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Vol. 34，Issue 1
January，2009
第 34卷第 1期
2009年 1月
复方丹参脉冲片的制备工艺及体外释药特性研究
李元波 1，薛立安 1，殷建华 1，彭熙琳 1，侯世祥 2*
（1.扬子江药业集团 四川海蓉药业有限公司，四川 都江堰 611830；
2.四川大学 华西药学院，四川 成都 610041）
[摘要] 目的：根据冠心病发病的时辰节律性，以复方丹参方的药效物质和作用机制为基础，制备复方丹参脉冲片并考
察其体外释药特性。方法：脉冲片由含有复方丹参药物、丁二酸、羧甲基淀粉钠、乳糖和微晶纤维素的片芯外包 3层衣膜构
成，内层为隔离层，由 Eudragit RL 100 构成；中间层为溶胀层，由 HPMC E5构成；外层为控释层，由 Eudragit RS 100，
RL 100和 EC的混合物构成。结果：5种有效成分丹参素、原儿茶醛、人参皂苷 Rg1，Rb1、三七皂苷 R1以相近的释药规律
释药，脉冲片在膨胀作用的基础上，利用渗透泵、有机酸诱导和扩散机理在设定的时滞后快速释药。结论：成功制得一定时
滞后快速释放的复方丹参脉冲片用于冠心病的防治，可减少“心血管事件”发生的几率。
[关键词] 复方丹参；脉冲片；制备工艺；释药特性

3近年来，时辰药理学研究表明，冠心病发病具
有突出的时辰特性，由其引起的“心血管事件”，
如心绞痛、心肌梗死和冠状动脉性猝死等，多发生
在清晨 6：00左右[1-4]。复方丹参方作为典型的中药
小复方为药典收载方，包括丹参、三七、冰片 3味
药材，临床上广泛用于冠心病等心血管疾病的防
治。目前，复方丹参给药系统的研究主要包括滴丸、
片剂、口服液、气雾剂等，作者以复方丹参作为模
型药物制备脉冲片符合冠心病时辰治疗的要求。
1 材料
ZRS-8G 智能溶出试验仪（天津大学无线电
厂）；HP1100 型高效液相色谱仪（美国 Agilent）；
LC-10A高效液相色谱仪（日本岛津）；GC122型气
相色谱仪（上海分析仪器总厂）；电子天平（德国
赛多利斯）；TDP 单冲压片机（上海天河制药机械
厂）；BY300A 小型包衣机（上海市黄海药检仪器
厂）；小型片剂硬度测定仪（上海黄埔分析仪器厂）。
丹参水溶性提取物（water soluble extractive of
Danshen，WSED ）（西安鸿生生物技术公司），三
七总皂苷（Panxa notoginseng saponins，PNS）（云
南白药集团股份有限公司），冰片（成都同仁堂大
药房）；丹参素，原儿茶醛，人参皂苷 Rg1，Rb1，

[收稿日期] 2008-06-30
[通信作者] *侯世祥，教授，博士生导师，主要从事中西药物新型给
药系统研究。Tel：（028）85502809，E-mail：leefb@126.com
[作者简介] 李元波，博士，从事中西药物新型给药系统研究
三七皂苷 R1和冰片对照品（均购自中国生物制品检
定所），复方丹参混合药粉（mixed powder of
compound Danshen，MPCD，WSED-PNS-冰片，10∶
5∶3）；乳糖（Pharmatose®90M，荷兰 DMV）；硬
脂酸镁（邵阳市天堂助剂化工有限公司）； Eudragit
RS100，RL 100 （德国 Röhm）；乙基纤维素（EC 10
cp）、羧甲基纤维素（HPMC E5，上海卡乐康包衣
技术有限公司）；其余试剂均为分析纯，水均为去
离子水。
2 方法与结果
2.1 复方丹参脉冲片的制备
将丁二酸、羧甲基淀粉钠、乳糖和微晶纤维素
分别过 100目筛，按一定比例混匀后于 80 ◦C恒温
烘箱中烘 2 h后与复方丹参药粉混匀，用直径为 6
mm 的浅弧冲压片，调节上冲，控制片芯硬度为
（2.5±0.5）kg。将片芯置于 10 cm玻璃包衣锅内，
采用滚转包衣法分别包隔离层、溶胀层和控释层。
2.2 体外分析方法的建立
2.2.1 丹参素、原儿茶醛体外 HPLC测定方法的建
立 Diamonsil C18色谱柱(4.6 mm×150 mm，5 µm)；
检测波长 281 nm，流动相甲醇-0.2 mol·L-1醋酸氨
（12∶88），检测波长 281 nm，柱温 30 ◦C，流速 1.0
mL·min-1，进样量 10 µL。
DS标准曲线 Y= 3 871.1C–4 248.8，r = 0.999 2，
线性范围 3.12～52.0 µg。PA标准曲线 Y=21 012C–


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3 683.4，r = 0.999 7，线性范围 1.56～104.0 µg。
2.2.2 人参皂苷 Rg1，Rb1 和三七皂苷 R1 的体外
HPLC测定方法的建立 Diamonsil C18色谱柱（4.6
mm×150 mm，5 µm）；检测波长 203 nm；流动相采
用梯度洗脱法测定[5-6]，0~13 min，水-乙腈（73∶
27），13~19 min 水-乙腈（60∶40）；流速 1.0
mL·min-1；柱温 30 ◦C；进样量 10 µL。
GS Rg1标准曲线 Y=14.958C+2.26，r=0.999 7，
线性范围 11.28～112.80 µg；GS Rb1 标准曲线
Y=9.945C+1.227，r=0.999 3，线性范围10.63～106.30
µg；NS R1标准曲线 Y=7.770C+1.445，r=0.999 1，
线性范围 5.76～57.60 µg。
2.2.3 冰片体外 GC 测定方法的建立[7-8] PEG-20
M，0.2 mm×25 m弹性石英毛细管柱，柱温 140 ◦C；
汽化室温度 210 ◦C；检测器 FID；流动相压力氮气
0.04 MPa，氢气 0.12 MPa，空气 0.16 MPa。进样量
1 µL。
标准曲线 Y=0.777 3C+0.143，r=0.999 0，线性
范围 10.33～200.66 µg。
2.3 释放度测定
按《中国药典》2005年版释放度测定法（附录
XD第一法），采用溶出度测定法第二法（附录 XC
第二法）的装置，以经过脱气处理的去离子水 200
mL为释放介质，转速 100 r·min-1，温度（37±0.5）
◦C。分别在 2，3，4，5，6，7，8，9，10，12 h取
样5 mL并及时补加同体积同温介质，样品经0.8 µm
的微孔滤膜过滤，吸取续滤液进样，以样品的实际
含量为 100%，计算累积释放率 D（每批样品至少
测定 3片）。
1
0
200
100%
1000
n
i i
i
C C n
D
M
-
=
é ùæ ö
´ + ´ê úç ÷
è øë û= ´
´
å

Ci为第 n次取样时释放介质中样品的质量浓度
（mg·L-1）；M为样品中有效成分含量。
2.4 复方丹参脉冲片片芯处方筛选
2.4.1 片芯崩解剂的筛选 试验以MCC为干黏合
剂，采用粉末直接压片，因此仅对常用崩解剂
CMS-Na，L-HPC 和 PVPP 进行筛选，隔离层包衣
增重 5%，溶胀层包衣增重 8%，控释层增重 3%，
见图 1。

◆ PVPP；▲ LHPC；● CMS-Na。
图 1 不同片蕊崩解剂对丹参素（A）和
原儿茶醛（B）释放度的影响

结果表明 CMS-Na由于膨胀性较强，所以时滞
后释放显著增快，表现出了较好的脉冲特性。试验
过程中发现 PVPP 对水溶性药物有较强的吸附作
用，因此选择 CMS-Na作为脉冲片的崩解剂。
2.4.2 CMS-Na 用量的筛选 试验中观察发现，
CMS-Na 崩解后呈凝胶状，用量过少则膨胀作用太
弱，过多形成凝胶状后对药物的释放有阻滞作用，
因此有必要对其用量进行筛选。隔离层包衣增重
5%，溶胀层包衣增重 8%，控释层增重 3%，结果
见图 2。

◆ 33%；▲ 5%；● 16%；■ 8%；× 0%。
图 2 不同用量羧甲基淀粉钠对丹参素（A）和
原儿茶醛（B）释放度的影响

结果表明 CMS-Na的用量为 16%时，药物释放
最快，表现出了良好的脉冲特性，因此 CMS-Na的
最佳用量为 16%。
2.4.3 乳糖用量的筛选 加快药物释放的有机酸
诱导机制在作用过程中释放出氯离子，而氯化钠为
渗透压活性物质时片芯溶液氯离子浓度很高，会抑
制有机酸诱导机制，因此选定乳糖作为脉冲片的渗


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透压促进剂进行用量筛选。隔离层包衣增重 5%，
溶胀层增重 8%，控释层增重 3%，结果见图 3。

◆ 0%；● 8%；× 17%；▲ 13%；■ 25%。
图 3 不同乳糖用量对丹参素（A）和原儿茶醛
（B）释放度的影响

渗透压是药物快速释放的动力，添加了促渗剂
以后表现出了明显的脉冲特性，促渗剂的用量以
8%为宜。
2.4.4 有机酸用量的筛选 有机酸如丁二酸能够
和甲基丙烯酸酯聚合物（Eudragit）上的季胺基团
发生离子交换反应，增加 Eudragit 膜的通透性，
从而增加药物脉冲释放的速度。试验选择丁二酸
作为膜促透剂，考察其用量对药物脉冲释放速度
的影响。隔离层包衣增重 5%，溶胀层增重 8%，
控释层增重 3%，结果见图 4。

◆ 0%；● 8%；▲ 16%；■ 25%；× 42%。
图 4 不同有机酸用量对丹参素（A）和原儿茶醛
（B）释放度的影响

结果表明，随着有机酸用量的增加，药物的释
放速度先增加后降低，这是因为一定量的有机酸与
Eudragit 膜作用完全，再增加有机酸的量已不能增
加药物的释放速度，反而随着 MCC 量的降低，膨
胀作用降低，释药速率反而减慢。结果表明，有机
酸的用量以 8%为宜。
2.5 复方丹参脉冲片包衣膜处方筛选
2.5.1 控释层比例对药物释放的影响 与乙基纤
维素（EC）相比，Eudragit塑性和成膜性能较好，
EC 脆性好，薄膜在膨胀力作用下容易产生裂缝，
但通透性较差。因此，结合两类成膜材料的性质，
在 Eudragit RS和 RL混合膜中添加一定的 EC构成
复合控释膜，利用 2种包衣材料在膨胀性、脆性等
物理性能上的差异，构成脆性较好，通透性可控的
复合控释膜，使复方丹参脉冲片获得良好的脉冲释
药特性。另外，加入 EC 后，复合包衣溶液的黏度
显著降低，不加抗黏剂在包衣过程中也不会发生粘
连现象。试验考察了不同包衣聚合物比例对药物释
放规律的影响，隔离层包衣增重 2%，溶胀层增重
8%，控释层增重 3%，结果见图 5。

◆ 6.0：5.0：1.0；▲ 6.2：5：0.8；● 6.6：5.0：0.4；
■ 6.8：5.0：0.2；×6.9：5.0：0.1。
图5 控释层比例对丹参素（A）和原儿茶醛
（B）释放度的影响

由释放曲线可以看出，根据复合膜中 Eudragit
RS和 RL比例的不同，时滞在 3~8 h，药物释放表
现出了典型的脉冲释放规律，随着 RL比例的降低，
时滞延长，药物的累积释放度和释药速度略有降
低。为了达到冠心病的时辰治疗，晚上服药后需要
在凌晨释放一个剂量的药物，时滞以 6 h为宜，确
定 Eudragit RS-RL-EC比例为 6.6∶5.0∶0.4。
2.5.2 溶胀层厚度对药物释放的影响 HPMC 膨
胀使控释膜分子链更为舒展，增加药物的释放速
度，同时凝胶层可避免药物前期泄漏，对延长药物
时滞有一定的辅助作用。试验考察了不同 HPMC E5


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增重对脉冲片释药行为的影响，隔离层包衣增重
2%，控释层增重 3%，结果见图 6。

◆ 5.0%；▲ 8.0%；● 12.0%；■ 0.0%。
图6 溶解层厚度对丹参素（A）和原儿茶醛
（B）释放度的影响

结果表明，若无 HPMC包衣，药物释放表现为
一定时滞后的匀速释放。随着 HPMC包衣层厚度的
增加，时滞时间逐渐延长，累积释放度和释放速度
逐渐下降，这是由于过厚的 HPMC层和透入片芯的
水分接触后形成凝胶，包裹住片芯药物，从而降低
药物释放的速度和程度。释放曲线表明，HPMC溶
胀层对防止药物在时滞时泄漏，使药物脉冲释放起
着重要作用，因此选择 HPMC包衣增重为 8%。
2.5.3 隔离层厚度对药物释放的影响 试验考察
了不同 Eudragit RL增重对脉冲片释药行为的影响，
溶胀层包衣增重 8%，控释层增重 3%，结果见
图 7。

◆ 1.0%；▲ 3.0%；● 5.0%；■ .0%。
图7 隔离层厚度对丹参素（A）和原儿茶醛（B）
释放度的影响

由释放曲线可以看出，一定厚度隔离层可以隔
开 HPMC凝胶层和片芯，从而增加药物在稳态释药
期的释放速度，结果表明隔离层包衣增重 5%时脉
冲片可获得理想的脉冲释放。
2.6 复方丹参脉冲片有效成分的体外释药特性
试验测定了 DS，PA，GS Rg1，Rb1，NS R1和
冰片在去离子水中的释放度，以上 6种活性成分占
复方丹参药物量的 60%以上，能够代表复方丹参药
物的释放规律，结果见图 8。

● DS；▲ PA；◆ GS Rg1；■ GS Rb1；× NS R1；* Borneol。
图8 复方丹参脉冲片中丹参素、原儿茶醛、人参皂苷
Rg1，Rb1，三七总皂苷R1体外释放规律

以 DS 的释放曲线为参比，采用相似因子法[9]
计算 TSRS中 PA，GS Rg1，GS Rb1，NS R1，和冰
片各药物释放规律的相似性。由结果可以看出，PA
（62.2），GS Rg1(71.6)，GS Rb1(67.1)，NS R1（67.9）
冰片（38.1）与 DS释放曲线相似，而冰片与 DS释
放曲线的相似性较差。
3 讨论
在复方丹参脉冲片（pulsed-released tablet，
PRT）的制备中，以崩解剂（羧甲基淀粉钠）、渗
透压活性物质（乳糖）和有机酸（丁二酸）制成片
芯，外包 3 层衣膜构成。最外一层为控释层，由
Eudragit RS 100，RL 100和 EC的混合物构成，一
方面调整 3种膜构成的比例可以改变复合膜的通透
性，控制药物释放的时间；另一方面，利用 3种包
衣膜成分在各种物理性质上的差异，在一定的膨胀
作用下很容易形成裂缝，从而使药物快速释放；中
间层为溶胀层，由 HPMC E5构成，HPMC遇水后
能够溶胀，既能阻止水分进入片芯，延长时滞，又
能膨胀使控释层更易于裂开。内层为隔离层，由
Eudragit RL 100构成，主要作用为一方面防止包溶
胀层时，片芯遇到含水量较高的包衣液后局部膨胀
而凹凸不平，包衣膜不能顺利的铺展，另一方面防
止溶胀后的 HPMC层黏附已崩解的片心，形成凝胶
状，延缓药物释放的速度。这样制得的脉冲片中占


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复方丹参药物 60%的 5种有效成分丹参素（DS）、
原儿茶醛（PA）、人参皂苷 Rg1，Rb1（GS Rg1，Rb1）、
三七皂苷 R1（NS R1）能以相近的释药规律在设定
的时滞后迅速释放。
脉冲片的制备以羧甲基淀粉钠、乳糖和丁二酸
制成片芯，外包三层衣膜构成，释放在膨胀作用的
基础上，利用渗透泵、有机酸诱导和扩散机制在设
定的时滞后快速释药。
冰片从脉冲片中释放较慢，在复方丹参方中起
佐使作用，张伯礼研究组采用垂体后叶素舌下静脉
注射造成大鼠急性心肌缺血的模型，比较了不同剂
量的冰片组成的复方丹参方对药效指标的影响，结
果不同剂量的天然冰片在复方丹参方中的作用未
表现出明显差异，作用强度接近，提示冰片用量宜
轻不宜重，取其性而不取其味[10]。因此，虽然冰片
在脉冲片中释放速度较慢，其佐使作用并不会受到
影响，由以上释放规律发现，脉冲给药系统不会影
响复方丹参方的药效。脉冲片的释药机制有待进一
步深入研究。
[参考文献]
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社，2006：49.


Preparation and release characterization in vitro of pulsed-release
tablets of compound Danshen

LI Yuanbo1，XUE Lian1，YIN Jianhua1，PENG Xilin1，HOU Shixiang2*
(1.Hairong Yangtze River Pharmaceutical Group of Sichuan Pharmaceutical Co.，Ltd, Dujiangyan 611830，China；
2. West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

［Abstract］ Objective：To prepare pulsed-release tablet（PTS） according to the rhythm of coronary heart disease based on
efficacy material and the mechanism of compound Danshen. Method：PTS were achieved by coating the core which contains drugs，
CMS-Na，lactose，succinic acid and MCC with separation layer (Eudragit RL)，swelling layer (HPMC E5)，and controlled-release
membrane (Eudragit RS-RL-EC). Result：The results of in vitro experiments showed that no difference was observed among the
profiles of Danshensu，protocatechuic aldehyde，ginsenoside Rg1，Rb1，notoginsenoside R1 release from the two-step release system.
And it indicated that swelling was the basis and prerequisite for drug release from PTS，and the diffusion，organic acid-induced，and
osmotic pumping mechanism were involved in drug release，but the latter they were the dominant factors. Conclusion：Successfully
obtained the PTS of a certain lag-time behind the rapid release which indicate that after bed time administration of such device，the
drug plasma concentration-time curve CAN meet the requirements of chronotherapy of cardiovascular disease.
［Key words］ compound danshen； pulsed-release tablet；preparation；characterization of release
[责任编辑 鲍 雷]