全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 12 期 2013 年 6 月

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大黄素诱导人肾上皮 HK-2 细胞凋亡及内质网应激的介导作用
关翠雯，金 晶，朱少华，王奕菲，黄芝瑛*
中山大学药学院，广东 广州 510006
摘 要：目的 研究大黄素诱导人肾小管上皮 HK-2 细胞凋亡的作用及其机制是否与内质网应激有关。方法 不同浓度大黄
素处理 HK-2 细胞不同时间。MTT 法检测细胞存活率，实时荧光定量 PCR（RT-PCR）检测葡萄糖调节蛋白 78（GRP78）、
CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）、转录激活因子 3（ATF3）和 X 盒结合蛋白 1（XBP1）的基因表达，Western blotting
法检测 caspase-3、GRP78、CHOP、真核生物启动因子 2α（eIF2α）的蛋白表达。结果 大黄素以浓度相关方式降低 HK-2
细胞存活率，诱导 caspase-3 剪切。RT-PCR 检测表明，大黄素能诱导内质网相关基因 GRP78、CHOP、ATF3 基因表达，Western
blottinh 检测结果进一步证实大黄素能诱导 GRP78、CHOP 的蛋白表达。大黄素还明显诱导 eIF2α磷酸化和 XBP1 mRNA 剪
切。在大黄素给药之前给予内质网应激干扰药 4-苯基丁酸和 salubrinal，能增加 HK-2 细胞的存活率。结论 大黄素能诱导
HK-2 凋亡，内质网应激参与了大黄素诱导 HK-2 细胞凋亡的作用。
关键词：大黄素；内质网应激；HK-2 细胞；细胞凋亡；细胞存活率
中图分类号：R285.1 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)12 - 1621 - 07
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.12.019
Induction of apoptosis in human renal tubular epithelial HK-2 cells by emodin
and mediation of endoplasmic reticulum stress
GUAN Cui-wen, JIN Jing, ZHU Shao-hua, WANG Yi-fei, HUANG Zhi-ying
School of Pharmaceutical Science, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China
Abstract: Objective To investigate the induetion of apoptosis in human renal tubular epithelial HK-2 cells by emodin and whether
endoplasmic reticulum (ER) stress is involved in its mechanism. Methods HK-2 cells were cultured and treated with various
concentration of emodin at different time points. The cell viability was determined by MTT assay. The gene expression of
glucose-regulated protein 78 (GRP78), CCAAT/enhancer-binding protein-homologous protein (CHOP), activating transcription factor
3 (ATF3), and X-box binding protein 1 splicing (XBP1s) was evaluated by quantitative real-time PCR. The protein expression of
caspase-3, GRP78, CHOP, and eukaryotic initiation factor 2 alpha (eIF2α) was detected by Western blotting. Results The viability of
HK-2 cells was decreased by emodin in a dose-dependent manner, and the apoptosis of the cells was associated with caspase-3 shear
activation. The treatment with emodin in HK-2 cells caused the increase in eIF2α phosphorylation, XBP1 mRNA splicing, the gene
expression of GRP78, CHOP, and ATF3, and the protein expression of GRP78 and CHOP. The pretreatment with 4-phenylbutyric acid
and salubrinal significantly increased the viability of HK-2 cells, indicating the role of ER stress in emodin-induced apoptosis.
Conclusion Emodin induces the apoptosis in HK-2 cells and ER stress is involved in emodin-induced apoptosis.
Key words: emodin; endoplasmic reticulum stress; HK-2 cells; apoptosis; cell viability

大黄素（emodin）是中药大黄中的主要有效成
分，系蒽醌类化合物[1]。大量研究表明大黄素有多
种药理活性，如免疫抑制、抗癌、抗炎、抗动脉粥
样硬化等[2-3]。但美国“国家毒理学规划（NTP）”
研究发现长期服用大黄素可致大鼠肾小管透明小滴
生成，诱发肾病和肾小管色素沉积等[4]。体外实验
也表明大黄素能诱导人肾上皮细胞（HK-2 细胞）
凋亡[5-6]，但大黄素导致肾毒性的机制尚未清楚。内
质网应激可介导细胞凋亡，参与某些常见肾毒性药
物所导致的肾小管上皮细胞的凋亡[7-10]。本实验探

收稿日期：2012-10-06
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81102886）
作者简介：关翠雯（1987—），女，硕士研究生，研究方向为药物毒理。Tel: 13432033639 E-mail: guancw23@163.com
*通信作者 黄芝瑛 Tel: (020)39943025 E-mail: hzhiying@mail.sysu.edu.cn
网络出版时间：2013-06-13 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/12.1108.R.20130613.0903.001.html
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 12 期 2013 年 6 月

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讨大黄素诱导 HK-2 细胞凋亡的作用及其与内质网
应激的关系，为明确大黄素毒性的作用机制及其合
理用药提供实验依据。
1 材料
1.1 仪器
多功能酶标仪，Thermo 公司；Lightcycle 2.0
实时荧光定量 PCR（RT-PCR）仪，Roche 公司；CO2
培养箱，Thermo 公司；Mini-PROTEAN3 电泳系统、
Mini Trans-Blot 转移系统，Bio-Rad 公司；凝胶成像
系统，UVItec 公司。
1.2 药品与试剂
大黄素（质量分数＞98%），中国药品生物制品
检定所，批号 110756-200110；DMEM/F12 培养基，
美国 Gibco 公司；毒胡萝卜素、4-苯基丁酸、噻唑
蓝（MTT）及二甲基亚砜（DMSO），均购于美国
Sigma 公司；salubrinal，美国 Santa Cruz 公司；胎
牛血清，美国 Hyclone 公司；蛋白酶抑制剂 cocktail、
ProteoJETTM细胞裂解液，美国 Fermenta 公司；Trizol
试剂、PrimeScript®RT 试剂盒、SYBR®Premix Ex
TaqTM，Takara 公司；引物由大连宝生物工程有限公
司设计合成；兔抗 caspase-3 抗体、兔抗 Bip［葡萄
糖调节蛋白 78（GRP78）］单克隆抗体、兔抗真核
生物启动因子 2α（eIF2α）抗体、兔抗磷酸化真核
生物启动因子 2α（p-eIF2α）抗体、鼠抗 CCAAT/
增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）抗体、兔抗
β-actin 抗体、辣根过氧化物酶标记山羊抗兔 IgG 二
抗、辣根过氧化物酶标记山羊抗小鼠 IgG 二抗，美
国 CST 公司。其他试剂均为国产或进口分析纯。
1.3 细胞
人肾小管上皮 HK-2 细胞，由中山大学附属第
一医院肾病重点实验室余学清教授课题组惠赠。
2 方法
2.1 MTT 法检测 HK-2 细胞存活率
取对数生长期 HK-2 细胞，按 2×103/孔接种于
96孔板中，培养24 h后，大黄素各组分别加入3.125、
6.25、12.5、25、50、100 μmol/L 的大黄素，对照组
加入 0.5% DMSO；空白组无细胞，加入 0.5% DMSO
处理。作用 24 h 后，吸去上清液，每孔加入 180 μL
DMEM/F12 和 20 μL MTT 溶液（5 mg/mL），避光
培养 4 h 后小心吸去上清液，每孔加入 DMSO 150
μL，振荡溶解结晶，酶标仪测定 490 nm 波长处的
吸光度（A）值。计算细胞存活率和半数抑制浓度
（IC50）。实验重复 3 次。
细胞存活率＝(A 大黄素－A 空白) / (A 对照－A 空白)
2.2 RT-PCR 检测内质网应激相关基因的表达
取对数生长期 HK-2 细胞，按 25×104/孔接种
于 6 孔板中，培养 24 h 后，分别加入不同浓度（6.25、
12.5、25、50 μmol/L）大黄素和毒胡萝卜素 200
nmol/L 处理 24 h，或者以 50 μmol/L 大黄素处理 1、
3、6、9、12、24 h，提取 RNA，检测 GRP78、CHOP、
转录激活因子 3（ATF3）、剪切 X 盒结合蛋白 1
（XBP1s）基因表达水平。Trizol 一步法提取总 RNA，
检测其纯度与浓度，取 1 μg RNA 逆转录成 cDNA。
逆转录体系和 PCR 扩增体系及反应条件均按照试
剂盒说明书设定。经 GAPDH 内参校正，求得目的
基因的相对表达水平；与对照组相比，检测其基因
的变化情况。引物序列见表 1。
2.3 Western blotting法检测 caspase-3剪切与内质
网应激相关蛋白的表达
取对数生长期 HK-2 细胞，按 6×105/孔接种于
表 1 实时荧光定量 PCR 引物序列
Table 1 Primer sequence of real-time PCR
基因 引物序列 产物长度 / bp
GRP78 正向：5’-GAACACAGTGGTGCCTACCAAGAA-3’ 142
反向：5’-TCCAGTCAGATCAAATGTACCCAGA-3’
CHOP 正向：5’-AATCAGAGCTGGAACCTGAGGA-3’ 74
反向：5’-TGCTTTCAGGTGTGGTGATGTATG-3’
ATF3 正向：5’-CTCCTGGGTCACTGGTGTTT-3’ 268
反向：5’-AG GCACTCCGTCTTCTCCTT-3’
XBP1s 正向：5’-CCGCAGCAGGTGCAGG-3’ 70
反向：5’-GAGTCAATACCGCCAGAATCCA-3’
GAPDH 正向：5’-GCACCGTCAAGGCTGAGAAC-3’ 168
反向：5’-TGGTGAAGACGCCAGTGGA-3’
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 12 期 2013 年 6 月

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中皿中，培养 24 h 后，分别加入不同浓度 6.25、12.5、
25、50 μmol/L 的大黄素处理 24 h，细胞用预冷的
PBS 漂洗 2 遍，加入 40 μL 细胞裂解液（蛋白酶抑
制剂-裂解液，1∶100，现用现配），冰上放置 1 min，
刮下细胞，收集于1.5 mL EP管中，冰上裂解20 min，
4 ℃、12 000 r/min 离心 15 min，取上清液，考马斯
亮蓝法测定蛋白的量。大黄素各浓度组取 100 μg 蛋
白样品，99 ℃变性 10 min，12% SDS-PAGE 电泳
分离，蛋白移至 PVDF 膜上，5%脱脂奶粉封闭 2 h，
孵育一抗（均为 1∶1 000 稀释），4℃过夜，次日室
温孵育 HRP 标记的二抗（1∶10 000 稀释）1 h。每
进行下一步实验前均用 Tris 盐缓冲液（TBST）漂
洗 PVDF 膜 3 次，每次 10 min。ECL plus 法曝光 X
光胶片探测印迹信号，采用 Image-Pro Plus 6.0 软件
扫描，分析灰度值。
取对数生长期的 HK-2 细胞，按 6×105/孔接种
于中皿中，培养 24 h 后，分别加入不同浓度的（6.25、
12.5、25、50 μmol/L）的大黄素和阳性对照药毒胡
萝卜素 200 nmol/L 处理 24 h；或者以 50 μmol/L 大
黄素处理 1、3、6、9、12、24 h，提取细胞总蛋白，
检测 eIF2α、p-eIF2α、GRP78、CHOP 蛋白表达水
平。Western blotting 方法同上。
2.4 MTT 法检测内质网应激干扰药物对大黄素诱
导 HK-2 细胞凋亡作用的影响
取对数生长期的细胞，按细胞数 2×103/孔接种
于 96 孔板中。培养 24 h 后，先给予内质网应激干
扰药物 4-苯基丁酸 1 mmol/L 或 salubrinal（Sal） 20
μmol/L处理 2 h，再给予大黄素 50 μmol/L处理 24 h。
MTT 法检测细胞存活率，方法同“2.1”项。
2.5 统计学处理
数据均以 ±x s 表示，采用 SPSS 13.0 统计软件进
行统计分析，多组间比较采用单因素方差分析，组内
两两比较采用LSD 法，两组之间的比较采用 t 检验。
3 结果与分析
3.1 对 HK-2 细胞存活率和 caspase-3 剪切的影响
MTT 检测结果表明，随着大黄素浓度的增高，
HK-2 细胞存活率逐渐降低（图 1-A），IC50 为 14.51
μmol/L。当 HK-2 细胞发生凋亡时，细胞内前体
caspase-3 被剪切活化，激活下游相关 caspase 途径
从而导致细胞凋亡。Western blotting 检测结果显示，
大黄素浓度依赖性地诱导 caspase-3 剪切，表明其诱
导 HK-2 细胞凋亡。结果见图 1-B。

与对照组比较：**P＜0.01
**P < 0.01 vs control group
图 1 大黄素对 HK-2 细胞存活率的影响 (A) 和对 HK-2 细胞 caspase-3 剪切的诱导作用 (B) ( ± = 3x s n, )
Fig. 1 Effects of emodin on cell viability (A) and caspase-3 shear activation (B) in HK-2 cells ( ± = 3x s n, )
3.2 对HK-2细胞内质网应激相关基因表达的影响
RT-PCR 检测结果显示，大黄素诱导 GRP78 基
因的表达，表达水平与时间呈正相关，但无浓度相
关性（图 2-A）。大黄素可诱导 CHOP 和 ATF3 基因
的表达，表达水平随时间和浓度的增加而提高（图
2-B 和 2-C）。大黄素还诱导 XBP1 mRNA 的剪切，
使 XBP1s mRNA 表达水平在给药后 1、3、6 h 提高，
随后下降，24 h 又明显提高（达到峰值）；而且大黄
素在低浓度范围（6.25～25 μmol/L）使 XBP1s 基因
表达水平呈浓度相关性，而在高浓度（50 μmol/L）
时却明显降低（图 2-D）。
3.3 对HK-2细胞内质网应激相关蛋白表达的影响
大黄素能诱导 HK-2 细胞 GRP78 蛋白的表
达，并呈时间和浓度相关性；也以浓度相关方式
诱导 CHOP 蛋白表达，并且在 0～12 h 呈时间相
关性，12 h 时 CHOP 蛋白表达达到峰值，随后略
有下降；还明显诱导 HK-2 细胞 eIF2α 磷酸化，
并呈浓度相关性。大黄素对 HK-2 细胞相关蛋白
表达与给药时间的相关性和与浓度的相关性分
别见图 3-A 和 3-B。

100
50
0
细
胞
存
活
率
/
%

**
**
** **
对照 3.125 6.25 12.5 25 50 100
大黄素 / (μmol·L−1)
剪切 caspase-3
β-actin
1.7×104
4.3×104
对照 6.25 12.5 25 50
大黄素 / (μmol·L−1)
A B
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 12 期 2013 年 6 月

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与对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs control group
图 2 大黄素对内质网应激相关基因表达的影响 ( ± = 3x s n, )
Fig. 2 Effect of emodin on expression of ER stress-related genes ( ± = 3x s n, )
3.4 内质网应激干扰药物对大黄素诱导HK-2细胞
凋亡作用的影响
预先以 1 mmol/L 4-苯基丁酸或 20 μmol/L Sal
处理 HK-2 细胞 2 h，再给予 50 μmol/L 大黄素处
理 24 h，MTT 法检测结果显示，预先给予 4-苯基
丁酸或 Sal 能明显提高 HK-2 细胞的存活率。结果
见图 4。
4 讨论
本实验结果进一步表明大黄素能降低 HK-2 细
胞的存活率，并诱导 HK-2 细胞凋亡，这与之前的
报道相符[5-6]。
内质网负责细胞内蛋白质的合成、折叠、装配、







10
8
6
4
2
0
15
10
5
0
40
30
20
10
0
15
10
5
0
对照 6.25 12.5 25 50 毒胡萝卜素
大黄素 / (μmol·L−1)
对照 1 h 3 h 6 h 9 h 12 h 24 h 毒胡萝卜素
对照 1 h 3 h 6 h 9 h 12 h 24 h 毒胡萝卜素
对照 1 h 3 h 6 h 9 h 12 h 24 h 毒胡萝卜素
对照 1 h 3 h 6 h 9 h 12 h 24 h 毒胡萝卜素
对照 6.25 12.5 25 50 毒胡萝卜素
大黄素 / (μmol·L−1)
对照 6.25 12.5 25 50 毒胡萝卜素
大黄素 / (μmol·L−1)
60
40
20
0
30
20
10
0
5
4
3
2
1
0
10
8
6
4
2
0
G
R
P7
8
m
R
N
A
相
对
表
达
量

G
R
P7
8
m
R
N
A
相
对
表
达
量

C
H
O
P
m
R
N
A
相
对
表
达
量

C
H
O
P
m
R
N
A
相
对
表
达
量

AT
F3
m
R
N
A
相
对
表
达
量

AT
F3
m
R
N
A
相
对
表
达
量

X
B
P1
s m
R
N
A
相
对
表
达
量

X
B
P1
s m
R
N
A
相
对
表
达
量

*
**
**
**
**
**
**
*
*
*
** **
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* *
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****
*
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** **
**
* **
** **
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**
*
** **
** **
* **
**
**
**
*
A
B
C
D
对照 6.25 12.5 25 50 毒胡萝卜素
大黄素 / (μmol·L−1)
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与对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs control group
图 3 大黄素对内质网应激相关蛋白表达的影响 ( ± = 3x s n, )
Fig. 3 Effect of emodin on expression of ER stress-related proteins ( ± = 3x s n, )

与对照组比较：**P＜0.01；与大黄素组比较：##P＜0.01
**P < 0.01 vs control group; ##P < 0.01 vs emodin group
图 4 4-苯基丁酸和 Sal 对 HK-2 细胞存活率的影响
( ± = 3x s n, )
Fig. 4 Effects of 4-phenylbutryate or Sal on HK-2 cell
viability ( ± = 3x s n, )
修饰及转运，当未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内
质网内蓄积将引发内质网应激[11]。而内质网应激
与多种疾病相关，如糖尿病、神经退行性疾病、
心脏疾病等[12]。未折叠蛋白应答（UPR）能激活
一系列反应来促进内质网功能恢复正常，但当
UPR 不足以克服内质网应激，致使内质网功能持
续素乱，细胞启动凋亡程序[13]。内质网应激包括
3 条细胞通路：蛋白激酶样内质网激酶（PERK）
通路、肌醇需求酶 1（IRE1）通路和转录激活因
子 6（ATF6）通路，3 条通路相互联系[14]。GRP78
是内质网应激的一个中心调节分子和标志物[15]。
CHOP 是 3 条信号通路下游的一个共同因子，在
内质网应激诱导的细胞凋亡中发挥重要作用[16]。
激活 PERK 通路可诱导 eIF2α磷酸化，阻止 mRNA
翻译，从而减少蛋白质的合成，降低内质网内蛋
白质负荷 [17]。激活 IRE1 通路会诱导 XBP1 的
mRNA 剪切成具有转录活性的 XBP1s[18]。毒胡萝
卜素能诱导内质网应激[10]，本实验将其作为阳性
对照药。本研究结果发现，大黄素诱导内质网应
激相关基因 GRP78、CHOP 和 ATF3 基因和蛋白
表达以及 eIF2α 磷酸化，表明大黄素能激活
PERK-eIF2α-ATF4-ATF3-CHOP 通路。当蛋白折叠
能力缺陷，并且内质网中的不稳定状态不能通过
自适性 UPR 解决时，过长或过强的内质网应激将
引发 HK-2 细胞凋亡。
IRE1-XBP1 通路在内质网应激下既能促细胞
生存，也能促细胞凋亡[18-19]。应激条件下 XBP1s

150
100
50
0
细
胞
存
活
率
/
%

**
##**
##**
对照 大黄素 4-苯基丁酸 4-苯基丁酸 Sal Sal＋大黄素
＋大黄素



GRP78
CHOP
β-actin
p-eIF2α
eIF2α
GRP78
CHOP
β-actin
p-eIF2α
eIF2α
对照 1 h 3 h 6 h 9 h 12 h 24 h 毒胡萝卜素 对照 6.25 12.5 25 50 毒胡萝卜素
大黄素 / (μmol·L−1)
对照 6.25 12.5 25 50 毒胡萝卜素
大黄素 / (μmol·L−1)
15
10
5
0
12
8
6
4
2
0
相
对
表
达
量

相
对
表
达
量

对照 1 h 3 h 6 h 9 h 12 h 24 h 毒胡萝卜素
GRP78/β-actin
CHOP/β-actin
p-eIF2α/eIF2α
GRP78/β-actin
CHOP/β-actin
p-eIF2α/eIF2α
*
**
*
**
**
**
**
**
** **
**
**
**
**
*
* *
**
**
**
**
**
**
** *
7.8×104
2.8×104
4.3×104
3.7×104
3.7×104
7.8×104
2.8×104
4.3×104
3.7×104
3.7×104
A B
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能促细胞生存，但过长和过强的应激反应会诱导
细胞凋亡[19]。以大黄素处理 HK-2 细胞，在起始
阶段 XBP1 mRNA 剪切成 XBP1s mRNA，保护细
胞；随着应激时间增长，XBP1s mRNA 减少，保
护作用减弱；24 h XBP1s mRNA 达到峰值，内质
网应激时间过长，XBP1s 不再保护细胞，反而促
进细胞凋亡[19]。本实验表明，大黄素在低浓度范
围内（6.25～12.5 μmol/L），XBP1 mRNA 剪切成
XBP1s mRNA，保护细胞 [18]；但高浓度（ 50
μmol/L）时，内质网应激过强，XBP1s 的保护作
用降低，启动细胞凋亡。
4-苯基丁酸和 Sal 是常用的内质网应激干扰
药物，均能降低内质网应激介导的细胞凋亡[20-21]。
本实验以 4-苯基丁酸和 Sal 预处理 HK-2 细胞，结
果发现这 2 种药物能增加 HK-2 细胞的存活率，
表明内质网应激参与了大黄素所诱导的 HK-2 细
胞凋亡。
综上所述，大黄素能诱导 HK-2 细胞凋亡，其
作用机制与内质网应激有关。
参考文献
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