全 文 ：石杉碱甲胃膨胀片体外释放机制的初步研究
唐宇１，２，周伟１，贺福元１，３，刘姹２，杨大坚２
（１．深圳市中药药学及分子药理学研究重点实验室，广东 深圳 ５１８０５７；
２．湖南中医药大学 药学院，湖南 长沙 ４１０２０８；
３．中南大学 临床药理研究所，湖南 长沙 ４１０００７）
［摘要］ 目的：探讨石杉碱甲胃膨胀片的释药机制及影响因素。方法：以 ＰＥＯ为骨架材料，ＰＶＡ为助膨剂，ＭＣＣ为填充
剂，运用ＲｉｔｇｅｒＰｅｐｐａｓ方程释放指数 ｎ值，评价 ＰＥＯ，ＰＶＡ，ＭＣＣ等对释药速率的影响。结果：胃膨胀片的释药速率随 ＰＥＯ，
ＰＶＡ含量增高而变快，而ＭＣＣ对释药速率没有明显影响。经处方筛选优化后制备的膨胀片，药物释放曲线符合 Ｈｉｇｕｃｈｉ方
程，释药机制是扩散和凝胶骨架溶蚀２种机制的协同作用结果的非 Ｆｉｃｋ扩散。结论：ＰＥＯ，ＰＶＡ均可影响法石杉碱甲胃膨胀
片中主药的释放，而ＭＣＣ影响不明显。药物释药机制用ＲｉｔｇｅｒＰｅｐｐａｓ方程进行描述后，结论是释药机制符合非Ｆｉｃｋ扩散。
［关键词］ 石杉碱甲；膨胀片；体外释放
［收稿日期］ ２００９０１０６
［通信作者］ 杨大坚，教授，主要从事药物设计研究。Ｔｅｌ：（０７５５）
２６７３７１３６，Ｅｍａｉｌ：ｂｃｙａｎｇｄｊ＠ｉｎｅｔ．ｐｏｌｙｕ．ｅｄｕ．ｈｋ
［作者简介］ 唐宇，硕士研究生。主药研究方向：新药研究和评价。
Ｔｅｌ：（０７５５）２６７３７１７９，Ｅｍａｉｌ：ｔａｎｇｙｕ４４＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
石杉碱甲（ｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡ）是从石杉科植物蛇足石
杉中提取的一种石松生物碱，是一种天然的高效、高
选择性可逆中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂［１］，临床上用
于治疗重症肌无力和脑动脉硬化引起的记忆障碍，
包括老年健忘症和老年性痴呆症等［２］。国内市面
已有石杉碱甲注射剂，石杉碱甲胶囊，石杉碱甲片等
产品。美国加利福尼亚州门罗帕克市的德珀美制药
公司，研制出的环丙沙星胃滞留剂———普罗秦获得
了美国ＦＤＡ的上市许可，并成为占据市场份额２０％
的制剂，但目前在国内市场尚未有相关剂型出现。
白敏等［３］采用大鼠在体单向肠灌流技术研究ＨｕｐＡ
在大鼠各肠段的吸收动力学特征，结果表明 ＨｕｐＡ
在大鼠胃肠道均有较好吸收，其吸收量与循环时间
呈线性关系，显示 ＨｕｐＡ吸收动力学为一级吸收。
药物吸收量随循环液中药物浓度的增大而增加，而
吸收速率常数之间无显著性差异，提示ＨｕｐＡ的吸
收为被动扩散机制。适宜制成日服１次（２４ｈ）缓控
释给药制剂，能减少服药次数，降低血药浓度波动，
提高药物的安全性和有效性。石杉碱甲易溶于甲
醇、氯仿，溶于乙醇，不溶于水。其溶解度和表观油／
水分配系数在不同ｐＨ条件下变化较大。经过石杉
碱甲溶解度测定实验，溶解度随着 ｐＨ的减小呈增
大趋势。故将石杉碱甲制成在胃酸条件下释放的膨
胀型制剂，有望实现石杉碱甲胃膨胀剂型的研制。
１ 材料
ＴＤＰ单冲压片机（上海天祥健台制药机械有限
公司），ＺＲＳ８Ｇ型智能溶出仪（天津大学无线电
厂），Ａｇｉｌｅｎｔ高效液相色谱仪（Ｇ１３２２ＡＤｅｇａｓｓｅｒ，
Ｇ１３１１Ａ Ｑｕａｔｐｕｍｐ，Ｇ１３１３Ａ ＡＬＳ，Ｇ１３１６Ａ ＴＣＣ，
Ｇ１３１５ＢＤＡＤ美国 Ａｇｉｌｅｎｔ公司），ＹＤ２０智能片剂
硬度仪（天津天大无限电厂）。
石杉碱甲（浙江万邦药业有限公司，批号
０７１１０２，纯度９９８％），聚氧乙烯 ＰＥＯ（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌ
ｅｎｅ，ＴＡＯ０３５５Ｓ５Ｒ３，美国 ＤＯＷ公司），交联聚维酮
ＰＶＡ（０３５００１４４９０９，美国 ＩＳＰ公司），微晶纤维素
ＭＣＣ（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２，美国ＦＭＣ公司）。
２ 方法
２．１ ＨＡＳＴ的制备工艺
各辅料过８０目筛后，按处方量称取石杉碱甲与
各辅料采用等量递增法混匀，用 ９５％的乙醇制软
材，制粒，４０℃烘干，过２０目筛整粒后加入硬脂酸
镁，压片１００ｍｇ／片，直径８ｍｍ，厚度约３ｍｍ的圆
形片剂，硬度在３０～４０Ｎ。
２．２ 色谱条件及系统适应性试验［４］
ＺＯＲＢＡＸＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢＣ１８（４６ｍｍ×２５０ｍｍ，５
μｍ）；流动相 磷酸二氢钾乙腈（８６∶１４），柱温
３０℃，流速为１ｍＬ·ｍｉｎ－１，进样量１０μＬ，检测波
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长３１０ｎｍ。在此色谱条件下，样品中石杉碱甲峰形
良好，辅料对其测定无干扰，色谱图见图１。
Ａ．对照品；Ｂ．供试品；１．石杉碱甲。
图１ 石杉碱甲对照品和膨胀片样品ＨＰＬＣ图
２．３ 体外溶出释放方法
取制备的ＨＡＳＴ按照《中国药典》２００５年版二
部附录 ＸＤ第３法测定释放度。取供试品６片，量
取超声脱气处理的人工胃液２００ｍＬ作为溶出介质。
方法为小杯法浆法，转速为１００ｒ·ｍｉｎ－１，温度３７
℃依法操作。分别于０５，１，２，４，６，８，１０，１２ｈ定时
取样２ｍＬ，同时补加相同体积的新鲜人工胃液，溶
液用０２２μｍ微孔滤膜过滤，用高效液相色谱测定
累计百分释放度。
２．４ 评价标准
现在对释药曲线的相似性，采用的多是 Ｍｏｏｒｅ
和Ｆｌａｎｎｅｒ提出的ｆ２相似因子法
［５］。此法已被 ＦＤＡ
指导原则所采用，表达式如下：
ｆ２＝５０ｌｇ｛［１＋
１
ｎ∑
ｎ
ｔ＝１
ｗｔ（Ｒｔ－Ｔｔ）
２］－０５｝
２条释放曲线之间累积释放百分数相似性的评
价，其值介于０～１００，值越大，表示２条药物释放曲
线的相似性越高。考虑到实际操作中，由于各种误
差的存在，即使是相同处方不同批次的产品，其释放
曲线也可能存在一定的差异，因此 ＦＤＡ建议，当 ｆ２
在０～５０时，２条释药曲线不相似，ｆ２在５０～１００时，
可认为２条释放曲线相似。
２．５ 不同因素对体外释放的影响
２．５．１ 骨架材料ＰＥＯ对膨胀片药物释放的影响
ＨＡＳＴ按２．３体外释放测定方法其他条件不变时，
考察不同ＰＥＯ用量对药物释放的影响。
计算 ｆ２进行相似性判断，ｆ２（３５％，４５％）＝
３８４，ｆ２（３５％，５５％）＝４４１，ｆ２（４５％，５５％）＝
６５８，表明骨架材料ＰＥＯ用量对药物释放有显著影
响。表明随着ＰＥＯ用量的增加，膨胀片的体外释放
速率变小，见图２。
图２ ＰＥＯ不同用量的ｆ２因子的比较
２．５．２ 助膨剂ＰＶＡ用量对药物释放的影响 ＨＡ
ＳＴ按２．３体外释放测定方法其他条件不变时，考察
助膨剂ＰＶＡ不同用量对片剂释放度的影响。
计算 ｆ２进行相似性判断，ｆ２（１５％，２０％）＝
４２６，ｆ２（１５％，２５％）＝３９４，ｆ２（２０％，２５％）＝
６３７，表明助膨剂 ＰＶＡ对药物释放有影响，图３表
明随着ＰＶＡ用量的增加，膨胀片的体外释放速率变
大，见图３。
图３ ＰＶＡ不同用量的ｆ２因子的比较
２．５．３ 填充剂ＭＣＣ对药物释放的影响 ＨＡＳＴ按
２．３体外释放测定方法其他条件不变时，考察填充
剂ＭＣＣ用量对片剂释放度的影响。
计算 ｆ２进行相似性判断，ｆ２（２６％，３０％）＝
７５６，ｆ２（２６％，３４％）＝６２７，ｆ２（３０％，３４％）＝
８８２，表明填充剂 ＭＣＣ对药物释放没有显著影响。
表明 ＭＣＣ用量的增大对药物释放无显著影响，
见图４。
３ 体外释药机制初步探讨
３．１ 膨胀片的静态膨胀速率
将待测膨胀片黏在盖玻片上，放入盛有人工胃
液的烧杯内，按不同时间点用直尺测量膨胀片尺寸，
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图４ ＭＣＣ不同用量的ｆ２因子的比较
与未放入烧杯时的原始数据进行比较，并对时间作
图，得到时间与膨胀倍数的曲线图，见图５。
图５ 膨胀片的膨胀曲线
膨胀片进入到介质后，片剂表面的亲水凝胶材
料经过水化膨胀开始在片剂表面形成一层不透水的
胶体屏障膜，在膨胀的前 ２０ｍｉｎ内膨胀率迅速增
大，故形成的如图５所示的体积突增的点。此时药
物也被迅速释放。其后骨架材料吸水膨胀，同时片
剂开始由外而内逐渐溶蚀，膨胀过程也开始趋向于
平稳而缓慢，药物也随之缓慢透过凝胶层扩散释放，
直至凝胶层的内移和骨架溶蚀而缓慢扩散到系统外
环境。
３．２ ＨＡＳＴ的释药过程
用相关系数Ｒ２判断其拟合程度，判断石杉碱甲
膨胀片释药符合 Ｈｉｇｕｃｈｉ方程。根据 ＲｉｔｇｅｒＰｅｐ
ｐａｓ［６］方程Ｑ＝ｋｔｎ，可用时间ｔ的指数 ｎ可用来描述
骨架片的释药机制。公式变换后得 ｌｎＱ＝ｎｌｎｔ＋ａ。
当ｎ≤０４５时，药物释放以 Ｆｉｃｋ扩散为主；当
０４５＜ｎ＜０８９时，为非Ｆｉｃｋ扩散（即药物扩散和骨
架溶蚀协同作用）；当 ｎ＞０８９时，代表溶蚀控制。
本试验中拟合的 Ｐｅｐｐａｓ方程：ｌｎＱ＝０７２２６ｌｎｔ＋
３４７１７，ｒ＝０９７７４。其中，ｎ＝０７２２６，说明药物
释放为非Ｆｉｃｋ扩散［７］，表明石杉碱甲膨胀片是以扩
散和溶蚀双重作用的释药机制，见表１。
表１ ＨＡＳＴ释药模型拟合表
模型 方程 Ｒ２
一级方程 ｌｎ（１００－Ｑ）＝－０１０９２ｔ＋１９０３５ ０９６０１
零级方程 Ｑ＝２１６５ｔ＋２２８７７ ０９７６１
Ｈｉｇｕｃｈｉ方程 Ｑ＝２４６１ｔ１／２－２２５５３ ０９９７２
４ 结果与讨论
本试验研究了不同因素对石杉碱甲膨胀片体外
物释放的影响，得出ＰＥＯ和ＰＶＡ的用量对体外释放
有影响，而ＭＣＣ影响不明显。制备的膨胀片具有良
好Ｈｉｇｕｃｈｉ方程释放特性，释药机制是扩散和凝胶骨
架溶蚀２种机制的协同作用结果的非Ｆｉｃｋ扩散。
由于本品中石杉碱甲的含药量很小，在研究和
生产过程中含量均匀度项目不易达到要求。所以在
研制过程中采用等量递增法，以便药物和辅料的混
合均匀，减小主药的片重差异，保证含量均匀。
本试验所制备的石杉碱甲膨胀片的体外释放结
果表明，其释药速率符合 Ｈｉｇｕｃｈｉ方程。在其影响
因素当中，溶出介质和转速在影响释药的同时，还会
影响溶蚀的速率。膨胀片在开始阶段，介质首先渗
透进入片剂内部，此时膨胀片基本无溶蚀。但是随
着膨胀片外层的脱离，凝胶层加厚，药物扩散，此时
药物释放以扩散和溶蚀共同作用，这也符合前面所
说的非Ｆｉｃｋ扩散的结论。
片剂食入到胃内后，应使之在短时间内迅速膨
胀而不能通过胃幽门，但同时也不至于堵塞胃幽门。
随着时间的推移胃膨胀片也必须逐渐溶蚀，目的是
防止膨胀片在胃内累积。由于胃膨胀片剂型的特殊
性，药物的释放与进食状态、胃排空等有着紧密联
系，通过控制制剂体积大小及对制剂进行形状修饰
在一定程度上会延长其胃内滞留时间，但该类制剂
可能会影响整个胃内容物的排空机制，且制剂在胃
内保持其形状或大小，可能导致永远滞留，若剂量较
大可能导致生命危险。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在临床使用
前应具备如下条件：系统应尽量不影响胃的蠕动；系
统边缘应较钝，以免损伤胃黏膜；系统不会因其在胃
内滞留时间较长而导致组织损伤。为避免组织损
伤，系统的降解应适当的加快等。胃膨胀片的研究
阶段尚还处于初步研究阶段，如果将胃膨胀片这种
新型剂型产业化市场化，将来有待于进一步的基础
试验和临床研究。
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ＲｅｌｅａｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡｓｗｅｌｉｎｇｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ
ＴＡＮＧＹｕ１，２，ＺＨＯＵＷｅｉ１，ＨＥＦｕｙｕａｎ２，３，ＬＩＵＣｈａ１，ＹＡＮＧＤａｊｉａｎ１
（１．ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ５１８５０７，Ｃｈｉｎａ；
２．ＣｏｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ＨｕｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１０２０８，Ｃｈｉｎａ；
３．ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１０００７，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨｕｐｅｒｚｉｎｅＡｓｗｅｌｉｎｇｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ（ＨＡＳＴ）ａｎｄｔｈｅ
ｆａｃｔｏｒｓｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄ：ＴｈｅＨＡＳＴｗｅｒｅｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｕｓｉｎｇＰｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ（ＰＥＯ）ａｓｔｈｅｍａｔｒｉｘｍａｔｅｒｉａｌ，ｐｏｌｙ
ｖｉｎｙｌａｌｃｏｈｏｌ（ＰＶＡ）ａｓｔｈｅｅｘｐａｎｄａｂｌｅｒｅａｇｅｎｔａｎｄｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｉｎｅｃｅｌｕｌｏｓｅ（ＭＣＣ）ａｓｔｈｅｆｉｌｉｎｇｒｅａｇｅｎｔ．Ｔｈｅｅｆｅｃｔｏｆｔｈｅａｍｏｕｎｔｏｆ
ＰＥＯ，ＰＶＡａｎｄＭＣＣｏｎｔｈｅｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍｔｈｅｔａｂｌｅｔｓｗａｓｅｖａｌｕａｔｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｉｎｄｅｘｎｖａｌｕｅｏｆｔｈｅＲｉｔｇｅｒＰｅｐｐａｓｅｑｕａｔｉｏｎ．
Ｒｅｓｕｌｔ：ＴｈｅａｄｄｉｔｉｏｎｏｆＰＥＯａｎｄＰＶＡｓｐｅｅｄｅｄｕｐｔｈｅｒａｔｅｏｆｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍｔｈｅｔａｂｌｅｔｓ，ｗｈｉｌｅＭＣＣｄｉｄｎｏｔａｆｅｃｔｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅ．
ＴｈｅｒｅｌｅａｓｅｐｒｏｆｉｌｅｓｏｆＨＡＳＴｃｏｎｆｏｒｍｅｄｔｏｔｈｅＨｉｇｕｃｈｉｍｏｄｅｌａｎｄｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｗａｓｎｏｎＦｉｃｋｒｅｌｅａｓｅｔｈａｔｃｏｕｐｌｅｄｄｉｆｕｓｉｏｎ
ａｎｄｅｒｏｓｉｏｎ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＴｈｅｒｅｌｅａｓｅｏｆＨＡＳＴｉｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄｂｙｔｈｅａｍｏｕｎｔｏｆＰＥＯａｎｄＰＶＡｂｕｔｎｏｔｔｈｅＭＣＣ．Ｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｐｒｏｃｅｓｓ
ｃａｎｂｅｄｅｐｉｃｔｅｄｂｙｔｈｅＲｉｔｇｅｒＰｅｐｐａｓｅｑｕａｔｉｏｎａｎｄｒｅｌｅａｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｗａｓｉｓｎｏｎＦｉｃｋｒｅｌｅａｓｅ．
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