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Preparation of sustained-release dropping pills of total glucosides in Radix Paeoniae Alba

白芍总苷缓释滴丸的制备研究



全 文 :白芍总苷缓释滴丸的制备研究
李  宁 ,冯兆佳 ,叶秀金 ,高崇凯 3
(广东药学院 ,广东 广州  510006)
摘  要 :目的  通过优化设计 ,研究白芍总苷缓释滴丸的处方和制备方法。方法  以滴丸的硬度、圆整度和黏连度
为评价指标 ,采用正交试验考察影响滴丸成型的因素。以 12 h 的累积释放度为指标 ,采用均匀设计试验确定渗透
性丙烯酸树脂缓控释包衣的最佳工艺和包衣组成。结果  白芍总苷缓释包衣滴丸和体外释放符合缓释设计的要
求 ,体外 12 h 间隔的释放度符合一级动力学缓释特征。结论  以渗透性丙烯酸树脂包衣的白芍总苷缓释滴丸制备
工艺简便 ,具有良好的缓释特征。
关键词 :白芍总苷缓释滴丸 ;处方优化 ;正交试验 ;体外释放 ;均匀试验
中图分类号 :R286102    文献标识码 :A    文章编号 :025322670 (2009) 0921388205
Preparation of sustained2release dropping pills of total glucosides in Ra dix Paeoniae Alba
L I Ning , FEN G Zhao2jia , YE Xiu2jin , GAO Chong2kai
( Guangdong College of Pharmacy , Guangzhou 510006 , China )
Abstract : Objective  To optimize the formulation in p reparation of dropping pills with total glucosides
in R adi x Paeoni ae A lba and evaluate it s accumulative release percentage i n v i t ro1 Methods  Wit h t he
hardness , roundness , and adhesion as the evaluation , ort hogonal design was conducted1 With dissolution
rate of 12 h as t he indices , according to the uniform design , t he optimum coating formulation of Eudragit
RL and RS was established1 Results  The dropping pills met t he criterion of formulation , and t he prepara2
tion release met t he characteristics of t he sustained release of t he first order kinetics1 Conclusion  The op2
timal formulation is simple , which provides t he basis for f urt her develop ment of new preparations of total
glucosides in R adi x Paeoni ae A lba1
Key words : sustained release dropping pills of total glucosides in R adi x Paeoni ae A lba ; p rescription
optimizing ; ort hogonal test ; release i n vi t ro ; uniform test
  白芍总苷是从毛茛科植物芍药 Paeoni a l actt i 2
f lora Pall1 的干燥根中提取精制得到的主要有效部
位 ,能多途径抑制自身免疫反应 ,对免疫性炎症疾病
疗效良好 ,还具有保肝、止痛功效[1 ] 。白芍总苷胶囊
主要用于治疗风湿性关节炎、系统性红斑狼疮 ,每日
需服 2~3 次 ,但是腹泻的不良反应发生比例较
高[2 ,3 ] 。将白芍总苷制成 12 h 控制释放的缓释滴
丸 ,可以维持体内平稳血药浓度 ,降低不良反应发生
的频率和强度。因此本实验利用固体分散体技术 ,
采用正交试验法筛选处方 ,使用滴制法制备白芍总
苷滴丸 ,并进行包衣 ,以均匀设计法优选包衣条件 ,
控制溶出的最佳条件 ,使其具有体外缓释的动力学
特征 ,为白芍总苷新制剂的开发提供了依据。
1  仪器与试药
  滴丸机 (自制) ;智能溶出试验仪 (天津天大天发
科技有限公司) ; UV —1700 紫外分光光度仪 ( Shi2
madzu 公司) ; Shimadzu 公司高效液相色谱仪 ,包括
LC—10ATVP 泵、SPD —10AVP 紫外检测器 ; HW —
2000 色谱工作站 (南京千谱软件有限公司) ; B Y—
40U 型糖衣机 (泰州市金台制药机械有限公司) 。
  白芍总苷原料药 (深圳三九医药股份有限公司 ,
含芍药苷 3917 %) ;芍药苷对照品 (中国药品生物制
品检定所 ,批号 1107362200527) ;甲醇、乙腈为色谱
纯 ,其他均为分析纯试剂 ,水为超纯水。
2  方法与结果
211  白芍总苷的紫外分光光度法测定
·8831· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs  第 40 卷第 9 期 2009 年 9 月
3 收稿日期 :2008211215                      
作者简介 :李 宁 (1959 —) ,女 ,辽宁沈阳人 ,副教授 ,1983 年毕业于沈阳药科大学化学制药专业 ,留校担任物理化学教师 ,1993 —2003
年在三九集团医药研究院从事新药开发 ,现在广东药学院药物分析教研室进行教学与科研工作 ,主要研究方向为色谱方法学
研究及药物新剂型和质量标准研究。Tel : (020) 393521363 通讯作者 高崇凯 Tel : (020) 39352117  E2mail :godck @tom1com
21111  测定波长的选择 :通过紫外扫描 ,白芍总苷
在 220 nm 有最大吸收 ,故选择此波长为测定波长。
按各处方比例称取辅料配制成水溶液 ,在 200~400
nm 扫描 ,辅料无干扰。
21112  对照品溶液的制备 :精密称取经五氧化二磷
减压干燥 24 h 至恒重的芍药苷对照品约 19140
mg ,置 25 mL 量瓶中 ,用蒸馏水溶解并稀释至刻度 ,
用 0145μm 微孔滤膜滤过后 ,吸取 2 mL 该溶液置
25 mL 量瓶中 ,加蒸馏水稀释至刻度 ,摇匀 ,作为对
照品储备液。
21113  线性关系和回归方程 :精密吸取芍药苷对照
品储备液 112、115、118、211、214、217 mL 于 10 mL 量
瓶中 ,加蒸馏水至刻度 ;以水作为空白对照 ,于 220
nm 处测定吸光度。以吸光度为纵坐标 ,质量浓度为
横坐标 ,绘制标准曲线 ,得回归方程 C = 511513 3 A -
11321 7 , r = 01999 6 ,线性范围为 1712~3819μg/ mL。
212  芍药苷的高效液相色谱法测定[4 ]
21211  色谱条件 :Diamonsil C18色谱柱 (250 mm ×
416 mm ,5μm) ;流动相 :甲醇2乙腈2水2冰乙酸 (10 ∶
10 ∶80 ∶011) ;体积流量 :11 0mL/ min ;柱温 :35 ℃;
检测波长 :230 nm ;进样量 :10μL 。
21212  标准曲线的制备 :称取经五氧化二磷减压干
燥 24 h 芍药苷对照品约 5 mg ,精密称定 ,置 25 mL
量瓶中 ,用甲醇稀释至刻度。分别吸取 110、210、
310、410、510 mL 于 10 mL 量瓶中 ,用甲醇稀释至
刻度 ,摇匀 ,依次进样 10μL ,测定峰面积。以峰面
积为纵坐标 ,质量浓度为横坐标绘制标准曲线 ,得回
归方程 A = 4 963 C + 1 01618 , r = 01999 9。结果表
明芍药苷在 20~100μg/ mL 呈良好的线性关系。
213  溶出度的测定 :采用《中国药典》2005 年版二
部附录溶出度测定法第一法转篮法 ,经脱气处理的
900 mL 水作为溶出介质 ,转速为 100 r/ min ,温度为
(37 ±015) ℃,分别在 2、4、6、8、10、12 h 时吸取溶
液 8 mL ,用 0145μm 微孔滤膜滤过 ,取续滤液 ,以蒸
馏水为空白在 220 nm 处测定吸光度 ,代入回归方
程 ,计算白芍总苷的累积溶出度。
214  硬度的测定 :使用游标卡尺测定 10 粒滴丸的
粒径 ,然后取 10 粒滴丸置一个平面放置 ,于滴丸上
放一玻片 ,然后在玻片上加适当质量的砝码 ,放置
10 min 后 ,测定滴丸的粒径。根据粒径变化确定硬
度。粒径变化越小 ,说明硬度越大。
215  滴丸制备工艺的优化 :本实验以聚乙二醇
6000 ( PEG6000)为备选基质。根据白芍总苷及滴丸
剂基质的理化性质特点 ,经过预试验表明 ,以聚乙二
醇 6000 ( PEG6000) 作基质并加入少量的聚乙二醇
400 ( PEG400) 防止滴丸龟裂 ,滴丸的硬度和耐热性
均较好 ,故选择了 PEG6000 作为基质 ,滴丸成型情
况较好。将白芍总苷与基质不同比例混合制备滴
丸 ,其他条件固定 ,观察指标 ,结果合适的比例范围
为药物与基质的质量比为 1 ∶8。
21511  滴丸的制备 :按处方称取相应的白芍总苷原
料和 PEG6000 ,将 PEG6000 在 80 ℃水浴中熔融 ,
再加入白芍总苷无水乙醇液 ,充分混匀 ,加热挥散乙
醇 ,保温减压脱乙醇 ,药液放入保温储液罐中 ,80 ℃
保温下将熔化的混合物滴入到冷凝的二甲基硅油
(冷凝液上部温度为 50 ℃,中部温度为室温 ,底部温
度为 0 ℃)中 ,滴距为 5 cm ,滴速为 (20 ±3) 滴/ min ,
冷凝固化成丸 ,取出沥干后 ,滤纸吸取剩余的二甲基
硅油 ,即得白芍总苷滴丸。
21512  正交设计筛选滴丸处方 :在预试验的基础
上 ,选出对滴丸成型影响较明显的 3 个因素 ,采用
L 9 (34 )正交表进行试验 ,以滴丸的丸重差异系数和
外观质量作为评价指标。因素水平选择见表 1 ,实
验结果见表 2 ,方差分析见表 3。
  滴丸的质量考核包括溶散时间、丸重差异和外
观质量等。外观质量包括圆整度、黏连度、硬度等。
表 1  滴丸处方选择的因素与水平
Table 1  Factors and levels in selection
of dropping pills prescription
水平
因 素
A PEG6000 与 PEG400
比例/ (g ·g - 1)
B 药物与基质
比例/ (g ·g - 1) C 料温/ ℃
1 1 ∶01 05 1 ∶71 5 75
2 1 ∶01 15 1 ∶8 80
3 1 ∶01 30 1 ∶81 5 85
表 2  处方选择的正交试验优化及结果
Table 2  Orthogonal test and results in selection
of dropping pills prescription
试验

A B C D
丸重变异系
数/ %( n = 20)
外观质量
圆整

黏连

平均
得分
综合
评分
1 1 1 1 1 310 9 7 81 0 1110
2 1 2 2 2 217 1 1 11 0 317
3 1 3 3 3 513 4 2 31 0 813
4 2 1 2 3 711 2 8 51 0 1211
5 2 2 3 1 417 7 3 51 0 917
6 2 3 1 2 416 8 5 61 5 1111
7 3 1 3 2 815 5 6 51 5 1410
8 3 2 1 3 316 3 9 61 0 916
9 3 3 2 1 610 6 4 51 0 1110
K1 2310 3711 3117 3117
K2 3219 2310 2618 2818
K3 3416 6014 3210 3010
R 3187 4170 1173 0197
·9831·中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs  第 40 卷第 9 期 2009 年 9 月
圆整度即滴丸的最短径/ 最长径 ,数值越接近 1 ,质
量越好。根据所得数据由圆到不圆分为 1~9 级 ,黏
连度也由好到差分为 1~9 级。因实验结果的硬度
差别不大 ,且溶散时间均在 15 min 内 ,故硬度和溶
散时间不作为评价指标。综合评分越低 ,质量越好。
表 3  方差分析
Table 3  Analysis of variance
方差来源 离差平方和 自由度 方差 F值 显著性
A 261 16 2 13108 181 42
B 331 16 2 16158 231 35 P < 0105
C 561 80 2 2184 4
D 11 41 2 0171
   F0105 (2 ,2) = 19100  F0101 (2 ,2) = 99100
  可见影响滴丸成型的主次因素为 B > A > C ,B
因素对其有显著性影响。最佳条件为 A1B2 C2 ,即
PEG6000 与 PEG400 比例为 1 ∶0105 ,药物与基质
比例为 1 ∶8 ,料温为 80 ℃。
216  工艺验证试验 :按照优选出的工艺条件 ,重复制
备 3 批白芍总苷滴丸 ,所得滴丸外观质量和丸重差异
符合《中国药典》2005 年版附录滴丸的质量标准。
217  缓释包衣滴丸制备 :称取适量乙基纤维素
( ethylcellulose , EC) 和丙烯酸聚合物 ( Eudragit
RL100 和 RS100) 加入 95 %乙醇溶液中 ,超声直至
溶解后 ,加入适量邻苯二甲酸二乙酯 ,搅拌混合溶
解 ,即得。
  称取适量的白芍总苷滴丸置包衣锅内 ,控制转
速 (10 r/ min)和温度 (30~35 ℃) ,以一定速度喷液
包衣。包衣完成后 ,在 30 ℃鼓风固化 12 h ,即得包
衣滴丸。
  根据预试验结果 ,选择一个有代表性的处方 :白
芍总苷与 PEG 6000 质量比为 1 ∶8 ,包衣液的处方
为 EC、Eudragit RL 、Eudragit RS、95 %乙醇的质量
比为 5 ∶2 ∶3 ∶190 ,DEP 的固含量为 10 % ,进行缓
释滴丸的单因素考察。
21711  包衣材料性质和用量对释放度的影响 :包衣
材料中加入 EC 可以调整药物的释放速度 ,加入增
塑剂可调整 EC 的渗透性。药物释放遵守 Ficks’s 定
律 ,经过给定时间 ,药物扩散的速度取决于缓释膜的
厚度和表面积。改变剂型溶出性能的一个有效办法
即改变包衣材料的用量 , EC 加入量的增加使药物
释放度明显降低 ,见图 1。
21712  丙烯酸树脂对释放度的影响 :虽然含季铵基
团的渗透型树脂在水中不溶 ,但季铵盐基具有很强
的亲水性 ,使其具有一定的水渗透溶胀性质。季铵
基团比例越高 ,渗透性越大 ,故渗透型树脂分为丙烯
t/ h
图 1  包衣材料用量对释放度的影响
Fig11  Effect of different coating material
consumption on drug release
酸树脂( Eudragit) RL 和 RS 两种 ,它们只存在对水
渗透性的差异。混合两种材料是获得理想释放曲线
的有效途径 ,见图 2。结果表明 RL 与 RS 的质量比
为 1 ∶215 时 ,释放曲线较为理想。
t/ h
图 2  Eudragit RL、RS的不同比例量对释放度的影响
Fig12  Effect of different ratios of Eudragit RL
and RS on drug release
21713  增塑剂用量对释放度的影响 :增塑剂对薄膜
衣形成及最终结构有关键作用。增塑剂可增加包衣
材料的渗透性能 ,并影响药物通过衣膜的分配和扩
散 ,增塑剂的添加量对药物的释放有显著的影响 ,增
塑剂的增加使药物的释放显著加快。结果见图 3。
21714  均匀设计筛选处方 :确定考察 EC 的用量
(A) 、Eudragit RL 和 RS 的质量比 (B) 、邻苯二甲酸
二乙酯的用量 ( C) 以及衣膜的增重 (D) 4 个因素。
将因素 B 分成 9 个水平 ,因素 A、C、D 不便等分成 9
个水平 ,只均分成 3 个水平 ,各循环 3 次拟合成 9 个
水平 ,见表 4。
  采用 U9 (94 ) 均匀设计表 ,根据 U9 (94 ) 的使用
表 ,选用第 1、2、3、5 列 ,将对应的各因素的各水平填
入表内 ,试验方案见表 5。均匀设计试验释放结果
见图 4。
·0931· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs  第 40 卷第 9 期 2009 年 9 月
t/ h
图 3  增塑剂用量对释放度的影响
Fig13  Effect of different plasticizer ratios on drug release
表 4  缓释滴丸处方考察的因素水平
Table 4  Factors and levels in selection of sustained2release
dropping pills prescription
水平
因 素
A/ g B/ (g ·g - 1) C/ % D/ %
1 3 1 ∶110 5 2
2 4 1 ∶115 10 3
3 5 1 ∶210 15 4
4 3 1 ∶215 5 2
5 4 1 ∶310 10 3
6 5 1 ∶315 15 4
7 3 1 ∶410 5 2
8 4 1 ∶415 10 3
9 5 1 ∶510 15 4
表 5  缓释滴丸处方考察 U9 ( 94 )均匀设计试验方案及结果
Table 5  U9 ( 94 ) Uniform design and test results in investiga2
tion of sustained2release dropping pills prescription
试验号 A B C D
紫外法测定
结果 ( Y1)
液相法测定
结果 ( Y2)
1 1 (3) 2 (1 ∶11 5) 5 % 2 % 571 41 701 49
2 2 (4) 4 (1 ∶21 5) 10 % 3 % 51 56 111 86
3 3 (5) 6 (1 ∶31 5) 15 % 4 % 651 89 581 62
4 4 (3) 8 (1 ∶41 5) 5 % 2 % 51 84 81 39
5 5 (4) 1 (1 ∶11 0) 10 % 3 % 431 26 281 99
6 6 (5) 3 (1 ∶21 0) 15 % 4 % 461 35 491 29
7 7 (3) 5 (1 ∶31 0) 5 % 2 % 1021 6 1071 96
8 8 (4) 7 (1 ∶41 0) 10 % 3 % 61 68 101 13
9 9 (5) 9 (1 ∶51 0) 15 % 4 % 701 10 681 14
图 4  UV( A)和 HPLC( B)测定均匀设计试验释放结果
Fig14  Release results of uniform design determined
by UV ( A) and HPLC ( B)
  优化指标 Y = │Y2 - 35 │+ │Y6 - 67 │+
│Y10 - 80 │。利用 BASIC 语言编制的多元回归程
序 ,在微机上 ,将表 5 中各因素的各水平对 HPL C
法测定结果进行回归处理 ,得到回归方程 : Y =
952117 + 16113 X1 - 2118 X2 - 1 100 X3 + 1 56617
X4 , R = 019415 , F = 71806 > F0105 = 6139 , S = 01995
6 ( n = 9) 。UV 法 : Y = 1 003121 + 18211 X1 - 2417
X2 - 94315 X3 + 1 244 X4 , R = 01891 2 , F = 71452 >
F0105 = 6139 , S = 01922 0。方程显著有效。最佳处
方 : X1 = 4 , X2 = 1 ∶4 , X3 = 10 , X4 = 3 ,即 EC 的用
量为 4 g ,丙烯酸树脂 RL 和 RS 的质量比为 1 ∶4 ,
邻苯二甲酸二乙酯的用量为 10 % ,衣膜的增重为
3 %。优化试验结果见图 5。
图 5  HPLC 法( A)和 UV法( B)测定的优化试验结果
Fig15  Optimum of test results by HPLC ( A)
and UV ( B) methods
  用不同的动力学方程对芍药苷的释放度与时间
进行拟合 ,结果零级方程 r = 01978 7 ; Higuchi 方程
r = 01992 9 ;一级方程 r = 01995 2。所以缓释滴丸
中芍药苷的释放符合一级动力学过程。结果显示以
芍药苷为指标性成分的 HPL C 法和以总苷成分的
紫外分光光度法测定的药物释放度均具有良好的
一致性。  
3  讨论
  采用正交试验优化缓释滴丸制备工艺时 ,处方
筛选普遍采取两种方案 :一种是以药物释放度为指
标 ,同时兼顾圆整度、硬度 ,筛选速释、缓释基质 ;另
一种是以圆整度、硬度、易滴制程度为主要指标筛选
成型基质 ,再以药物释放度为指标确定药物与基质
配比。以成型性为出发点制备的滴丸的成型性较
好 ,且较易滴制。
  白芍总苷原料除了活性成分芍药苷外 ,仍保留
一部分低相对分子质量的多糖 ,这些成分遇湿后 ,极
易胶化成团 ,所以其他途径的制粒工艺对于该药均
不适合 ,而滴丸工艺简便易行 ,工艺重现性好。但滴
丸药物的容纳量低是不足之处。
  以 Eudragit RL 和 RS 型为渗透性包衣材料 ,调
整两者间的比例来控制药物的释放速度。由于滴丸
基质熔点较低 ,在包衣中容易融化造成滴丸黏连 ,加
入乙基纤维素可明显改善这一缺陷 ,而且 ,乙基纤维
·1931·中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs  第 40 卷第 9 期 2009 年 9 月
素在膜中可调节药物的释放速度。
参考文献 :
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高速逆流色谱分离纯化钩吻中钩吻素己和 12甲氧基钩吻碱
沈  洁 ,苏燕评 ,许  盈 ,刘  浩 ,刘  铭 ,俞昌喜 3
(福建医科大学药学院 药理学系 ,福建 福州 350004)
摘  要 :目的  建立高速逆流色谱技术分离纯化钩吻素己和 12甲氧基钩吻碱的方法。方法  采用高速逆流色谱分
离技术分离纯化钩吻生物碱单体 ,以氯仿2甲醇2011 mol/ L HCl (4 ∶4 ∶2)为溶剂体系 ;高效液相色谱技术分析所提
产物的质量分数 ;核磁共振谱、质谱分析确证单体的化学结构。结果  从 300 mg 钩吻总碱中经过一次高速逆流色
谱技术分离纯化获得 1914 mg 钩吻素己和 2112 mg 12甲氧基钩吻碱 ,质量分数分别为 9514 %、9816 % ;经过电喷雾
质谱及核磁共振的结构鉴定分析 ,证实分离得到的两种生物碱分别是钩吻素己和 12甲氧基钩吻碱。结论  高速逆
流色谱技术可高效分离纯化钩吻素己和 12甲氧基钩吻碱 ,为钩吻生物碱的研发提供了制备技术。
关键词 :钩吻 ;钩吻素己 ;12甲氧基钩吻碱 ;高速逆流色谱
中图分类号 :R28412 ;R286102    文献标识码 :A    文章编号 :025322670 (2009) 0921392204
Isolation and purif ication of gelsenicine and gelsevirine from Gelsemium elega ns
by high2speed counter2current chromatography
SH EN Jie , SU Yan2ping , XU Ying , L IU Hao , L IU Ming , YU Chang2xi
(Department of Pharmacology , School of Pharmacy , Fujian Medical University , Fuzhou 350004 , China)
Abstract : Objective  To establish a new technique of high2speed counter2current chromatograp hy
( HSCCC) for isolation and p urification of gelsenicine and gelsevirine1 Methods  The compounds were iso2
lated and p urified by HSCCC , using chloroform2met hanol2011 mol/ L hydrochloric acid (4 ∶4 ∶2) as t he
two2p hase solvent system1 The p urity of t he compounds was analyzed by H PL C1 The st ruct ures of t he
compounds were confirmed by ESI2MS , 1 H2NMR , and 13 C2NMR1 Results  Gelsenicine (1914 mg) and
gelsevirine (2112 mg) were successf ully obtained f rom crude ext ract (300 mg) of G1 elegans in one2step
separation , wit h p urities of 9514 % and 9816 % by HPL C , respectively1 The st ruct ures of gelsenicine and
gelsevirine were identified by ESI2MS , 1 H2NMR , and 13 C2NMR1 Conclusion  These result s indicate t hat
HSCCC is a very powerf ul technique for t he isolation and p urification of gelsenicine and gelsevirine1
Key words : Gelsemi um elegans ( Gardn1 et Champ1 ) Benth ; gelsenicine ; gelsevirine ; high2speed
counter2current chromatograp hy ( HSCCC)
  钩吻为马钱科钩吻属植物钩吻 Gelsemium elegans
( Gardn1 et Champ1 ) Benth1 全草 ,盛产于闽、粤、
桂等地 ,具有广泛的临床药用价值 ,但因其毒性大一
直以外用治疗为主。钩吻的主要有效成分为吲哚类
生物碱。钩吻总生物碱具有显著的抗肿瘤、镇静、镇
痛、促进造血、抑制血小板聚集、免疫抑制等作
用[1 ,2 ] ,但其有效量与中毒量较为接近 ,限制了临床
应用。钩吻素己 (图 12A)为钩吻生物碱中毒性最强
的单体[ 3 ] 。12甲氧基钩吻碱 (图 12B) 为甲氧基取代
钩吻素甲 ,其药理作用未见文献报道。用于分离纯
·2931· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs  第 40 卷第 9 期 2009 年 9 月
3 收稿日期 :2009202206                      
基金项目 :福建省科技计划重点项目 (2007 Y0018) ;福建医科大学教授学术发展基金资助项目 (J S06027)
作者简介 :沈 洁 (1983 —) ,女 ,福建长汀人 ,硕士研究生 ,主要从事神经精神药物药理学研究。3 通讯作者 俞昌喜 Tel/ Fax : (0591) 83569311  E2mail : changxiyu @mai1fjmu1edu1cn