因表达受到抑制，而 200 ng/mL 组的
OCN 基因的表达要高于柚皮苷 200 ng/mL 组；柚皮
苷 200 ng/mL 的 OCN 基因表达显著高于 2、20
ng/mL 组。因此认为，单纯力学刺激最有利于 MSCs
向成骨细胞分化，而微应变条件下柚皮苷抑制 OCN
基因的表达，提示在骨质疏松症的临床治疗中，力
学刺激是某些成骨功能的最主要影响因素。
Runx 是一类转录因子蛋白的统称 [14]，其中
Runx 2 又称核心结合因子 α1（Cbf α1），是骨形成
过程中最早和最具特异性的标志基因[15]，是成骨细
胞开始分化的标志。Runx 2 基因转染后细胞增殖不
受影响，而成骨细胞特异性基因如碱性磷酸酶、骨
钙蛋白、骨桥素等均上调，提示相对高表达的 Runx 2
可促进新生成骨细胞的分泌和成熟，对 MSCs 具有
明显的促成骨效应。本研究结果表明，微应变与柚
皮苷各组对 MSCs 的 Runx 2 基因表达并无影响。但
微应变刺激同时给予柚皮苷，可显著上调 Runx 2
基因的表达，且与柚皮苷的质量浓度呈正相关。单纯
给予柚皮苷对 Runx 2 基因表达无明显影响。Runx 2
与多种骨代谢相关的细胞因子相互作用，协同调节
成骨细胞与破骨细胞的分化及基因表达，这为骨质
疏松症的基因靶向治疗提供了新思路。
老年性骨质疏松症以成骨细胞成骨功能不全为
特点，在治疗方法上以提高成骨细胞的数量，增强
成骨细胞成骨功能为主[16-17]。MSCs 是体内成骨细
胞的主要来源，在各种生理因素的作用下，MSCs
均可向成骨分化，以调节骨代谢的平衡[18]。本研究
结果表明，微应变刺激、柚皮苷质量浓度与 MSCs
Col I 基因表达间存在一定的效应关系，提示适度功
能锻炼与适量药物干预对骨质疏松症的临床治疗均
具有重要作用，因此应探寻一个平衡点，使中药与
功能锻炼协同作用达到最佳的抗骨质疏松疗效。
综上所述，在微应变环境下柚皮苷可增强
MSCs 的增殖并促进其向成骨分化，提示在使用中
药抗骨质疏松的同时，更要注重合理的功能锻炼。
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