全 文 ：苦参碱肌肉注射给药在大鼠体内的药动学研究
赵晨光! 廖丹丹! 何小燕! 李逐波!
西南大学 药学院!重庆 &$$%##
摘要#!目的$研究苦参碱肌肉注射给药在大鼠体内的药代动力学) 方法#采用高效液相色谱法测定苦参碱的血药浓
度$8?N05AB.K [F5HX8色谱柱!&d# 00i$ 00$

0+流动相乙腈5$d$+ 0/S*Gf乙酸铵水溶液5三乙胺!)$o%$o$d$&+流
速 0G*0N2f+检测波长 ++$ 20+柱温 &$ h+进样量 +$

G) 用 X48 +dd 药动学程序处理苦参碱的血药浓度5时间数据)
结果#苦参碱在大鼠体内的药代动力学符合二室开放模型$1
0B7
为 +d) * 0D*Gf$,
0B7
为 $d% ?$,
=+

为 d)& ?$,
=+
#
为 )d$*
?$4_<
$g,
为 *$d*(& 0D*? f*Gf$4_<
$g
w
为 $$d)&# 0D*? f*Gf) 结论#与口服给药相比$肌肉注射给药的苦参碱吸收
较好$从中央室到周边室的分布也较快+其绝对生物利用度也比口服给药高$推测其药理作用的强度比口服给药强$维持时间
也比口服给药长)
关键词#!苦参碱+肌肉注射+药动学
稿件编号#!+$$*$+*$$&
基金项目#!重庆市科委重大攻关项目!<8P<$+$$(44$$
通信作者#!!李逐波$教授$I50BNS# Y\#)3#)d./0
作者简介#!赵晨光$主要从事药理学与毒理学研究$I50BNS#
Y.D()+%3#)d./0
!!苦参碱是中药苦参 G%;>%/7 .7J9?A9)?4N@的主要
有效成分./ $现代药理学研究发现其具有抗肿瘤%
镇痛%强心%抗病毒等广泛的药理作用.+/ ) 目前对
苦参碱药动学的研究以口服和静注给药为主$而对
苦参碱肌肉注射给药药动学的研究甚少$但临床上
肌肉注射苦参碱的应用比较多$同时肌肉注射的剂
量准确$生物利用度高$因此苦参碱肌肉注射给药在
临床上较有优势$对其进行药动力学的研究亦具有
重要意义$通过对肌肉注射给药的药代动力学研究
也为苦参碱的临床用药提供参考和依据)
!材料
_!药物与试剂!苦参碱!陕西昂盛生物医药科
技有限公司$纯度为 *(d#e$重结晶后纯度达到
**d#e) 甲醇%乙腈为色谱纯$其余为分析纯)
_(!动物!8X大鼠 ( 只$雌雄各半$体重!+$$ p
D$购于重庆医科大学实验动物中心$许可证号
8_&!仪器!G<5+$4岛津液相色谱仪!8?N0BJYL$
8FX5+$4检测器$G<5+$4R泵$箱+ E#$5Z台式微量高速离心机!长沙湘仪离心
机有限公司+Q4+$$&4电子天平!上海精天电子仪
器有限公司+XEO5*&$4电热恒温鼓风干燥箱!上
海齐欣科学仪器有限公司+ G^5*$ 型涡旋混匀器
!海门市其林贝尔仪器制造有限公司)
(!方法
(_!给药方法及样品采集!8X大鼠$实验前禁食
+ ?$自由饮水) 按 )$ 0D*KDf剂量肌肉注射给
药) 给药后于 $d$($$d%$$d))$$d$$d%$$+$)$&$
#$*$+$+& ?眼眶采血 $d 0G$ 万 C*0N2f离心
0N2$移取血浆至 d 0G的离心管中$放入 f+$ h
冰箱保存待用)
(_(!生物样品制备!精密吸取血浆样品 $$

G于
d 0G的离心管中$加入 +$$

G乙腈$涡旋振荡 +
0N2$ 万 C*0N2f离心 0N2$将上清液转移至 d
0G的离心管中$并添加 $ g#$ 0D;B+ 0N2$ 万 C*0N2f离心 0N2$此时样品溶液分
层$移取上层乙腈层于离心管中$然后 $ h水浴氮
气吹干$所得残渣用流动相溶解$用 $d++

0微孔
滤膜过滤$取 +$

G进样检测)
(_&!色谱条件!8?N05AB.K [F5HX8 色谱柱!&d#
00i$ 00$

0+流动相乙腈5$d$+ 0/S*Gf乙
酸铵水溶液5三乙胺!)$o%$o$d$&+流速 0G*
0N2
f
+检测波长 ++$ 20+柱温 &$ h+进样量 +$

G)
色谱图见图 ) 在此色谱条件下苦参碱的检测限是
+$$

D*G
f
)
(_Q!标准曲线的制备!取空白血浆 ( 份$每份 *$

G$分别加入苦参碱对照品标准液使血浆中苦参碱
为 $d$$$$$+$$)$$&$$$ 0D*Gf$按血浆样
*)*
第 ) 卷第 $ 期
+$$ 年 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[/Sd)$ :UULM!$
9B6$ +$$
!!
4-对照品+R-空白血浆+<-样品+-苦参碱)
图 !苦参碱含量测定色谱图
品处理方法处理后进样) 以血药浓度!4对峰面积
!3进行线性回归$得回归方程 3j# $#d%4f
& +%&d$5
+
j$d*** $苦参碱在血药浓度 $d g$
0D*G
f线性关系良好)
(_$!回收率试验!精密吸取空白血浆 ) 份$分别加
入 $$+$$$&$$ 0D*Gf的苦参碱标准液$使血药浓
度为 $+$$&$ 0D*Gf+然后按样品处理方法处理
后进样$每个样品进 ) 针) 得到样品的回收率分别
为 %*d+e$()de$(d%e$平均回收率为 (de)
(_Y!精密度试验!精密吸取空白血浆 ) 份$加入苦
参碱标准液$使其血药浓度分别为 $+$$$ 0D*
G
f
$按样品处理方法处理进样$每天测 ) 次$连续测
J$日内精密度 >8X分别为 )d)e$+de$)d$e$
日间精密度>8X分别为 &d%e$&d)e$&d$e)
&!结果
血药浓度5时间曲线见图 +) 将试验所得血药
浓度5时间数据用X48 +dd 药动学程序进行处理$
即得苦参碱药动学参数$见表 )
Q!结论与讨论
本实验运用EFG<作为测定方法$简单方便$灵
敏度高$具有较好的重现性和稳定性) 目前对苦参
碱类生物碱的检测主要运用EFG<5_[$对苦参碱的
检测多采用文献.)/的色谱条件或在其基础上的改
进$即乙腈5$d$+ 0/S*Gf的乙酸铵溶液5三乙胺
!!
图 +!肌肉注射给药 )$ 0D*KDf
苦参碱后在大鼠体内的拟合药5时曲线!)j(
表 !大鼠肌肉注射给药后血浆中苦参碱的药动学参数
参数 苦参碱
1
0B7
=0D*G
f
+d) *
,
0B7
=?
$d%
,
=+

=?
d)&
,
=+
#
=?
)d$*
[=G*KD
f
d&%
f
*KD
f
$d)$$
4_<
$g,
=0D*?
f
*G
f
*$d*(&
4_<
$g
w
=0D*?
f
*G
f
$$d)&#
S
$
=?
f
$d+#)
S
+
=?
f
$d)+
S
+
=?
f
$d$(
S
B
=?
f
+d(+
!)o#o$d$)$检测波长 ++$ 20) 本实验的色谱
条件为乙腈5$d$+ 0/S*Gf乙酸铵水溶液5三乙胺
!)$o%$o$d$&$流速 0G*0N2f$检测波长 ++$
20$样品分离度好$检测限达到 +$$

D*G
f
$能够
满足对苦参碱进行药动学研究的检测要求) 血浆样
品处理时$当血浆与乙腈的比例为 o+ 时$蛋白沉淀
率能够达到 *e以上$再通过加入过量的 ;B析沉淀蛋白$能够更好的去除杂质.)5&/ )
苦参碱肌肉注射在大鼠体内的药动学过程符合
二室开放模型$苦参碱肌肉注射给药后 S
B
比 S
$
大
$ 倍左右$可知苦参碱进入体内后吸收较快$而从
中央室的消除要慢很多+,
0B7
是 & 0N2$而文献对口
服苦参碱 )$ 0D*KDf的大鼠进行药动学的研究显
示苦参碱的,
0B7
分别为!## p)d&$ 0N2.5#/ $同时
与文献.%5(/的研究相比$苦参碱肌肉注射给药较口
服给药吸收快) 苦参碱肌肉注射给药的 4_<
$g,
为
*$d*(& 0D* ?
f
*G
f
$远远大于口服给药的
!d&) p#d#% 0D*?
f
*G
f
!给 药 剂 量 为 )$
*#)*
第 ) 卷第 $ 期
+$$ 年 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[/Sd)$ :UULM!$
9B6$ +$$
0D*KD
f

./
$表明苦参碱肌肉注射给药比口服给
药吸收更充分$这有可能是由于苦参碱口服给药后
的首过效应$以及胃肠道的消耗造成的) 刘瑞林等
通过研究苦参碱的利胆作用与药代动力学的关系发
现单位剂量药时曲线下面积4_<越大$其利胆作用
强度或维持时间越强或越长./ ) 由此推测苦参碱
肌肉注射给药后某些药理作用可能要比口服给
药强)
S
+
为 $d)+ ? f$S
+
为 $d$( ? f$二者相比
苦参碱从中央室向周边室转运的速率比从周边室向
中央室的转运速率大 倍$这显示苦参碱从中央室
如心%肝%脾%肺%肾%血能够迅速转运到周边室的其
他组织) 表观分布容积作为反映药物在体内分布广
窄程度的一个重要参数具有重要的意义) 肌肉注射
苦参碱的表观分布容积为 d&% G* KDf$在
$d g)d$ G*KD
f
$其容积大小与细胞外液相
当.*/ $这略小于静注给药的 +d( G*KDf !给药剂
量为 &$ 0D*KDf .$/ $但就在体内的分布程度来看
与静注给药没有太大的差别)
苦参碱肌肉注射给药的,
=+
#
为 )d$* ?$大于口
服给药的 !d( p$d##+ ? !给药剂量 )$ 0D*
KD
f

./和 d% ?!给药剂量 )$ 0D*KDf .#/ $这也
显示了苦参碱肌肉注射给药可能要比口服给药的半
衰期略长) 其体内清除率 KD
f
$属于中速消除的药物)
由于苦参碱肌肉注射给药的 4_<大于口服给
药$所以其绝对生物利用度势必高于口服给药$李晏
等对苦参碱缓释片%胶囊%注射液的药代动力学及生
物利用度比较研究也证明了这一点$苦参碱缓释片
相对于注射剂的生物利用度为!%)d p*d&e$普
通胶囊相对于注射剂的绝对生物利用度为!&(d p
$d(e
./
) 同时肌肉注射给药避免了首过效应$
更有利于苦参碱药效的发挥)
苦参碱肌肉注射的 1
0B7
为 +d) * 0D*Gf$
远远大于口服给药的 !&d+% pd#) 0D*Gf或
&d+& 0D*G
f
!给药剂量为 )$ 0D*KDf .5#/ $所以
临床上注射给药要比口服给药具有较大的优势) 于
岩岩等通过研究苦参素制剂对慢性乙型肝炎的治疗
效果发现苦参素静脉滴注和肌肉注射对 ER[X;4
的阴转率分别为 &+d$e$)+d%e$均优于苦参素口
服组!$n$d$ .+/ ) 这也更进一步验证了注射剂
在临床上治疗效果的优势) 但肌肉注射在临床上有
注射部位疼痛的不良反应$其发生率为 %d)e!*=
+$均高于静脉组的 d*)e!)=$* !临床不良
反应表现为头晕%恶心%手脚麻木%胸闷%心慌等$
口服组的 +d#e!)=) !临床不良反应表现为上
腹烧灼%过敏性紫癜%恶心等 .+/ ) 因此对苦参碱类
生物碱新剂型的研究开发具有重要的意义)
苦参碱在临床上应用的剂型有注射剂%片
剂%胶囊%栓剂以及软膏剂等 .)/ ) 其中注射剂和
口服制剂的应用较为广泛$苦参碱注射给药之后
能够被机体迅速吸收$通过血液循环达作用部
位$且生物利用度高$无首过效应$不受消化系统
及食物的影响$剂量准确 .&/ +而口服制剂%栓剂%
软膏剂等给药比较简单%方便$能够满足一些特
定疾病的治疗) 在临床用药时各种剂型各有所
长$应当根据治疗目的选择合适的给药方式和
制剂)
参考文献#
. /!夏丽英d现代中药毒理学.9/d天津# 天津科技翻译出版公
司$ +$$#&$d
. + /!刘梅$刘雪英$程建峰d苦参碱的药理研究进展.W/d中国中
药杂志$ +$$)$ +(!*#($d
. ) /!ZL TN2B2$ QL0N6/U?N` B0BU?N@B$ 9N@ULCL EBU?NJB$ M@BSdXM5
@MC0N2B@N/2 /V0B@CN2MN2 CB@ASBU0B\6?ND?5AMCV/C0B2.MSNbLNJ
.?C/0B@/DCBA?6B2J N@UBAASN.B@N/2 @/A?BC0B./KN2M@N.U@LJNMU
.W/-PBSB2@B$ +$$)$ *#*#d
. & /!王立$汪正范d色谱分析样品处理.9/d北京#化学工业出版
社$ +$$## *+d
. /!刘瑞林$辛顺妹$王鲁萍$等d苦参碱的利胆作用与药代动力
学的关系.W/d中成药$ **#$ (!(# +d
. # /!宋磊$王鲁萍$何仲海$等d苦参碱的利尿作用及与药代动力
学之间的关系.W/d河北医学$ +$$$ %!(##%(d
. % /!GMN]?B2D$ ZM2@B/GNL$ >L/,M2 ]?B2D$ M@BSdF?BC0B./KN2M@N.
U@LJ6/V0B@CN2M$ /760B@CN2MB2J /76U/A?/.BCAN2MN2 CB@ASBU0B
BV@MCBJ0N2NU@CB@N/2 /VG%;>%/7 .&7J9?A9)?4N@dM7@CB.@\6SNbLNJ
.?C/0B@/DCBA?6@B2JM00BUUUAM.@C/0M@C6.W/dWF?BC0RN/0MJ
42BS$ +$$($ &%#(*+d
. ( /!庞志功$汪宝琪$王翔d口服苦参碱的药代动力学研究.W/d
西安医科大学学报$ **($ *!+#+$d
. * /!奚念朱d药物动力学.9/d上海# 上海医科大学出版社$
**$d
.$/!罗学姬$夏炳南d苦参碱的代谢动力学研究.W/d贵阳医学院
学报$ **$ #!+#($d
./!李晏$曹尉尉$杨延莉$等d苦参碱缓释片%胶囊%注射液的药
代动力学及生物利用度比较研究.W/d第二军医大学学报$
+$$$ +#!###(d
.+/!于岩岩$斯崇文$曾争$等d苦参素制剂治疗慢性乙型肝炎的
临床试验.W/d中华内科杂志$ +$$$ &$!+#(&)d
*%)*
第 ) 卷第 $ 期
+$$ 年 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[/Sd)$ :UULM!$
9B6$ +$$
.)/!张凤玲$唐永$张景梅d苦参碱%氧化苦参碱的药理作用及其
制剂的研究进展.W/d河南中医学院学报$ +$$&$ *!+#
(&d
.&/!崔福德d药剂学.9/d北京# 人民卫生出版社$ +$$&d
:AFEC ?@JB,D+,T?X-@>A-TH?I+,AD-@>KC -@AD,+FHTF.,D
,E+-@-HAD,A-?@-@D,A
]E4H!
!1%&9(9%.$>7/+7A9*,-A7&GA-9)A9?$ G%*,>Q9?,I)-J9/?-,$ 1>%)(B-)( &$$%#$ 1>-)7
.3KHAD,TA/!5K\>TA-O># P/U@LJ6@?MA?BC0B./KN2M@N.U/V0B@CN2M!9P N2@CB0LU.LSBCBJ0N2NU@CB@N/2 N2 CB@d;>AB?E# FSBU0B
./2.M2@CB@N/2 /V0B@CN2M,BUJM@MC0N2MJ \6EFG0+ MSLM2@!B.M@/2N@CNSM5$d$+ 0/SB00/2NL0B.M@B@M\LVMC5@CNM@?6SB0N2M)$o%$o$d$&+ VS/,CB@M,BU 0G*0N2
f
B2J LS@CBlN/SM@
JM@M.@N/2 ,BlMSM2D@? ,BUUM@B@++$ 20+ ./SL02 @M0AMCB@LCM&$ h+ BSNbL/@N21M.@MJ +$

Gd4SJB@B/V./2.M2@CB@N/25@N0M/V0B@CN2M
,MCM@CMB@MJ ,N@? A?BC0B./KN2M@N.UAC/DCB0X48 +ddd7>HF.A# 4UN0ASM$ UM2UN@NlMB2J CMSNB\SM0M@?/J V/CJM@MC0N2N2D0B@CN2MN2
CB@ASBU0B\6EFG<,BUMU@B\SNU?MJdP?MASBU0B./2.M2@CB@N/2 @N0MAC/VNSMU/V9PVN@MJ N2 ,N@? @,/5./0ABC@0M2@0/JMSU,MS$B2J @?M
0BN2 A?BC0B./KN2M@N.ABCB0M@MCUV/L2J V/C9PBV@MCNd0dN2VLUN/2 ,MCMBUV/S/,U# 1
0B7
j+d) * 0D*G
f
$ ,
0B7
j$d% ?$ ,
=+

j
d)& ?$,
=+
#
j)d$* ?$4_<
$g,
j*$d*(& 0D*?
f
*G
f
$4_<
$g
w
j$$d)&# 0D*?
f
*G
f
d/?@T.FH-?@#0N2NU@CB@N/2$@?M0B@CN2MNUB\U/C\MJ ,MSB2J JNU@CN\L@MUVBU@,N@? N2@CB0LU.LSBCBJ0N2NU@CB@N/2+@?MB\U/SL@M\N/BlBNSB\NSN@6/V0B@CN2MNU
?ND?MCd4../CJN2D@/@?NU$ @?MA?BC0B./S/DN.BSB.@N/2 NUBSU/U@C/2DMCB2J JLCB@N/2 NUS/2DMCd
.a>C V?DEH/!0B@CN2M+ N2@CB0LU.LSBCN21M.@N/2+ A?BC0B./KN2M@N.U
E?-# bQ(Y`NT\T++((
责任编辑!张宁宁#
*()*
第 ) 卷第 $ 期
+$$ 年 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[/Sd)$ :UULM!$
9B6$ +$$