全 文 ：综述
酮类化合物的研究进展
王丽莉1 ,刘黄刚2 ,张铁军1*
( 1 天津药物研究院中药现代研究部,天津 300193; 2 天津中医药大学中药学院,天津 300193)
摘 要: 酮是近年研究较多且具有一定开发前景的天然活性成分。天然存在的 酮数目虽然有限,但由于氧化
程度的不同和取代位置的变化而产生了许多不同的结构, 尤其是具有异戊烯基及其衍生物的 酮类化合物的活性
更好。以 酮为母核进行的一系列合成衍生物的研究具有较好的应用开发潜力。对近 5 年来国内外 酮类化合
物的研究,包括药理活性、合成以及构效关系等进行了综述,为该类化合物的开发和应用提供一定的参考。
关键词: 酮类化合物; 药理活性;构效关系
中图分类号: R284 文献标识码: A 文章编号: 02532670( 2010) 07119611
Advances in studies on xanthones
WANG Lili1 , L IU Huanggang2 , ZHANG T iejun1
( 1 Depar tment of Modern Chinese Mater ia Medica, T ianjin Inst itute of Pharmaceutical Resea rch, T ianjin 300193, China;
2 School of Chinese Mater ia Medica, T ianjin Univer sity o f T raditional Chinese Medicine, T ianjin 300193, China)
Key words: xanthones; pharmacolo gical act ivities; const ructureact iv ity relat ionship
酮又称苯并色原酮,是近代天然产物中的一类重要活
性成分。植物中的 酮类化合物主要由苯甲酮转化而来[1] ,
多分布于龙胆科、藤黄科、远志科、桑科和豆科。对 酮的研
究始于 20 世纪 60年代 ,已经从许多科属的植物中提取分离
得到多种 酮类化合物, 并与药效学紧密结合,筛选出具有
多种生物活性的 酮类先导化合物。本文对( 2005 2009
年)近 5 年来在该领域的研究进展进行综述。
1 酮类新化合物
近 5 年新发现的天然 酮类化合物达 118 个,其中简单
酮 15 个,异戊烯基 酮 56 个, 笼状 酮 25 个, 双 酮 5
个以及 酮苷 17 个。
1. 1 简单 酮:简单 酮类化合物按其氧化程度的不同可分
为二氧化、三氧化、四氧化、五氧化和六氧化 酮。从 A llan
black ia monticola Staner L C 中分离得到 3, 6, 7三羟基1甲
氧基 酮( 1) [2] ; 从柘藤 Cudrania f ruticose ( Roxb ) W ight et
Kurz 根中分离得到 2, 3, 7三羟基5甲氧基 酮( 2) [ 3] ; 从大
叶山竹子 Garcinia xanthochymus Hook f ex T Anders 树
皮中分离得到 1, 2, 5三羟基6甲氧基 酮( 3)和 1, 4, 6三羟
基3甲氧基 酮 ( 4) [ 4] ; 从金丝桃 H yper icum chinense L 叶
和茎中分离得到 4, 6二羟基2, 3二甲氧基 酮( 5)、2, 6二羟
基3, 4二甲氧基 酮( 6)、6羟基2, 3, 4三甲氧基 酮( 7)、3,
6二羟基1, 2二甲氧基 酮( 8)、4, 7二羟基2, 3二甲氧基
酮( 9)和 3, 7二羟基2, 4二甲氧基 酮 ( 10) [5] ; 从 Mesua
daphnif olia ( Guttiferae)中分离得到 1, 3, 5三羟基4甲氧基
酮( 11) [ 6] ;从 Securidaca longep edunculata ( Fresen )根茎中
分离得到 1, 5二羟基2, 3, 6, 7, 8五甲氧基 酮( 12) [ 7] ; 从中
国南海红树林真菌 Penicillium sp 中分离得到两个带有羧基
取代的 酮类化合物8甲酯基1羟基9氧代9H夹氧杂蒽
3羧酸( 13)和 8甲氧基9氧代9H夹氧杂蒽1, 6二羧酸甲
酯( 14) [8] ;从 Vismia laur entii De Wild根中分离得到化合物
laurentixanthone B( 15) [9]。
1. 2 异戊烯基 酮:异戊烯基 酮类化合物按取代的异戊
烯基侧链是否成环可分为两类。
1. 2. 1 未成环异戊在 酮类: 从 A llanblackia monticola
Mildbr ex Eng l 根茎中分离得到 allanxanthone C( 16) [10] ; 从
红厚壳 Calophy llum inop hy llum L 植物叶中分离得到
inophyxanthone A( 17) [ 11] ; 从 Calophy llum p inetorum Bisse 中
分离得到 pinetoxanthone ( 18) [12] ; 从树状黄牛木 Cratoxy lum
arborescens Blume根茎中分离得到 1, 3二羟基6, 7二甲氧基
2, 8二异戊烯基 酮 ( 19) [13] ; 从黄牛木 C cochinchinense
( Lour ) Blume 根 中 分 离 得 到 5Omethylcelebixanthone
( 20) [ 14]、cochinchinone A、B( 21、22) [15] ; 从柘藤根中分离得到
1, 6, 7三羟基2( 1, 1二甲基2丙烯基 )3甲氧基 酮
( 23) [ 3] ;从柘 Cudrania tr icusp idata ( Carr ) Bur ex Lavallee
根中分离得到 1, 3, 6, 7四羟基2( 3甲基丁醇2烯基)8( 2
甲基丁醇3烯2烷基)9H 烯9酮 ( 24) [16] ; 从 Garcinia
cantheyana ( K Schum ) M Turner & P F Stevens 叶和树
干中分离得到 4( 1, 1二甲基丙烷2烯基)1, 3, 5, 8四羟基
酮( 25) [17] ; 从云树 G cowa Roxb 茎中分离得到 1, 5, 6三羟
基3甲氧基4( 3羟基3甲氧基丁基) 酮( 26) [18] ; 从云树果
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* 收稿日期: 20091127 作者简介:王丽莉( 1980 ) ,女,博士,主要从事天然产物化学成分研究。 Email: WLL1980@ 126. com
* 通讯作者 张铁军 Email : zhangt j@ t jipr. com
实中分离得到 cow axanthone A、B、E( 27~ 29) [19] ; 从长裂藤黄
G lancilimba C Y Wu ex Y H Li根茎中分离得到1, 3二
羟基5, 6二甲氧基7( 3甲基丁醇2烯基) 酮( 30)和 1, 3,
5三羟基6甲氧基7( 3甲基丁醇2烯基) 酮 ( 31) [20] ; 从
G mangostana L 中分离得到 2, 6二羟基8甲氧基5( 3甲
基丁醇2烯基) 酮( 32) [ 21] ; 从 G nigrolineata Planch ex T
Anderson 嫩枝中分离得到nigrolineaxanthone T、U( 33、34) [ 22] ;
从G polyantha Oliv 根茎中分离得到化合物bangangxantho
ne B( 35) [ 23] ;从大叶山竹子树皮中分离得到化合物 1, 2, 7三
羟基4( 1, 1二甲基丙烯基) 酮( 36) [ 4] ; 从海洋真菌 Paecilo
myces sp 中分离得到 paecilox anthone ( 37) [24] ; 从 Psor osp er
mum molluscum Hook f 中分离得到 8( 4!羟基异戊基)1, 7
二羟基 酮( 38) [25]。
1. 2. 2 成环异戊烯基 酮类
( 1)吡喃环并 酮: 从 A ll anblackia monticola 植物种子
分离得到 allanxanthone E( 39) [26] ; 从海洋真菌 Chaetominum
sp 中分离得到 chaeto xanthone A ~ C( 40~ 42) [27] ; 从柘根
茎中分离得到 1, 3, 7三羟基4( 1, 1二甲基2丙烯基)5, 6
( 2, 2二甲色原烯醇) 酮( 43) [28] ; 从云树茎中分离得到 1,
5二羟基3甲氧基6!, 6!二甲基2H吡南 ( 2!, 3! ∀ 6, 7)4
( 3甲基丁醇2烯基) 酮( 44) [18] ; 从云树果实中分离得到
cowaxanthone C、D( 45、46) [19] ; 从长裂藤黄根茎中分离得到
1, 5, 6三羟基6!, 6!二甲基2H吡喃( 2!, 3! ∀ 3, 4)2( 3甲
基丁醇2烯基) 酮( 47)、1, 6, 7三羟基6!, 6!二甲基2H
吡喃( 2!, 3!∀ 3, 2)4( 3甲基丁醇2烯基) 酮( 48) [29] 和 3,
4二羟基3, 4, 7, 9, 12五羟基2, 2二甲基2H , 6H吡喃[ 3,
2b] 烯6酮 ( 49) [20] ; 从 Gar cinia merguens is Wight 中分
离得到 5farnesy lto xy llox ant hone B( 50) [30] ;从 G nigr olin
eata 嫩枝 中分离得到 nig ro lineaxanthone V ( 51 ) 和 W
( 52) [ 22] ; 从 G p olyantha Oliv 根茎中分离得到bangang
xanthone A ( 53) [ 23] ; 从 G r igida Miq 叶子中分离得到
yahyaxanthone ( 54) [31] ;从小球合声木 Symphonia globulif era
L f 种皮中分离得到 globuxanthone( 55) [ 32] ; 从 Terminalia
calciola H Perr ier 中分离得到 termicalciolanone A、B ( 56、
57) [ 33] ; 从 Vismia l aur entii De Wild 根 中 分 离 得 到
laurentix ant hone A ( 58) [ 9] ; 从黄牛木茎中分离得到 craco
chinchinone( 59) [ 34]。
( 2)呋喃环并 酮: 从红厚壳嫩枝中分离得到 calox an
thone N ( 60) [ 35] ; 从柘根中分离得到 cudratr icusxanthone I
( 61) [ 36] ; 从倒捻子Gar cinia mangos tana L 植物果实中分离
得到 1, 2二氢1, 8, 10三羟基2( 2羟基丙烷2烷基)9( 3
甲基丁醇2烯基)呋喃 [ 3, 2] 烯11酮( 62)和 6去氧7
去甲基 mangostanin ( 63) [ 37] ; 从倒捻子心材中分离得到
mangoxant hone( 64) [ 38] ; 从 Gar cinia scor techinii King 果实
中分离得到 sco rtechinones U ~ X ( 65 ~ 68) [39] ; 从瓜子金
Polygala j aponica Houtt 中分离得到 guazijinx anthone
( 69) [ 40] ; 从 Psor osp ermum molluscum 中分离得到 3!, 4 !去
氧4!chlo rpso ro xanthin( 70)和 pso ro xanthin( 71) [ 25]。
1. 3 笼状多异戊烯基 酮:笼状多异戊烯基 酮类化合物
主要存在于藤黄科藤黄属植物中, 此类化合物不仅其结构特
殊, 而且多数具有较强的细胞毒活性,现已逐渐引起国内外
学者的重视。从黄牛木根中分离得到 cochinchinone C、D
( 72、73) [ 15] ;从橙色藤黄 Gar cinia cambogia Desr 植物果实
中分离得到 oxygutt iferone K ( 74) , 它是首次发现经多异戊
烯基二苯甲酮类化合物氧化而来的四环 酮[ 41] ; 从 G
cantleyana T C Whitmore叶和树干中分离得到 cantley
anones A~ D( 75~ 78)和 7羟基 fo rbesione( 79) [17] ; 从藤黄
G hanbury i Hook f 新鲜果实中分离得到 hanbur inone
( 80) [42] ;从藤黄树脂中分离得到 2 个类差向异构体 酮类
化合物 30hydroxygambogic acid ( 81 )、( 2S )epimer30
hydro xygambog ic acid ( 82) [ 43] 和 isogambogenic acid ( 83 )、
desoxymorellinin( 84)、10methoxygambogenic acid( 85)、10
methoxygambogic acid ( 86 ) 和 10ethoxygambogic acid
( 87) [ 44] ; 从 Gar cinia s cor techinii 植物根茎中分离得到
scort echinone L~ P ( 88~ 92) [ 45] ; 从G s cor techinii 果实中分
离得到 scor techinone Q~ T ( 93~ 96) [ 39]。
1. 4 双 酮:从 A scher sonia sp BCC 8401 真菌中分离得到
ascher xanthone A ( 97) [ 46] ; 从地耳草 H yper icum j aponicum
Thunb ex Mur ray 中分离得到 jacar elhypero l D( 98) [47] ; 从
海洋真菌 Monodictys p utr edinis 中分离得到 monodicty o
chr ome A、B( 99、100) [ 48] ; 从真菌 Renicillium vinaceum 中分
离得到具有轴手性的 酮类化合物( aR )2!methoxyv inax
ant hone( 101) [ 49]。
1. 5 酮苷:从 Gentianella amar ella L Boemer 中分离得
到 co rymbiferin 3ODg lucopy ranoside ( 102) 和 swer tia
bisxanthone# 8!ODg lucopyr ano side( 103) [ 50] ; 从 Genti
ana utriculosa L 中分离得到 lancerin( 104) , 这是首个从该
属植物中得到的 酮碳苷类化合物[ 51] ; 从香港远志 Polyg
ala hongkongens is Hemsl 全 草 中 分 离 得 到 poly
hongkongenoside A、B ( 105、106) [52] ; 从远志 P tenuif olia
Willd 树皮中分离得到 po ly galaxanthone ∃ ~ %( 107 ~
110) [53] ;从密花远志 P tr icornis Gagnep 根中分离得到
tr icorno side B ~ F ( 111 ~ 115) [ 54] ; 从抱茎獐牙菜 Sw er tia
f r anchetiana H Smith 中分离得到化合物 7O[D吡喃木
糖( 1 & 2)D吡喃木糖]1, 7, 8三羟基3甲氧基 酮
( 116) [ 55] ; 从 S sp eciosa Willd 根茎中分离得到 6羟基3,
5二甲氧基1[ ( 6OD吡喃木糖D吡喃葡萄糖)氧代]
9H 烯9酮 ( 117 ) [ 56] ; 从蛇胆草 Ty lophora secamonoi ds
Tsiang 地 上部分 中分离 得到 化合 物 secamono side B
( 118) [ 57] ;从短柱肖菝葜中分离得到肖菝葜苷 A( heter osmi
oside A) ( 119) [ 58]。以上 酮类化合物的结构式见图 1。
2 药理活性研究
2. 1 抗肿瘤:近年来对 酮类化合物的抗肿瘤活性研究较
多, 该类化合物可通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋
亡、影响肿瘤细胞周期、增加致癌物质解毒以及具有化学预
防作用从而达到抗肿瘤的功效。
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图 1 酮类化合物的结构式
Fig. 1 Chemical structures of xanthones
从 A llanblack ia monticol a 中分离得到的化合物 allanx
anthone E、1, 7二羟基3甲氧基2(甲基丁醇2烯基 ) 酮
和mango st in 可诱导人白血病 B 淋巴细胞凋亡[ 26] ; 从猴面
果A r tocar pus r igidus Blume中分离得到的 artono l B对人肺
癌细胞 NCIH 187 细胞具有一定的细胞毒活性, 化合物
arto indonesianin C对 KB 和 BC 细胞具有一定的细胞毒活
性[59] ; 从 A schers onia sp BCC 8401 真菌中分离得到的化合
物 ascher xanthone A 对 KB、BC 和 NCIH 187 细胞均具有一
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定的细胞毒活性[ 46] ;从红厚壳中分离得到的 calo xanthone N
和 geronto xanthone C 对 K562 细胞具有一定的抑制作
用[ 35] ; 从树状黄牛木中分离得到的 1, 3二羟基6, 7二甲氧
基2, 8二异戊烯基 酮和 2geranglemodin 对人肺癌细胞株
NCIH 187具有一定的抑制作用[13] ; 从黄牛木中分离得到的
化合物 5Omethylcelebixanthone 对 NCIH 187 细胞具有一
定的细胞毒活性[ 14] , 该活性与 酮分子中异戊烯基侧链的
取代有很大的关系; 从柘中分离得到的 cudrat ricusxanthone
#对 4 种消化系统肿瘤 HCT116、SM MC7721、SGC7901
和 BGC823 具有很强的抑制作用, 初步的构效关系研究表
明, 酮结构中的异戊烯基是重要的活性基团[36]。Lee
等[ 28]对从柘中分离得到的 8 个 酮类化合物进行抗肿瘤活
性研究,结果显示, 化合物 cudraxanthone D、L、M 对 AGS 肿
瘤细胞具有较强的抑制作用。从长裂藤黄中分离得到的 1,
5, 6三羟基6!, 6!二甲基2H吡喃 ( 2!, 3!∀ 3, 4)2( 3甲基
丁醇2烯基) 酮和 1, 6, 7三羟基6!, 6!二甲基2H吡喃
( 2!, 3!∀ 3, 2)4( 3甲基丁醇2烯基) 酮对人乳腺癌细胞
MDAMB4355 有一定的抑制作用[ 29] ; 7, 9, 12三羟基2, 2
二甲基2H , 6H吡喃[ 3, 2b] 烯6酮可抑制 H elaC3 细胞
增殖并诱导其凋亡[20] , 此作用可能是通过干扰微小管生成
从而阻止细胞有丝分裂来实现的。从长裂藤黄中分离得到
的 cantleyanone B~ D、7hydroxy forbesione、deoxygaudichau
dione A 和 macrant ho l 对 4 种肿瘤细胞 ( MADMB231、
MCF7、CaDV3 和 H ela)均具有显著的抑制作用, 初步的构
效关系研究表明,化合物 B 环中桥环结构、C88a 之间双键以
及 A 环中迫位羟基的存在对抗肿瘤活性的发挥具有重要的
作用。从藤黄树脂中分离得到的 30hydro xygambog ic acid
和( 2S )epimer30hydroxygambog ic acid 对人白血病细胞
K562/ S 和 K562/ R 具有显著的细胞毒活性, 且 2 位构型对
该活性影响不大[43] ; 化合物 isog ambogenic acid、desoxymo
r ellinin、10methoxygambogenic acid、10methoxygambog ic
acid 和 10ethoxygambogic acid 对 H L60、SMMC7721 和
BGC83 具有一定的细胞毒活性[ 44]。H ung 等[60]对从倒捻子
中分离得到的化合物 mangostin 进行抗肿瘤活性研究, 结果
显示,该成分可激活 JNK 信号通路, 抑制基质金属蛋白酶和
尿激酶 纤溶酶原的表达, 从而抑制 PC3 人前列腺癌细胞
的转移。Chin 等[ 37]采用鼠肝癌细胞 Hepa 1clcJ 观察 酮类
化合物是否具有诱导醌还原酶( QR)活性,结果显示, 从倒捻
子中分离得到的 1, 2二氢1, 8, 10三羟基2( 2羟基丙烷2
烷基)9( 3甲基丁醇2烯基)呋喃[ 3, 2] 烯11酮、6去
氧7去甲基 mangostanin、1, 3, 7三羟基2, 8二3甲基丁醇
2烯基 酮和 mangostanin 均呈现一定的活性, 其中化合物
1, 2二氢1, 8, 10三羟基2( 2羟基丙烷2烷基 )9( 3甲基
丁醇2烯基)呋喃[ 3, 2] 烯11酮具有较强的化学预防作
用,有望将其开发成为癌症化学预防剂。从 Gar cinia r igida
中分离得到的 yahyaxanthone 对小鼠白血病细胞系 L1210 具
有一定的抑制作用[ 31]。Koizumi等[ 61]在寻找具有影响细胞
周期作用的微生物代谢产物时发现,一多环 酮化合物 si
maomicin 对细胞周期 G 1 期具有一定的阻断作用,有望开发
成为治疗癌症的新药。从海洋真菌 Monod icty s p utr edinis
中分离得到的 mnodictyo chr ome A 和 B 可通过抑制细胞色
素 P450 和芳香酶 CYP19 的活性从而达到癌症预防的作用,
还可诱导 QR活性, 增加其对致癌物质的解毒功效[ 48]。从海
洋真菌 Paecilomyces sp 中分离得到的化合物 paecilo xan
thone对 HepG2 肿瘤细胞具有较强的抑制作用[24]。从瓜子
金中分离得到的 guazijinxanthone 对 K562、A549、PC3m、
HCT8 和 SH G445 种肿瘤细胞均具有一定的细胞毒活
性[40]。从 Psor osp ermum molluscum 中分离得到的 3!, 4!
deoxy4! chlorpsor oxant hin 和 psor oxanthin 对牛内皮细胞
ABAE 具有选择性细胞毒活性[ 25]。从真菌 R enicil lium vi
naceum 中分离得到的 酮类化合物( aR )2!methoxyv inax
anthone可抑制冠瘿肿瘤的生长。从 Terminalia calciola 中
分离得到的 t ermicalciolanone A 和 B 可抑制人卵巢癌细胞
A2780增殖[ 33]。近年来的研究表明, 微粒体芳香酶抑制剂
可以降低身体中雌激素的产生,对于激素敏感型乳腺癌可以
起到一定的治疗作用,而且芳香酶抑制剂还可作为预防癌症
的化学预防药物。Balunas 等[ 62]对植物食品添加剂山竹果中
的几个 酮类化合物进行抗微粒体芳香酶活性研究 ,结果显
示,其中的 4 个化合物 garcinone D、gar cinone E、mango stin
和 mangostin 具有很好的抑制活性, 且作用强度与剂量呈
一定的依赖关系。
2. 2 抗氧化: 酮类化合物因结构中存在多个酚羟基,故常
表现很强的抗氧化活性。Mahabusar akam 等[15]对从黄牛木
中分离得到的几个 酮类化合物进行抗氧化活性研究,结果
显示, cochinchinone B、maclur axanthone和 celebix anthone 具
有较强的活性,这可能与 酮结构中邻二羟基的存在有一定
的关系。Lee等[ 28]对从柘中分离得到的 8 个 酮类化合物
进行抗氧化活性研究, 结果显示, 酮 B 环有邻二羟基存在
时,如 cudraxanthone D、L、M, macluraxanthone 和 1, 3, 6, 7
四羟基4( 1, 1二甲基2丙烯基)8异戊烯基 酮,对 DPPH
具有较强的清除能力,且 6, 7邻二羟基活性大于 5, 6邻二羟
基,当邻二羟基中的一个羟基被取代后活性明显降低; 无邻
二羟基取代的化合物 cudraxanthone C 和 1, 3, 7三羟基4
( 1, 1二甲基2丙烯基 )5, 6( 2, 2二甲基色原醇) 酮对超
氧自由基具有很强的清除能力,这说明此种清除超氧自由基
的能力不仅与电子给予能力有关,还同催化氧原子发生歧化
有关。HutadilokTow atana等[63]对从 Gar cinia dulcis Kurz
中分离得到的 cambogino l进行抗氧化活性研究, 结果显示,
该成分对于由二价铁离子和非金属诱导的氧化作用有很强
的对抗作用,且该作用强于常用抗氧化剂维他命 E。从 Gar
cinia polyantha 中分离得到的 bangangxanthone A 具有较强
的清除 DPPH 能力[23]。M arqueValadez 等[ 64] 研究了
mangostin 对不同反应引起的神经组织中毒损伤作用, 结果
显示,该成分可通过清除自由基,降低脑组织氧化损伤的程
度。Wu 等[52]对从香港远志中分离得到的 6 个 酮苷类化
合物,并进行抗氧化活性研究, 结果显示, mangiferin 具有清
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除 DPPH、OH和还原 Fe3+ 的能力。杨东梅等[ 65] 对从穿心
草中分离得到的 1, 6二羟基3, 5二甲氧基 酮进行抗氧化
作用研究,结果显示 ,其抑制正常大鼠脑、肝、心、肾匀浆的体
外抗氧化脂质生成, 抑制维生素 C 和 FeSO4 激发的线粒体
膨胀,提示其能清除 O 2 ∋、 OH。
2. 3 抗菌:从 A monticola 中分离得到的化合物 mango st in
对微生物 ATCC6538、ATCC19264 和 ATCC66029 具有很好
的抑制作用[10]。从猴面界中分离得到的化合物 art onol B 和
arto indonesianin C 对结核分枝杆菌具有一定的抑制作
用[ 58]。Panthong 等[19]对从云树果实中分离得到的 15 个
酮类化合物进行抗菌活性研究, 结果显示, 化合物 man
gostanin 对金黄色葡萄球菌有较强的抑制作用。从藤黄中分
离得到的 moreollic acid 和 morellic acid 对甲氧苯青霉素金
黄色葡萄球菌具有一定的抑制活性[42]。从 Gar cinia nigr o
lineata 中分离得到的 nig rolineaxanthone F、lat isxanthone D
和 brasilix anthone对甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌具有很
好的 抑制活性[ 22]。Rubachaisirikul 等[ 45] 对从 Gar cinia
scor techinii 中分离得到的所有笼状 酮类化合物( sco rtechi
none A、B、D、F、I、J、L ~ P) 进行抗菌活性研究, 结果显示,
sco rtechinone B 对甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌具有很好
的抑制作用,初步的构效关系研究表明, 2 位异戊烯基是化合
物发挥抗菌活性的重要基团, 5 位末端羟基可增强其抗菌活
性, 15 位构型对活性无影响。Sukpondam 等[ 38]对从 Gar cin
ia s cor techinii 中分离得到的所有新 酮类化合物进行抗真
菌实验研究,结果显示, scor techinone W 对甲氧苯青霉素金
黄色葡萄球菌具有很好的抑制活性。从海洋真菌 P aecilo
myces sp 中分离得到的 paecilo xanthone对月状弯孢霉和白
色念珠菌具有一定的抑制作用[24]。从蛇胆草中分离得到的
secamonoids B 对 ATCC25922、27853、6633、25923、和 64550
具有一定的抗菌活性[57]。
2. 4 抗疟: Dua等[ 66]对从穿心莲中分离得到的 4 个 酮类
化合物进行抗原虫活性研究, 结果显示, 1, 2二羟基6, 8二
甲氧基 酮对布氏锥虫和婴儿利什曼原虫有很好的抑制活
性。从 A s chersonia sp BCC 8401 真菌 中分 离得 到 的
ascherx anthone A对镰状疟原虫具有一定的抑制活性[ 46]。
从海洋真菌 Chaetominum sp 中分离得到的 chaeto xanthone
B 对镰状疟原虫有一定的选择抑制活性, chaetox anthone C
对克氏锥虫有一定的抑制作用[ 27]。Mqouela 等[ 32] 对从小球
合声木中分离得到的 3 个 酮类化合物进行抗疟活性研究,
结果显示, g aboxanthone、sym phonin 和 g lobuliferin 对镰状疟
原虫具有一定的抑制作用, 其中 symphonin 的活性最强。初
步的构效关系研究表明, 酮母核上异戊烯基经环化形成吡
喃环后活性增强,当该吡喃环位于 3、4 位时活性最强。
2. 5 抗炎: Bumrungpert等[ 67]采用 LPS 诱导的原代培养人
脂肪细胞模型,观察 酮化合物mangostin 和mango st in
对炎症及胰岛素耐受性的影响, 结果显示, 上述 2 个成分能
减少炎性因子,如肿瘤坏死因子, 白细胞介素1b、6、8 等的
释放,且mangostin 作用强于 mangostin; 进一步的研究
表明,此活性可能与抑制 MAP 激酶、核转录因子( NF!B)和
活化蛋白 Ap1 有关。Jeong等[ 68]对从柘中分离得到的 cud
r atricusxanthone A 进行活性研究, 结果显示, 该成分可通过
表达 RAW2647巨噬细胞中的抗炎因子 oxygenaze1,从而达
到抑制促炎介质释放的目的。
2. 6 舒张血管: Capettini等[ 69]对从巴西药用植物中分离得到
的 6个 酮类化合物进行血管舒张和抗氧化活性测试。结果
显示, 酮、1羟基 酮、4羟基 酮、1羟基8甲氧基 酮、1,
3二羟基7甲氧基 酮和 2, 6, 8三羟基1甲氧基 酮对小鼠
主动脉环上未受损伤的内皮组织具有血管舒张作用, 且该作
用与浓度呈依赖关系。 酮结构中 1 位羟基的存在会降低其
血管舒张活性,而 4 位羟基以及随着分子中羟基数目的增多
血管舒张活性会有所增强。上述 6 个 酮类化合物均显示出
抗氧化活性,但此活性与血管舒张活性关联性不大。
2. 7 抗病毒:近年来的研究显示,神经氨酸酶抑制剂为流感
病毒的防治提供了一条新的途径,有望将其开发成为抗病毒
的新药。Ryu 等[ 70]对从柘中分离得到的 8 个 酮单体化合
物进行神经氨酸酶抑制活性研究,结果显示, 化合物 cudrat r
icusx anthone, macluraxanthone, cudraxanthones D、L、M,
cudratr icusxanthone F 和 1, 3, 6, 7四羟基2( 3甲基丁醇2
烯基)8( 2甲基丁醇3烯2烷基)9H 烯9酮均表现较
强的抑制活性; 6, 7邻二酚羟基的存在对该活性具有重要作
用。李药兰等[71]从黄花倒水莲 P olygala f allax Hemsl 中
分离得到的 1, 3二羟基2甲基 酮、1, 3二羟基 酮、1, 3
二羟基2甲氧基 酮体外有一定的抗 H SV1、CoxB3 病毒
活性。
2. 8 免疫抑制: Fujimo to 等[72] 对从 Gelasinosp o ra santi
f lor ii 代谢产物中分离得到的 nidulalin A 和 pinselin 进行活
性研究,结果显示, 这 2 个化合物具有很强的免疫抑制作用;
1位与 9a位之间双键以及 2 位羟基对该活性的发挥起着重
要的作用。
2. 9 葡萄糖苷酶抑制活性:葡萄糖苷酶抑制剂是研究许
多疾病如 2 型糖尿病、癌症和 H IV 治疗的生化前提。最近
研究表明,从柘中分离得到的 1, 3, 6, 7四羟基2( 3甲基丁
醇2烯基)8( 2甲基丁醇3烯2烷基)9H 酮9酮显示
出很强的葡萄糖苷酶抑制活性, 这是首次报道具有该活性
的天然 酮类成分[16]。
2. 10 乙酰胆碱酯酶抑制作用:乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶
B是与衰老引起的神经变性疾病相关的两种酶。近年研究
表明,从海洋真菌 Paecilomyces sp 中分离得到的 paecilox
anthone具有一定的乙酰胆碱酯酶抑制活性[ 24]。从 Gen
tianella amar elle 中分离得到的 cor ymbifer in 3ODg luco
py ranoside对单胺氧化酶 B 具有较强的抑制作用[ 50]。
3 酮类化合物的合成及构效关系研究
3. 1 抗肿瘤: Pouli等[ 73]以丫啶酮生物碱阿克罗宁为前体合
成了一系列吡喃 酮类化合物, 活性研究结果显示, 其中一
些化合物(如 psor ospermin)具有很好的细胞毒活性, 且作用
机制独特,以此结构为先导化合物将有望开发出治疗癌症的
1203中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 7期 2010 年 7 月
新药。初步的构效关系研究表明,双键内转化合物的细胞毒
活性具有细胞周期选择性;具有氨基侧链的吡喃 酮类化合
物对白血病和实体瘤细胞显示了更强的细胞毒活性; 酮母
核上稠合吡唑或苯环后形成的新化合物, 保留了原化合物抗
P糖蛋白过表达细胞增殖活性 ;结构中带有环氧环的 酮类
化合物如 1, 3di( 2!, 3!epoxypropoxy) xanthone 具有很好的
细胞毒和拓扑异构酶抑制活性, 并且还显示了一定的 DNA
交联作用[74]。
3. 2 抗菌: M arona等[ 75]合成了一系列 2位取代的 酮类化
合物,其中的取代包括烯丙基、肉桂酰基、吗啉和咪唑等, 并
对它们的抗菌活性进行了研究。结果显示, 在抗真菌活性方
面,连有烯丙胺基的化合物 (尤其是对须疮菌)活性最强, 且
该活性受 酮与烯丙胺基之间连接链长度的影响; 位于侧链
上的羟基对活性无影响,羟基只有位于 酮母核上才会增强
活性;单卤取代的 酮抗真菌活性强于无卤代 酮。在抗细
胞活性方面,烯丙胺基团并不是活性的决定性因素, 侧链的
类型和长度影响其抗菌活性, 与抗真菌相同的是, 单卤取代
的 酮活性强于无卤代 酮。
3. 3 抗疟: M ahabusar akam 等[ 76] 以 mangostin 为母核合成
了一系列 酮类化合物 , 并对其进行体外抗疟原虫活性研
究,结果显示, 3位羟基和 2位异戊烯基的存在可增强其抗疟
原虫活性,当一个或两个酚羟基发生烷基化时活性最强。
3. 4 治疗心血管疾病: Marona等[ 77]以 酮母核为基本结构
合成了一系列 酮衍生物, 并对其进行抗心律不齐, 抗惊厥
以及, 肾上腺素能亲和力活性的研究, 结果显示, 酮结
构中的氨醇基团在心血管治疗方面发挥着重要作用, 若其中
的羟基被取代,则活性消失;在连有丙烯胺基的 酮化合物
中,丙烯胺基位于 4 位对活性有很大的增强作用。Lin 等[78]
合成了一系列氨烷基 酮类化合物, 并对其抗血小板聚集活
性进行了研究,结果显示, 增加烷氧基侧链中碳的数目或是
用各种氨基取代对抗凝血活性均无增强作用。
3. 5 葡萄糖苷酶抑制活性: L iu 等[ 79]合成了一系列羟基、乙
酰氧基和烷氧基取代的 酮类化合物, 并对其葡萄糖苷酶抑
制活性进行研究,同时对构效关系进行了初步探讨。结果显
示: ( 1) 酮结构中羟基是主要活性基团, 且羟基数目和位置
决定着活性的强弱。羟基数目越多, 化合物对葡萄糖苷酶的
抑制作用越强;当羟基数目为 3 个或以上时,化合物会呈现
显著的活性;羟基位于 酮母核上的活性要强于羟基位于侧
链,且活性强弱顺序为 C7> C6> C8。( 2) 酮结构中乙酰
氧基取代对该活性影响不大。
4 结语
近年来对 酮化合物的研究较多, 并从中发现了许多活
性先导化合物。天然存在的 酮类化合物数目虽然有限, 但
由于氧化程度的不同和取代位置的变化而产生了许多不同
的结构。现代药理研究表明, 酮类化合物具有多种生物活
性,尤其是具有异戊烯基及其衍生物的 酮类化合物的活性
更好,这也是近年来其研究较多的主要原因, 以 酮为母核
进行的一系列合成衍生物的研究提示该领域的研究具有较
好的应用开发潜力。
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何首乌肝脏不良反应研究进展
俞 捷1 , 谢 洁1 ,赵荣华1* ,蔡少青2 ,陈 真3*
( 1 云南中医学院, 云南 昆明 650500; 2 北京大学医学部 天然药物与仿生药物国家重点实验室,
北京 100191; 3 云南白药集团股份有限公司,云南 昆明 650118)
摘 要:何首乌 P olygonum multif lorum 是重要的补益药物,具有解毒消痈、润肠通便、补肝肾、益精血、乌须发的
功效。然而,自 20世纪末期开始,国内处不断出现由于服用何首乌或含何首乌制剂而导致肝损伤的不良反应报
道,并引起了一些国家药监部门的高度关注。对何首乌肝损伤不良反应的临床报道、实验研究进行综述, 重点关注
引发肝损伤的制剂、损伤发生的特点、剂量范围等,初步探讨了这种不良反应与其基源、炮制方法、复方配伍等相关
关系,为何首乌肝脏不良反应的深入研究提供了参考。
关键词:何首乌; 不良反应;肝脏损伤
中图分类号: R288 文献标识码: A 文章编号: 02532670( 2010) 07120605
Advances in studies on liver adverse reaction of [WTHX]Polygonum multiflorum
YU Jie
1
, XIE Jie
1
, ZHAO Ronghua1 , CAI Shaoqing 2 , CHEN Zhen3
( 1 Yunnan Univ ersit y of T raditional Chinese Medicine, Kunming 650500, China; 2 St ate Key Labor ator y o f Nat ur al and
Biomimetic Drug s, Peking Univer sity, Beijing 100191, China; 3Yunnan Baiy ao G roup Co . , L td. , Kunming 650118, China)
Key words: Polygonum mult if lorum [ WTBZ] T hunb ; adverse ef f ect ; li ver damage
何首乌首载于)开宝本草∗ , 为蓼科植物何首乌 Po lygo
num multif lorum Thunb 的干燥块根, 生何首乌具有解毒
消痈、润肠通便的功效, 而制何首乌具有补肝肾、益精血、乌
须发、强筋骨的功效, 是重要的补益圣药。临床应用中何首
乌生品及炮制品的使用都非常广泛,其主要炮制方法包括黑
豆制、酒制、黑豆黄酒制、蒸制等。何首乌的主要化学成分包
括二苯乙烯苷类、蒽醌类及磷脂类等[ 1]。近年来国内外报道
的何首乌不良反应逐渐增加, 且主要集中在肝脏不良反应,
因而引发了国内外学者对何首乌安全性问题的高度关注[2]。
本文将就何首乌临床不良反应、动物毒性研究、主要化学成
分的毒性等问题进行深入的探讨, 并对可能影响何首乌安全
用药的各种相关因素进行初步的分析。
1 何首乌不良反应临床报道及各国监管政策
1. 1 国外何首乌不良反应临床报道: 澳大利亚的首例何首
乌不良反应报道出现在 2001 年[3] , 1 例 46 岁的中国女性患
者在服用 Shou Wu P ian 两周后患上了急性肝炎, 该患者出
现了胆汁瘀积, 肝活检结果也支持急性中毒性肝炎的诊断,
在停药并对症治疗 1 个月后肝功能恢复正常。
2004 年, 意大利学者 Bat tinelli等[ 4]报道了 1 例 78 岁男
性患者服用 Shou Wu P ian 用于治疗慢性前列腺炎 1 个月后
1206 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 7期 2010 年 7 月
* 收稿日期: 20091129 基金项目:云南省教育厅科学研究基金重点项目( 0920044) ;国家自然科学基金资助项目( 30760312)作者简介:俞 捷,博士,助理研究员。 Tel: ( 0871) 5918033 Em ail: yu jie. ynz yxy@ gmail . com
* 通讯作者 赵荣华 T el: 13888074508 Email: kmzhaorongh ua@ hotmail. com