全 文 ：苦参碱肌肉注射给药在大鼠体内的药动学研究
赵晨光! 廖丹丹! 何小燕! 李逐波!
西南大学 药学院!重庆 & $$%## 摘要#!目的$研究苦参碱肌肉注射给药在大鼠体内的药代动力学) 方法#采用高效液相色谱法测定苦参碱的血药浓 度$8?N05AB.K [F5HX8色谱柱!&d# 00i$ 00$ 0+流动相乙腈5$d$+ 0/S*Gf乙酸铵水溶液5三乙胺!)$o%$o$d$&+流 速 0G*0N2f+检测波长 ++$ 20+柱温 &$ h+进样量 +$ G) 用 X48 +dd 药动学程序处理苦参碱的血药浓度5时间数据) 结果#苦参碱在大鼠体内的药代动力学符合二室开放模型$1 0B7 为 +d) * 0D*Gf$, 0B7 为 $d% ?$, =+ 为 d)& ?$, =+ # 为 )d$* ?$4_< $g, 为 *$d*(& 0D*? f*Gf$4_< $g w 为$$ d)&# 0D*? f*Gf) 结论#与口服给药相比$肌肉注射给药的苦参碱吸收 较好$从中央室到周边室的分布也较快+其绝对生物利用度也比口服给药高$推测其药理作用的强度比口服给药强$维持时间
也比口服给药长)
关键词#!苦参碱+肌肉注射+药动学
稿件编号#!+ $$*$+*$$ &
基金项目#!重庆市科委重大攻关项目!<8P<$+$$(44$$通信作者#!!李逐波$教授$I50BNS# Y\#)3#)d./0 作者简介#!赵晨光$主要从事药理学与毒理学研究$I50BNS# Y.D()+%3#)d./0 !!苦参碱是中药苦参 G%;>%/7 .7J9?A9)?4N@的主要 有效成分./$现代药理学研究发现其具有抗肿瘤%
镇痛%强心%抗病毒等广泛的药理作用.+/ ) 目前对
苦参碱药动学的研究以口服和静注给药为主$而对 苦参碱肌肉注射给药药动学的研究甚少$但临床上
肌肉注射苦参碱的应用比较多$同时肌肉注射的剂 量准确$生物利用度高$因此苦参碱肌肉注射给药在 临床上较有优势$对其进行药动力学的研究亦具有
重要意义$通过对肌肉注射给药的药代动力学研究 也为苦参碱的临床用药提供参考和依据) !材料 _!药物与试剂!苦参碱!陕西昂盛生物医药科 技有限公司$纯度为 *(d#e$重结晶后纯度达到 **d#e) 甲醇%乙腈为色谱纯$其余为分析纯)
_(!动物!8X大鼠 ( 只$雌雄各半$体重!+$$ p
D$购于重庆医科大学实验动物中心$许可证号
8_&!仪器!G<5+$4岛津液相色谱仪!8?N0BJYL$
8FX5+$4检测器$G<5+$4R泵$箱+ E#$5Z台式微量高速离心机!长沙湘仪离心 机有限公司+Q4+$$&4电子天平!上海精天电子仪 器有限公司+XEO5*&$4电热恒温鼓风干燥箱!上
海齐欣科学仪器有限公司+ G^5*$型涡旋混匀器 !海门市其林贝尔仪器制造有限公司) (!方法 (_!给药方法及样品采集!8X大鼠$实验前禁食
+ ?$自由饮水) 按 )$ 0D*KDf剂量肌肉注射给
药) 给药后于 $d$( $$d%$$ d)) $$d$$ d% $$+$)$&$ #$*$+$+& ?眼眶采血 $d 0G$ 万 C*0N2f离心 0N2$移取血浆至 d 0G的离心管中$放入 f+$ h 冰箱保存待用) (_(!生物样品制备!精密吸取血浆样品$$

G于
d 0G的离心管中$加入 +$$G乙腈$涡旋振荡 +
0N2$万 C*0N2f离心 0N2$将上清液转移至 d
0G的离心管中$并添加$ g#$ 0D;B+ 0N2$万 C*0N2f离心 0N2$此时样品溶液分
层$移取上层乙腈层于离心管中$然后 $h水浴氮 气吹干$所得残渣用流动相溶解$用$d++

0微孔
滤膜过滤$取 +$

G进样检测)
(_&!色谱条件!8?N05AB.K [F5HX8 色谱柱!&d#
00i$00$

0+流动相乙腈5$d$+ 0/S*Gf乙
酸铵水溶液5三乙胺!)$o%$o$d$&+流速 0G*
0N2
f
+检测波长 ++$20+柱温 &$ h+进样量 +$G) 色谱图见图 ) 在此色谱条件下苦参碱的检测限是 +$$D*G f ) (_Q!标准曲线的制备!取空白血浆 ( 份$每份 *$G$分别加入苦参碱对照品标准液使血浆中苦参碱
为 $d$+ $$)$$ & $$$ 0D*Gf$按血浆样 *)* 第 ) 卷第 $ 期 +$$ 年 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[/Sd)$:UULM!$
9B6$+$$!! 4-对照品+R-空白血浆+<-样品+-苦参碱) 图 !苦参碱含量测定色谱图 品处理方法处理后进样) 以血药浓度!4对峰面积 !3进行线性回归$得回归方程 3j# $#d%4f & +%&d$5
+
j$d***$苦参碱在血药浓度 $d g$
0D*G
f线性关系良好)
(_$!回收率试验!精密吸取空白血浆 ) 份$分别加
入 $$+$$ $&$$0D*Gf的苦参碱标准液$使血药浓
度为 $+$$&$ 0D*Gf+然后按样品处理方法处理
后进样$每个样品进 ) 针) 得到样品的回收率分别 为 %*d+e$()de$(d%e$平均回收率为 (de)
(_Y!精密度试验!精密吸取空白血浆 ) 份$加入苦 参碱标准液$使其血药浓度分别为 $+$$$ 0D*
G
f
$按样品处理方法处理进样$每天测 ) 次$连续测
J$日内精密度 >8X分别为 )d)e$+de$)d$e$
日间精密度>8X分别为 &d%e$&d)e$&d$e)
&!结果
血药浓度5时间曲线见图 +) 将试验所得血药
浓度5时间数据用X48 +dd 药动学程序进行处理$
即得苦参碱药动学参数$见表 )
Q!结论与讨论
本实验运用EFG<作为测定方法$简单方便$灵
敏度高$具有较好的重现性和稳定性) 目前对苦参
碱类生物碱的检测主要运用EFG<5_[$对苦参碱的
检测多采用文献.)/的色谱条件或在其基础上的改
进$即乙腈5$d$+ 0/S*Gf的乙酸铵溶液5三乙胺
!!
图 +!肌肉注射给药 )$ 0D*KDf
苦参碱后在大鼠体内的拟合药5时曲线!)j(
表 !大鼠肌肉注射给药后血浆中苦参碱的药动学参数
参数 苦参碱
1
0B7
=0D*G
f
+d) *
,
0B7
=?
$d%
,
=+

=?
d)&
,
=+
#
=?
)d$*
[=G*KD
f
d&%
f
*KD
f
$d)$$4_<$g,
=0D*?
f
*G
f
*$d*(& 4_<$g
w
=0D*?
f
*G
f
$$d)&# S $ =? f $d+#) S + =? f $d)+ S + =? f $d$( S B =? f +d(+ !)o#o$d$)$检测波长 ++$ 20) 本实验的色谱 条件为乙腈5$d$+ 0/S*Gf乙酸铵水溶液5三乙胺 !)$o%$o$d$&$流速 0G*0N2f$检测波长 ++$ 20$样品分离度好$检测限达到 +$$

D*G
f
$能够 满足对苦参碱进行药动学研究的检测要求) 血浆样 品处理时$当血浆与乙腈的比例为 o+ 时$蛋白沉淀 率能够达到 *e以上$再通过加入过量的 ;B析沉淀蛋白$能够更好的去除杂质.)5&/ ) 苦参碱肌肉注射在大鼠体内的药动学过程符合 二室开放模型$苦参碱肌肉注射给药后 S
B
比 S
$大$ 倍左右$可知苦参碱进入体内后吸收较快$而从
中央室的消除要慢很多+,
0B7
是 & 0N2$而文献对口 服苦参碱 )$ 0D*KDf的大鼠进行药动学的研究显
示苦参碱的,
0B7
分别为!## p)d&$0N2.5#/$同时
与文献.%5(/的研究相比$苦参碱肌肉注射给药较口 服给药吸收快) 苦参碱肌肉注射给药的 4_<$g,
为
*$d*(& 0D* ? f *G f$远远大于口服给药的
!d&) p#d#% 0D*?
f
*G
f
!给 药 剂 量 为 )$*#)* 第 ) 卷第$ 期
+ $$年 月 !!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! ! [/Sd)$ :UULM!$ 9B6$ +$$
0D*KD
f

./
$表明苦参碱肌肉注射给药比口服给 药吸收更充分$这有可能是由于苦参碱口服给药后
的首过效应$以及胃肠道的消耗造成的) 刘瑞林等 通过研究苦参碱的利胆作用与药代动力学的关系发 现单位剂量药时曲线下面积4_<越大$其利胆作用
强度或维持时间越强或越长./ ) 由此推测苦参碱
肌肉注射给药后某些药理作用可能要比口服给
药强)
S
+
为 $d)+ ? f$S
+
为 $d$( ? f$二者相比 苦参碱从中央室向周边室转运的速率比从周边室向 中央室的转运速率大 倍$这显示苦参碱从中央室
如心%肝%脾%肺%肾%血能够迅速转运到周边室的其
他组织) 表观分布容积作为反映药物在体内分布广
窄程度的一个重要参数具有重要的意义) 肌肉注射
苦参碱的表观分布容积为 d&% G* KDf$在$d g)d$G*KD f$其容积大小与细胞外液相
当.*/ $这略小于静注给药的 +d( G*KDf !给药剂 量为 &$ 0D*KDf .$/$但就在体内的分布程度来看
与静注给药没有太大的差别)
苦参碱肌肉注射给药的,
=+
#
为 )d$* ?$大于口
服给药的 !d( p$d##+ ? !给药剂量 )$ 0D*
KD
f

./和 d% ?!给药剂量 )$0D*KDf .#/$这也
显示了苦参碱肌肉注射给药可能要比口服给药的半
衰期略长) 其体内清除率 KD
f
$属于中速消除的药物) 由于苦参碱肌肉注射给药的 4_<大于口服给 药$所以其绝对生物利用度势必高于口服给药$李晏 等对苦参碱缓释片%胶囊%注射液的药代动力学及生 物利用度比较研究也证明了这一点$苦参碱缓释片
相对于注射剂的生物利用度为!%)d p*d&e$普 通胶囊相对于注射剂的绝对生物利用度为!&(d p$d(e
./
) 同时肌肉注射给药避免了首过效应$更有利于苦参碱药效的发挥) 苦参碱肌肉注射的 1 0B7 为 +d) * 0D*Gf$
远远大于口服给药的 !&d+% pd#) 0D*Gf或
&d+& 0D*G
f
!给药剂量为 )$0D*KDf .5#/$所以
临床上注射给药要比口服给药具有较大的优势) 于
岩岩等通过研究苦参素制剂对慢性乙型肝炎的治疗
效果发现苦参素静脉滴注和肌肉注射对 ER[X;4
的阴转率分别为 &+d$e$)+d%e$均优于苦参素口 服组!$n$d$ .+/ ) 这也更进一步验证了注射剂
在临床上治疗效果的优势) 但肌肉注射在临床上有
注射部位疼痛的不良反应$其发生率为 %d)e!*= +$均高于静脉组的 d*)e!)=$* !临床不良 反应表现为头晕%恶心%手脚麻木%胸闷%心慌等$
口服组的 +d#e!)=) !临床不良反应表现为上
腹烧灼%过敏性紫癜%恶心等 .+/ ) 因此对苦参碱类
生物碱新剂型的研究开发具有重要的意义)
苦参碱在临床上应用的剂型有注射剂%片
剂%胶囊%栓剂以及软膏剂等 .)/ ) 其中注射剂和
口服制剂的应用较为广泛$苦参碱注射给药之后 能够被机体迅速吸收$通过血液循环达作用部
位$且生物利用度高$无首过效应$不受消化系统 及食物的影响$剂量准确 .&/ +而口服制剂%栓剂%
软膏剂等给药比较简单%方便$能够满足一些特 定疾病的治疗) 在临床用药时各种剂型各有所 长$应当根据治疗目的选择合适的给药方式和
制剂)
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@MC0N2B@N/2 /V0B@CN2MN2 CB@ASBU0B\6?ND?5AMCV/C0B2.MSNbLNJ
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U@LJ6/V0B@CN2M$/760B@CN2MB2J /76U/A?/.BCAN2MN2 CB@ASBU0B BV@MCBJ0N2NU@CB@N/2 /VG%;>%/7 .&7J9?A9)?4N@dM7@CB.@\6SNbLNJ .?C/0B@/DCBA?6@B2JM00BUUUAM.@C/0M@C6.W/dWF?BC0RN/0MJ 42BS$ + $$($ &%#(*+d . ( /!庞志功$汪宝琪$王翔d口服苦参碱的药代动力学研究.W/d 西安医科大学学报$ **($ *!+#+$d . * /!奚念朱d药物动力学.9/d上海# 上海医科大学出版社$ **$d .$/!罗学姬$夏炳南d苦参碱的代谢动力学研究.W/d贵阳医学院 学报$ **$ #!+#($d ./!李晏$曹尉尉$杨延莉$等d苦参碱缓释片%胶囊%注射液的药 代动力学及生物利用度比较研究.W/d第二军医大学学报$ +$$ $+#!###(d .+/!于岩岩$斯崇文$曾争$等d苦参素制剂治疗慢性乙型肝炎的
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,E+-@-HAD,A-?@-@D,A
]E4H!
!1%&9(9%.$>7/+7A9*,-A7&GA-9)A9?$ G%*,>Q9?,I)-J9/?-,$1>%)(B-)( &$$%#$ 1>-)7
.3KHAD,TA/!5K\>TA-O># P/U@LJ6@?MA?BC0B./KN2M@N.U/V0B@CN2M!9P N2@CB0LU.LSBCBJ0N2NU@CB@N/2 N2 CB@d;>AB?E# FSBU0B
./2.M2@CB@N/2 /V0B@CN2M,BUJM@MC0N2MJ \6EFG0+ MSLM2@!B.M@/2N@CNSM5$d$+ 0/SB00/2NL0B.M@B@M\LVMC5@CNM@?6SB0N2M)$o%$o$d$&+ VS/,CB@M,BU 0G*0N2
f
B2J LS@CBlN/SM@
JM@M.@N/2 ,BlMSM2D@? ,BUUM@B@++$20+ ./SL02 @M0AMCB@LCM&$ h+ BSNbL/@N21M.@MJ +$Gd4SJB@B/V./2.M2@CB@N/25@N0M/V0B@CN2M ,MCM@CMB@MJ ,N@? A?BC0B./KN2M@N.UAC/DCB0X48 +ddd7>HF.A# 4UN0ASM$ UM2UN@NlMB2J CMSNB\SM0M@?/J V/CJM@MC0N2N2D0B@CN2MN2
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?ND?MCd4../CJN2D@/@?NU$@?MA?BC0B./S/DN.BSB.@N/2 NUBSU/U@C/2DMCB2J JLCB@N/2 NUS/2DMCd .a>C V?DEH/!0B@CN2M+ N2@CB0LU.LSBCN21M.@N/2+ A?BC0B./KN2M@N.U E?-# bQ(Y`NT\T++(( 责任编辑!张宁宁# *()* 第 ) 卷第$ 期
+ $$年 月 !!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! ! [/Sd)$ :UULM!$ 9B6$ +$$