全 文 ：三七总皂苷肠溶微丸的制备及处方工艺优化
赖春花，郑琴，杨明，胡鹏翼，潘俊杰，彭常春
（江西中医学院 现代中药制剂教育部重点实验室，江西 南昌 ３３０００４）
［摘要］　目的：通过工艺优化，制备释放度符合肠溶制剂要求的三七总皂苷微丸。方法：采用挤出滚圆技术，首先制备三
七总皂苷载药丸芯，然后采用流化床底喷包衣设备，以丙烯酸树脂类包衣材料 ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ５５对载药丸芯进行包衣并用中
心复合设计优化肠溶包衣处方。结果：所得三七总皂苷肠溶微丸在人工胃液中２ｈ内累积释放百分数小于５％，在模拟人体胃
肠道环境中３ｈ内累积释放８５％以上。结论：制得的三七总皂苷肠溶微丸抗酸性好，具备较理想的肠溶特征，避免了三七总皂
苷类成分在胃液中的降解。
［关键词］　三七总皂苷；肠溶微丸；丙烯酸树脂；中心复合设计
［收稿日期］　２００８１１１３
［基金项目］　国家“十一五”科技支撑计划项目（２００６ＢＡＩ０９Ｂ０８
０１）；江西省卫生厅中医药科研基金（２００７Ａ０２６）
［通信作者］　杨明，教授，博士生导师，研究方向为药物新剂型与
新技术，Ｔｅｌ：（０７９１）７１１９１１８，Ｅｍａｉｌ：Ｙａｎｇｍｉｎｇ１６＠１２６．ｃｏｍ
［作者简介］　赖春花，在读硕士，研究方向为药物新剂型与新技术，
Ｔｅｌ：１３８７０８６９４４９，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｕｎｈｕａｌａｉ１９８５＠１６３．ｃｏｍ
　　 三七总皂苷是由三七 Ｐａｎａｘｎｏｔｏｇｉｎｓｅｎｇ
（Ｂｕｒｋ．）Ｆ．Ｈ．Ｃｈｅｎ的根茎中分离出来的有效部
位，它能增加动脉血流量，扩张血管、降低动脉血压
及心肌耗氧量，提高机体免疫功能及对缺氧耐受力，
是临床常用的心脑血管用药［１］。实验研究表明，胃
的强酸性环境对三七总皂苷有降解作用［２］，且三七
总皂苷口服吸收最佳部位为十二指肠［３］，为使三七
总皂苷达到最佳生物利用度，本实验对三七总皂苷
肠溶制剂进行深入研究。
本实验根据剂量分散型原理和迟释原理设计并
研制了三七总皂苷肠溶微丸。首先根据微丸这种多
单元剂型固有的临床优势，扩大药物与部位的接触
面积，再利用 ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ５５肠溶衣膜阻止药物
在胃部酸性环境释放，该剂型既能有效避免三七总
皂苷在胃部的降解，又能将药物直接递送至小肠吸
收部位。中心复合设计［４］考察了包衣增重及增塑
剂用量对衣膜的影响。
１　材料
三七总皂苷提取物（云南金泰得制药总公司，
总皂苷纯度１４２５％）；微晶纤维素（ｖｉｖａｐｕｒ１０１型，
德国ＪＲＳ公司）；乳糖（德国美剂乐公司）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ
Ｌ３０Ｄ５５（德国 Ｅｖｏｎｉｋ公司）；柠檬酸三乙酯（ＴＥＣ，
上海邦成化工有限公司）；聚乙二醇６０００（ＰＥＧ６
０００，青岛美生源生物科技有限公司）；邻苯二甲酸
二丁酯（ＤＢＰ，南京德宝化工有限公司）；乙腈（色谱
纯，美国Ｔｅｄｉａ公司）；甲醇及其他试剂均为分析纯。
挤出滚圆制丸机（华东理工机械所）；ｍｉｎｉ型流
化床（德国Ｇｌａｔ公司）；智能溶出仪（ＺＲＳ６型，天津
大学精密仪器厂）；Ａｇｉｌｅｎｔ１２００型高效液相色谱仪
（ＶＷＤ检测器，美国Ａｇｉｌｅｎｔ公司）。
２　方法与结果
２．１　含药丸芯的制备
按处方量准确称取三七总皂苷５ｇ，微晶纤维素
２５ｇ，乳糖５ｇ，混合均匀，以水为润湿剂制成软材，经
孔径为０８ｍｍ的筛板以２５Ｈｚ的挤出速度挤出，挤
出物置滚圆机内，调节转速６０Ｈｚ，滚圆５ｍｉｎ，微丸于
４０℃干燥６ｈ。筛分后，得载药微丸（１８～２４目）。
２．２　包衣液配制
将增塑剂加入适量水中，搅拌均匀后将其慢慢
加入到ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ５５中，磁力搅拌１ｈ，过滤，在
包衣过程中持续搅拌。
２．３　包衣微丸的制备
将三七总皂苷载药丸芯５０ｇ置底喷式流化床
中，开始包衣前于４５℃预热微丸，控制包衣进风温
度在 ４０～４５℃，喷气压力 ０１２ＭＰａ，流化压力
００２５ＭＰａ，恒流泵流速２ｍＬ·ｍｉｎ－１，包衣完成后
流化５ｍｉｎ，微丸置４０℃烘箱中热处理一定时间。
２．４　包衣微丸释放度的测定
２．４．１　肠溶包衣抗酸性试验　三七皂苷类成分在
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酸中迅速降解，按药典方法模拟人体胃肠道做体外
溶出试验前２ｈ释药曲线没有显著差异，难以判断
肠溶衣膜的抗酸性强弱，故对各包衣液处方进行抗
酸性试验考察。先按药典方法在人工胃液中溶出２
ｈ，然后取出微丸，用酸水快速冲洗３次后，超声溶
解，ＨＰＬＣ测定人参皂苷Ｒｇ１含量，计算剩余量，即可
算出酸中释放量。
２．４．２　模拟胃肠道环境体外释放度［５］　按《中国
药典》２００５年版二部附录 ＸＤ第２法（一）法，先以
０１ｍｏｌ·Ｌ－１盐酸为溶出介质，２ｈ后加磷酸缓冲液
调 ｐＨ为 ６８，转速为 １００ｒ·ｍｉｎ－１，温度（３７±
０５）℃，定时取溶出液３ｍＬ，滤过，同时补加溶出介
质３ｍＬ，以人参皂苷Ｒｇ１为指标性成分，ＨＰＬＣ测定
含量，计算累积释放度。
２．５　包衣液处方对三七总皂苷肠溶微丸释放度的
影响
２．５．１　考察不同包衣增重对包衣效果的影响　肠
溶微丸抗酸性主要由衣膜厚度决定，厚度过低，则药
物在胃中释放较多，达不到肠溶效果；若厚度过高，
则后期释放不完全。本试验以微丸包衣后的理论增
重相当于包衣前微丸质量的百分率来表示（理论包
衣增重）。固定包衣液处方中增塑剂的用量，分别
制备理论包衣增重为分别为 ５％，１０％，１５％，２０％
的肠溶微丸，４０℃烘箱中热处理２４ｈ，考察包衣膜
抗酸性及体外释放度，结果在酸中释放量分别为
２５６％，６１８％，４６０％，３７０％，见图１。
图１　不同包衣增重微丸人参皂苷Ｒｇ１的释放曲线
由结果可见，包衣增重小，药物在酸中释放较
多，５％，１０％增重的微丸前２ｈ释放的三七皂苷Ｒｇ１
量大于５％，且迅速降解。因此图１中其释药小于
８０％；包衣增重为２０％时，抗酸性较好，但后期释放
不完全。当理论包衣增重为１５％时，抗酸性较好，
同时释放也较完全。
２．５．２　考察不同增塑剂对包衣效果的影响 固定包
衣增重为１５％，增塑剂用量为包衣量的２０％，分别于
ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ５５水分散体中加入不同的增塑剂
ＰＥＧ６０００、柠檬酸三乙酯（ＴＥＣ），邻苯二甲酸二丁酯
（ＤＢＰ），包衣微丸于４０℃烘箱中热处理２４ｈ，结果在
酸中释放量分别为４７６％，５０３％，７５３％，见图２。
图２　不同增塑剂微丸人参皂苷Ｒｇ１的释放曲线
　　由试验结果可见，不同的增塑剂对释药有一定
的影响，采用 ＰＥＧ６０００为增塑剂时，人参皂苷 Ｒｇ１
的释放稍好于以ＴＥＣ为增塑剂包衣后的微丸，但其
在人工胃液中累积释放度大于５％，故选用 ＴＥＣ为
增塑剂。
２．５．３　考察增塑剂用量对包衣效果的影响　固定
包衣增重为１５％，使增塑剂 ＴＥＣ用量分别为０％，
１０％，２０％，３０％，包衣微丸于于４０℃烘箱中热处理
２４ｈ，结果在酸中释放量分别为７２４５％，１５１４％，
４７６％，４０５％，见图３。
图３　不同增塑剂用量微丸人参皂苷Ｒｇ１的释放曲线
由结果可知，增塑剂用量对药物释放有显著影
响，不加增塑剂或用量较小时，药物的释放较快，酸
中释放的药物较多；当增塑剂的量为３０％时，包衣
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在放置的过程中，微丸间易粘连；增塑剂用量为
２０％包衣效果理想。
２．５．４　考察热处理时间对释放度的影响　包衣后
需对包衣膜进行老化处理，将制成的包衣微丸置于
４０℃烘箱中进行热处理考察，间隔一定时间翻动微
丸，以使受热均匀，防止微丸粘连。分别于０，６，１２，
２４，４８ｈ取出部分微丸测定其释放度，结果在酸中
释放量分别为 ８５９％，６６６％，２９１％，１７０％，
１３４％。见图４。
图４　微丸热处理不同时间人参皂苷Ｒｇ１的释放曲线
结果表明，未经热处理的微丸耐酸性能稍差；４０
℃热处理１２ｈ后，耐酸性能显著增强，人工胃液中２
ｈ人参皂苷Ｒｇ１释放度小于５％。
２．６　采用中心复合设计对包衣处方进行优化
２．６．１　中心复合设计　在单因素考察的基础上，选
择对药物释放影响较大的２个因素包衣增重和增塑
剂用量进行优化，以预试验所得较好处方的因素水
平为中心，按中心复合设计表分别确定５个水平，共
有１３个组合，每个组合是１个处方，按中心复合设
计表的排列做１３次试验。按照制备工艺制备肠溶
微丸，依照释放度测定法及抗酸性试验法测定肠溶
微丸在模拟胃肠道环境３ｈ及人工胃液中２ｈ人参
皂苷Ｒｇ１释放度。中心复合设计实验安排见表１，中
心复合设计的具体因素和水平见表２。
２．６．２　模型拟合和预测　采用 ｓａｓ软件对释放数
据进行处理，以酸中２ｈ释放度和模拟胃；肠道３ｈ
累积释放度为评价指标对包衣增重、增塑剂用量各
水平进行多元线性回归，得到二项式拟合的方程
Ｙ１＝３７１８１６９－０３００２５９Ｘ１ －２４８４５４６Ｘ２ ＋
００５４５７Ｘ２２，ｒ＝０９７９６；Ｙ２ ＝ －２５５３９６＋
２０１２３７４Ｘ１ ＋１８６６２７５Ｘ２－０６４５ ５１１Ｘ１２ －
０４６１８３８Ｘ２２，ｒ＝０９６４８。
表１　中心复合设计试验
Ｎｏ．
水平
包衣增重
（Ｘ１）
增塑剂用量
（Ｘ２）
实际值
包衣增重
／％
增塑剂用量
／％
１ －１ －１ １１５ １６５
２ －１ １ １１５ ２３５
３ １ －１ １８５ １６５
４ １ １ １８５ ２３５
５ －１４１４ ０ １０ ２０
６ １４１４ ０ ２０ ２０
７ ０ －１４１４ １５ １５
８ ０ １４１４ １５ ２５
９ ０ ０ １５ ２０
１０ ０ ０ １５ ２０
１１ ０ ０ １５ ２０
１２ ０ ０ １５ ２０
１３ ０ ０ １５ ２０
表２　中心复合设计因素水平
水平 包衣增重（Ｘ１）／％ 增塑剂用量（Ｘ２）／％
－１４１４ １０ １５
－１ １１５ １６５
０ １５ ２０
１ １８５ ２３５
１４１４ ２０ ２５
其中，Ｙ１代表人工胃液中２ｈ人参皂苷Ｒｇ１释放
量，Ｙ２代表模拟人体胃肠道环境３ｈ释放量，Ｘ１代表
包衣增重，Ｘ２代表增塑剂用量。
按照二项式拟合方程描绘各效应对因素的效应
图，见图５。由图５可见，在人工胃酸２ｈ，模拟胃肠
道环境３ｈ２个时间点，微丸的抗酸性随包衣增重增
大增加而增强，过高或过低包衣增重可导致肠液中
人参皂苷Ｒｇ１的累积释放度不理想，这与单因素考
察结果一致，因为包衣增重过高，则药物难以释放出
来，因此在酸液中抗酸性强，但后期释放不完全，故
累积释放度不理想；包衣增重过低，在酸液中大量释
放而迅速降解，也导致累积释放度不理想。
为检验模型的预测能力，根据所建立的方程，应
用Ｏｒｉｎｇｉ描绘各效应面的等高线图，见图６。
为确定肠溶包衣处方的最优值区域，对以上２
幅等高线图进行叠加，将酸液中２ｈ释放量中５％的
释放曲线定为目标曲线，将模拟胃肠道环境３ｈ中
８５％的释放曲线定为目标曲线，等高线叠加图中由
这２条曲线围成的区域，即最优区域（阴影标示区
域）［６］，见图７。
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Ａ．人工胃液；Ｂ．模拟胃肠道环境。
图５　不同包衣处方在人工胃酸中２ｈ和模拟胃肠道
环境３ｈ人参皂苷Ｒｇ１释放度的三维效应面图
Ａ．人工胃液；Ｂ．模拟胃肠道环境。
图６　不同包衣处方人工胃液２ｈ和模拟胃肠道环境
３ｈ人参皂苷Ｒｇ１释放度二维等高线图
图７　二维等高线叠加图（阴影区域为最优区）
２．６．３　预测分析　对拟合方程进行预测分析，在最
优区域选取 １点进行验证。当理论包衣增重为
１５５％，增塑剂用量为包衣聚合物的 ２０５％时，抗
酸性和释放效果较好，以该处方制备３批肠溶微丸，
微丸的释放度结果见表３。
表３　优化处方的预测值与实际值的比较
批次
实测值
Ｙ１ Ｙ２
预测值
Ｙ１ Ｙ２
偏差／％
Ｙ１ Ｙ２
１ ４７３ ８７１ 　 　 　 　
２ ４３９ ８９５ ４５２ ８９９ １２５ １１２
３ ４６１ ８８３ 　 　 　 　
　　结果表明，采用中心复合设计法优化所得的包
衣液处方制备的肠溶微丸人工胃液及模拟胃肠道环
境的累积释放百分数均符合药典标准，说明中心复
合设计的预测性良好。
３　小结与讨论
医学研究表明，三七总皂苷对心血管系统有较
好的活性，但胃的强酸性环境对该药有降解作用，导
致三七总皂苷口服制剂在胃液中极不稳定，影响该
药生物利用度，本实验采用挤出滚圆制丸技术制备
了载药丸芯，并采用流化床包衣技术对微丸进行肠
溶包衣，以避免药物在胃液中降解，试验结果表明，
制得的微丸抗酸性良好，为本品的进一步开发和临
床研究奠定了基础。
ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ５５水分散体是１种粒度００１～
０１μｍ的聚合物乳胶粒在水中的分散体，聚合物质
量分数为 ３０％，黏度低，易于喷雾操作。Ｅｕｄｒａｇｉｔ
Ｌ３０Ｄ５５是１种肠溶材料，为使衣膜更具柔韧性并降
低其最低成膜温度，一般需要添加增塑剂，实验中，作
者通过调节聚合物增重和增塑剂用量来调节药物的
释放。由于小丸粒径的批间差异，包衣操作条件的差
异等因素，均会影响微丸的释药重现性。为了制备符
合规定释药效果的肠溶微丸，应严格控制包衣条件。
目前，国内使用较广泛的试验设计方法有正交
设计和均匀设计，虽然这２种方法试验次数较少，但
精度不够，而且采用的是线性数学模型，预测性较
差。国外近年来多采用响应曲面设计，通过合理的
试验设计来收集数据，应用曲面模型即各影响因素
的多元非线性回归来估计反应变量的变化规律，能
恰当地利用实验设计所收集的数据，有效地估计模
型中的参数。用于拟合反应曲面模型的标准设计通
常有两种，中心复合设计和 ｂｏｘｂｅｈｎｋｅｎ设计。通
过单因素考察发现包衣增重和增塑剂用量是影响药
物释放的主要因素，因此本实验采用中心复合设计
对其进行处方优化，并对该设计的模型方程绘出了
等高线图，利用模型方程、等高线图，获得了１个优
化区域，在该区域选择１个优化处方，以该处方制备
的肠溶微丸释放度能较好地符合释放标准，证明中
心复合设计有较强的预测功能，对制剂处方优化具
有指导意义。
［参考文献］
［１］　黎芸，程一帆，古碧秀．三七总皂苷制剂的临床应用近况［Ｊ］．
中国药业，２００６，１５（６）：５７．
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［２］　水文波．中药活性成分的小肠吸收研究［Ｄ］．杭州：浙江大学，
２００６．
［３］　许清芳．三七总皂苷高生物利用度制剂的研究［Ｄ］．上海：复
旦大学，２００３．
［４］　辛伟，邹梅娟，唐波等．中心复合设计法优化盐酸伪麻黄碱缓
释微丸包衣液处方［Ｊ］．中国新药杂志，２００７，１６（１６）：１２７５．
［５］　中国药典．一部［Ｓ］．２００５：７５．
［６］　ＨａｍｅｄＥ，ＳａｋｒＡ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｒｅｓｐｏｎｓｅｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ
ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｔｏｅｘｔｅｎｄｅｄｒｅｌｅａｓｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｄｅｓｉｇｎ［Ｊ］．ＪＣｏｎｔｒｏｌｅｄ
Ｒｅｌｅａｓｅ，２００１，７３：３２６．
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆｅｎｔｅｒｉｃｃｏａｔｅｄｐｅｌｅｔｓｏｆｐａｎａｘ
ｎｏｔｏｇｉｎｓｅｎｇｓａｐｏｎｉｎｓｐｅｌｅｔｓ
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