全 文 ：局部用辣椒碱传递体的制备及体外评价
龙晓英t ou 3 o罗佳波t o李立任u o林 丹u o容慧思u o黄伟民u
kt1 南方医科大学 o广东 广州 xtsxtx ~
u1 广东药学院 o广东 广州 xtsuuwl
≈摘要 目的 }制备辣椒碱传递体 o并对其质量进行评价 ∀方法 }采用高剪切分散乳化均质机制备辣椒碱传递
体 o并对其大小与结构 !包封率 !释放度及体外皮肤渗透性进行评价 ∀结果 }辣椒碱传递体结构为小单室 o平均粒径
txs1y ±° o当脂质含量为 { h时 o包封率为 |y1z h ∀体外累积释放量随接受液中乙醇含量的提高而增加 o不同基质
大鼠腹部皮肤体外辣椒碱累积透皮量为 }传递体 霜剂 !混悬液 ∀不同种类皮肤辣椒碱累积透皮量为 }小鼠 µ大鼠
µ人 o人体皮肤辣椒碱累积透皮量为 }表皮膜 µ 真皮层 !完整皮肤 ∀结论 }辣椒碱传递体包封率达到药典的规定
k {s h l o辣椒碱传递体的确可以增加辣椒碱的皮肤透过性 o皮肤种类及皮肤的不同层次影响辣椒碱传递体的皮
肤透过性 ∀
≈关键词 辣椒碱 ~传递体 ~包封率 ~皮肤渗透
≈中图分类号 |wv ≈文献标识码 ≈文章编号 tsst2xvsukussyltu2s|{t2sw
≈收稿日期 ussx2ts2us
≈基金项目 广东省科技厅重点引导项目kussw
tswstsuvl
≈通讯作者 3 龙晓英 oר¯ }tvvtu{s|uyv o∞2°¤¬¯ }¯²±ª¬¼vtxy
tyv1¦²°
除常用的非甾体抗炎药外 o茄科植物辣椒 Χαπ2
σιχυµ φρυτεσχενσ1的果实辣椒中所含的辣椒碱k¦¤³2
¶¤¬¦¬±l对骨关节病的治疗效果已得到肯定 ∀药理试
验证明 o辣椒碱通过选择性拮抗神经肽 °物质发挥
药效 ∀目前 o辣椒碱在临床上除用于治疗关节炎 !关
节痛外 o还可治疗肌肉酸痛 !牙痛 !带状疱疹后遗神
经痛 !糖尿病性神经痛 !三又神经痛 !血管舒缩性鼻
炎 !皮肤瘙痒等症 o为美国药典 uw版收载 ∀近来随
着辣椒碱受体的克隆表达 !辣椒碱受体基因敲除小
鼠模型的成功建立 o人们对辣椒碱的研究进入新一
轮高潮≈t ∀但由于辣椒高度的肝首过效应≈u 及非常
短的半衰期≈v o局部给药系统是辣椒碱合适的给药
方式 ∀
本研究采用传递体k·µ¤±¶©¨µ¶²°¨ ¶l泡囊将辣椒碱
包裹 ∀传递体的变形能力比普通脂质体大 x个数量
级 o可穿过自身大小 trx的小孔 o且高度亲水 o可顺
水化梯度穿透皮肤 o具有良好的透皮作用 ∀国内外
研究表明 o传递体可转运各种极性及分子质量的药
物透过皮肤≈w ox ∀
1 仪器与试药
岛津 ≤2ts⁄高效液相色谱仪 ~zxst型 ∂ 分
光光度计k无锡科达仪器厂l o∞p tss≤÷透射电
镜k日本l o∞×≥∞ vsss≥ 纳米粒度及电位分
析仪k英国 ¤¯√¨ µ± ±¶·µ∏°¨ ±·¶·§l oƒux型高剪切
分散乳化均质机k上海 ƒ机电设备有限公司l o
×p tu{透皮扩散试验仪k上海 凯科技贸易有限
公司l o≥«¬°¤§½∏≤ p ts 高效液相色谱仪k日本l o
岛律 ≥°⁄p ts型紫外检测器 ∀
辣椒碱原料k贵州安顺生达生物科技开发公司 o
辣椒碱 o含量 |z h o批号 ussvsxsvl o辣椒碱对照品
k¶¬ª°¤公司 o含量 |z h o批号 ts|u{||l o卵磷脂k§¨2
ª∏¶¶¤公司 o批号 tw|swvl o胆酸钠k中国医药集团上
海化学试剂公司 o进口分装 o批号 ƒussvswu{l o葡聚
糖k≥¨ ³«¤§¨¬ 2xs o≤
¬²°¨ §¬¦¤¯¶±¦1 批号 |wwwxl o
其余试剂均为分析纯 ∀ 雄性小鼠k广东省医学
实验动物中心l o 雄性大鼠k广东省医学实验动
物中心l ∀
2 方法与结果
211 样品制备 辣椒碱传递体制备 }取卵磷脂
u h ∗ { h o胆酸钠 s1w h ∗ t1y h o∂¬·∞ s1su h o辣椒
碱 s1sz h等成分用无水乙醇溶解 o开启高剪切分散
乳化均质机 o将上述乙醇溶液慢慢滴加到 wx ∗ xs ε
生理盐水中 o保持 wx ε o磁力搅拌水化 t «即得 o同
法不加入辣椒碱制备空白传递体 ∀辣椒碱霜剂的制
备 }油相≈硬脂酸 tz ªo蜂蜡 v1w ªo脱水山梨醇单油
#t{|#
第 vt卷第 tu期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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酸酯k¶³¤±2{sl s1y ªo辣椒碱 s1sz h 与水相≈聚氧乙
烯脱水山梨醇单油酸酯k·º¨ ±¨2{slz ªo甘油 tt ªo蒸
馏水 yx ª 分别加热至 {s ε o将水相搅拌下加入油
相 o冷却得 r • 型膏霜 ∀辣椒碱混悬液的制备 }将
辣椒碱 s1sz h用少量乙醇溶解然后分散于蒸馏水
中即得 ∀
212 辣椒碱传递体结构及粒径大小测定 采用
t h磷钼酸负染色制备样品 o于透射电镜下观测并照
相 ∀用 ½¨ ·¤¶¬½¨ µ激光光子粒径测定传递体泡囊的平
均粒径和多分散性 ∀传递体的平均粒径为 txs1y
±° o多分散性系数为 s1u{ o电镜投射照片及粒度分
布图见图 t ou ∀
图 t 传递体透射电镜照片k ≅ tw万l
图 u 传递体 ½¨ ·¤¶¬½¨ µ粒径分布图
213 辣椒碱及辅料紫外扫描图谱 将辣椒碱 !辣椒
碱传递体 !空白传递体k辅料l按处方用量分别溶解
于乙醇中 o在 uss ∗ wss ±°进行扫描 o辣椒碱在 u{t
±°有最大吸收 o辅料在此波长也有吸收 ∀一阶导数
扫描图谱说明在辣椒碱导数峰处 o空白传递体为一
直线 o由此 o采用一阶导数可扣出传递体材料对测定
辣椒碱含量的影响 ∀
214 标准曲线 分别精密称取辣椒碱 | otv1x ot{ o
uu1x ouz ovt1x °ª置 xs °烧杯中 o加入处方量的卵
磷脂 !胆酸钠和三氯叔丁醇溶液制成脂质体 ux °∀
吸取 s1w °脂质体置 ts °量瓶中 o加入 u °水 o
再用无水乙醇定容至 ts °o一阶导数法测定 ∀回
归方程 ⁄Α p s1ssu tΧp s1sst x oρ s1||| | ∀说
明在 tw ∗ xs1w Λª#°pt线性关系良好 ∀
215 回收率与精密度 于空白柔性脂质体中精密
加入辣椒碱 uz ot{ o| °ªo按含量测定项下 o测定 uz o
t{ o| °ª的回收率分别为 tsw1{u h o||1s w h o
tss1yw h k ν xl ox «日内精密度的 ≥⁄分别为
v1xz h os1y{ h os1{| h ox §日间精密度的 ≥⁄分别
为 s1y| h ot1uy h os1 {| h k ν xl ∀
216 传递体中辣椒碱含量测定 定量取辣椒碱传
递体置 ts °的量瓶中 o用无水乙醇定容至刻度 ∀
用一阶导数法测定 o求出的 ⁄Α值代入回归方程中
求得辣椒碱的含量 ∀得 v批样品的标示含量分别为
tss1st h o||1vw h o||1zy h ∀
217 辣椒碱传递体包封率的测定 根据文献≈y
报道的方法 o葡聚糖凝胶用蒸馏水充分膨胀后 o填充
到凝胶柱 o离心去除部分水分 o吸取 s1w °脂质体
滴加到柱上 o离心洗脱脂质体 o将此溶液转入 ts °
量瓶中 o用无水乙醇定容 ∀一阶导数法求被包封的
辣椒碱含量 Χt ∀另取 s1w °的脂质体置于 ts °
的量瓶中 o加水 t1x °o无水乙醇定容 ∀用一阶导
数法求脂质体中辣椒碱总含量 Χu o包封率 Χtr Χu
≅ tss h ∀脂质含量为 u h ow h oy h o{ h的辣椒碱传
递体包封率分别为 zv1t h o{t1s h o{{1w h o|y1z h ∀
218 释放度试验 参考文献≈z o并作改进 o确定
°≤ 测定条件 }⁄¬¤°²±¶¬¯ ≤t{柱kw1y °° ≅ uxs °° ox
Λ°l o流动相甲醇2水2磷酸kzxΒuxΒs1tl o检测波长为
u{t ±° o流速 t °#°¬±pt ∀称取辣椒碱对照品 x °ª
溶于 ux °无水乙醇 o分别吸取 s1v ot ou ov ow ox oy
°于 ts °量瓶中 o无水乙醇定容 o得到含量为 y o
us ows oys o{s otss otus Λª#°pt的辣椒碱标准溶液 ∀
按上述色谱条件测定 o绘制辣椒碱 °≤ 标准曲线
Α y xuxΧn u |tv , ρ s1||| x oy ∗ tus Λª#°pt线
性关系良好 ∀日内 !日间精密度的 ≥⁄均小于 u h
k ν xl o最低检测限为 x Λª∀
将半透膜k⁄ut °° o截留分子质量 { sss ∗
tw sssl夹在透皮扩散试验仪供给池与接受池之间
k扩散池面积 u1|u ¦°ul o在供给池一侧加入药液k含
辣椒碱 w|s Λªl o接受池含接受液与搅拌子 ovu ε 恒
温搅拌 o在 u ow oy o{ ots otu ouw «定时取样 s1x °o同
时补充同样体积的接受液 ∀样品用 s1wx Λ°微孔滤
膜滤过按上述条件上 °≤ 测定 o释放度结果见图
v ∀不同接受液 o对透过影响很大 o释放量随乙醇的
比例增加而增加 ∀
219 体外透皮试验 大鼠腹部皮肤透皮试验 }取体
#u{|#
第 vt卷第 tu期
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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图 v 不同接受液对传递体中辣椒碱释放度的影响
重 txs ª雄性大鼠 o乙醚麻醉后将腹部皮肤用含 y h
¤u≥的脱毛液进行脱毛 o清水洗净皮肤表而 o处死
大鼠 o取下无损伤腹部皮肤 o去除皮下脂肪 o用生理
盐水洗净并浸泡于生理盐水中 ∀置 w ε 冰箱放置 o
uw «内使用 ∀实验方法与释放度相同 o只是将半透
膜换成大鼠腹部皮肤 o样品池分别为辣椒碱含量相
同的霜剂 !混悬液及传递体 o接受液为 xs h乙醇 o透
皮结果见图 w o辣椒碱累积透皮量传递体远大于霜
剂 !混悬液 ∀小鼠腹部皮肤的体外透皮试验 }昆明雄
性小白鼠kus ? tl ªo处死 o剥皮 o将腹部毛拔尽并去
除皮下脂肪 ∀用生理盐水洗净并浸泡于生理盐水
中 o置 w ε 冰箱保存 ouw «内使用 ∀实验方法与释放
度相同 o只是将半透膜换成小鼠腹部皮肤 o样品池为
辣椒碱传递体 o接受液为 xs h乙醇 o并与大鼠及人
皮肤比较 o透皮结果见图 x o辣椒碱累积透皮量为 }
小鼠 µ大鼠 µ人 ∀人体皮肤的体外透皮试验 }小心
去除人体腹部的皮下脂肪 o得到完整皮肤 ~将除去皮
下脂肪的皮肤浸入 yx ε 水中 t °¬±o小心剥离表皮
层 o得到表皮膜 ~除去表皮膜的为真皮层 ∀完整皮
肤 !表皮膜 !真皮层用生理盐水洗净并浸泡于生理盐
水中置 w ε 冰箱放置 ouw «内使用 ∀实验方法与释
放度相同结果见图 y o辣椒碱累积透皮量为 }表皮膜
µ真皮层 !完整皮肤 ∀
图 w 辣椒碱大鼠皮肤体外累积透皮量
k释放介质为 xs h乙醇l
图 x 传递体中辣椒碱于不同皮肤层累积透过量
图 y 传递体中辣椒碱于人体不同皮肤层累积透过量
3 讨论
311 辣椒碱传递体结构 !大小及包封率 采用高剪
切分散乳化均质机 o电镜照片显示辣椒碱传递体为
小单室脂质体 o平均粒径为 txs1y ±° o多分散性系数
为 s1u{ o粒度比较均匀 ∀一阶导数法测定辣椒碱传
递体包封率 o辅料没有干扰 o包封率随脂质含量增加
而增加 o当脂质浓度在 w h以上 o均能达到药典规定
的包封率大于 {s h的要求 ∀
312 释放度 传递体中辣椒碱的累积释放量随乙
醇含量的提高增加 o这是因为辣椒碱在水中溶解度
较低的缘故 ∀对于水溶性低的药物 o已有多篇文
章≈u o{ 采用 xs h乙醇作为接受液 ∀但即使采用 xs h
的乙醇作接受液 o辣椒碱累积释放量达到一定程度
后不再线性增加 o原因是乙醇反渗透 o从接受池进入
样品池 o使辣椒碱传递体结构受到破坏 o辣椒碱析出
结晶不能透过半透膜 ∀
313 透皮效果 辣椒碱传递体累积透皮量显著高
于霜剂 !混悬液 o说明传递体的确有促进药物穿透皮
肤的作用 ∀大鼠腹部皮肤体外辣椒碱累积透过量近
似一级过程 o不同于采用半透膜的释放过程 o这主要
是皮肤不同于半透膜 o不会发生乙醇反渗的问题 ∀
从小鼠 !大鼠及人体皮肤体外辣椒碱累积透过
量来看 o皮肤越厚透皮越慢 o尤其是小鼠与人体皮肤
存在巨大差别 o是否适合做透皮制剂的实验动物值
得考虑 o对于人体而言 o需要多次给药让药物在体内
#v{|#
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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逐步达有效含量 ∀
同时 o注意到人体皮肤表皮膜的辣椒碱累积透
皮量显著高于真皮层及完整皮肤 ∀一般认为表皮膜
的角质层是吸收的限速过程 o当药物透过角质层到
达真皮层后 o由于真皮层含有丰富的毛细血管 o很容
易吸收 ∀但离体皮肤 o毛细血管不再起作用 o而相比
起表皮层kxs ∗ tss Λ°l o真皮层要厚得多kt ∗ u
°°l o导致其成为辣椒碱透皮的限速过程 ∀
≈参考文献
≈t 黎万寿 o陈 幸 q辣椒的研究进展 q中国中医药信息杂志 o
ussu o|kvl }{u q
≈u ⁄²±±¨ µ¨µo°¤±± o≥¦«∏¯¬ª²¬ o ετ αλ. ¥¶²µ³·¬²±¤±§° ·¨¤¥²¯¬¶°
²©¦¤³¶¤¬¦¬±²¬§¶©²¯ ²¯º¬±ª¬±·µ¤ª¤¶·µ¬¦¤§°¬±¬¶·µ¤·¬²±¬± µ¤·¶q Ναυνψν2
Σχηµιεδεβερσ Αρχη Πηαρµαχολ, t||s ovwu }vxz q
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o ετ αλ. Ιν ϖιϖο ³¨µ¦∏·¤±¨ ²∏¶¤¥¶²µ³2
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µ²∏µ¤¦¬¯ ©µ²° ∏¯·µ¤§¨©²µ°¤¥¯¨ ¤±§ ¶·¤±§¤µ§ ¬¯³²¶²° ¶¨ ιν ϖιτρο . ϑ
Πηαρµ Πηαρµαχολousst oxvk{l }tsy| q
≈x ∞¯ ¤ª«µ¤¥¼ o • ¬¯¯¬¤°¶ ≤ o
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©µ²° ∏¯·µ¤§¨©²µ°¤¥¯¨ ¬¯³²¶²° ¶¨} µ¨©¬±¨ °¨ ±·²© ¶∏µ©¤¦·¤±·¦²±¦¨±·µ¤2
·¬²±q Ιντ ϑ Πηαρµ ousss ot|yktl }yv q
≈y 洪 慧 o龙晓英 o李力任 o等 q葡聚糖微型凝胶柱测定辣椒碱
柔性脂质体包封率的条件探讨 q广东药学院学报 oussx out
kul }tus q
≈z 黎万寿 o陈 幸 o石克金 o等 q辣椒素的工业化提取工艺 q现
代中药研究与实践 oussw ot{ktl }xx q
≈{ ¤µ¬¤ ¤±¦²±¬o≤«¬¤µ¤≥¬±¬¦²o⁄²±¤·¨¯ ¤¯ ∂¤¯ ±¨·¬o ετ αλ. ¬²¶²°¨ ¶¤¶
¦¤µµ¬¨µ¶©²µ·µ¨·¬±²¬±qq °µ¨³¤µ¤·¬²± ¤±§ ³µ²³¨µ·¬¨¶q Ιντ ϑ Πηαρµ ,
ussu ouvwkul }uvz q
Πρεπαρατιον ανδ ιν ϖιτρο εϖαλυατιονσ οφ τοπιχαλλψ αππλιεδ
χαπσαιχιν τρανσφερσοµεσ
÷¬¤²2¼¬±ªtou o ¬¤2¥²t o¬2µ¨±u o§¤±u o ∏¬2¶¬u o • ¬¨2°¬±u
(t1 Σουτηερν Μεδιχαλ Υνιϖερσιτψ, Γυανγζηου xtsxtx , Χηινα ;
u1 Γυανγδονγ Χολλεγε οφ Πηαρµαχευτιχαλ Σχιενχε , Γυανγζηου xtsuww , Χηινα)
[ Αβστραχτ] Οβϕεχτιϖε : ≤¤³¶¤¬¦¬±·µ¤±¶©¨µ¶²° ¶¨º µ¨¨ ³µ¨³¤µ¨§¤±§¬·¶ ∏´¤¯¬·¼¶³¨¦¬©¬¦¤·¬²±¶º µ¨¨ √¨¤¯∏¤·¨§q Μετηοδ : ≤¤³¶¤¬¦¬±·µ¤±¶2
©¨µ¶²° ¶¨º µ¨¨ ³µ¨³¤µ¨§¥¼ «¬ª«¶«¨ ¤µ§¬¶³¨µ¶¬±ª °¤¦«¬±¨ ¤±§ √¨¤¯∏¤·¨§²±·«¨ ±¨·µ¤³° ±¨·¨ ©©¬¦¬¨±¦¼o§µ∏ª¶µ¨¯¨ ¤¶¨ µ¤·¨ ¤±§ ιν ϖιτρο ¶®¬± ³¨µ2
° ¤¨·¬²±q Ρεσυλτ : ≤¤³¶¤¬¦¬±·µ¤±¶©¨µ¶²° ¶¨¬¶¦²°³²¶¨§²©¶¬±ª¯¨∏±¬¯¤°¨¯ ¤¯µ√ ¶¨¬¦¯ ¶¨oº¬·«¤√ µ¨¤ª¨ ¶¬½¨ ²©txs1y ±° q≤¤³¶¤¬¦¬± ±¨·µ¤³° ±¨·¨©©¬2
¦¬¨±¦¼ ¤¦«¬¨√ §¨|y1z h º«¬¯¨ ¦²±¦¨±·µ¤·¬²± ²©¯¨ ¦¬·«¬± ∏¶¨§º¤¶{ h q¦∏°∏¯¤·¬√¨µ¨¯¨ ¤¶¨ ¤°²∏±·²©¦¤³¶¤¬¦¬± º¤¶¬± §¬µ¨¦·³µ²³²µ·¬²±·²·«¨
·¨«¤±²¯ ¦²±¦¨±·µ¤·¬²±¬±·«¨ ° §¨¬∏° q׫¨ ιν ϖιτρο µ¤·¨ ¦∏°∏¯¤·¬√¨³¨ ±¨ ·µ¤·¬²±µ¤·¨ ²©¦¤³¶¤¬¦¬± º¤¶«¬ª«¨µ¬±·µ¤±¶©¨µ¶²° ¶¨·«¤±¬± ¦µ¨¤° ¤±§
¶∏¶³¨ ±¶¬²±¬±µ¤·¶q§²° ±¨ ¶®¬±¦∏°∏¯¤·¬√¨³¨ ±¨ ·µ¤·¬²±µ¤·¨ ιν ϖιτρο ²©¦¤³¶¤¬¦¬±·µ¤±¶©¨µ¶²° ¶¨¬± °²∏¶¨ º¤¶¶¬ª±¬©¬¦¤±·¯¼ «¬ª«¨µ·«¤±·«¤·©µ²°
µ¤·¤±§ ° ±¨ q±·«¨ ¶¤°¨º¤¼o¦∏°∏¯¤·¬√¨³¨ ±¨ ·µ¤·¬²±µ¤·¨ ιν ϖιτρο ²©¦¤³¶¤¬¦¬±·µ¤±¶©¨µ¶²° ¶¨·«µ²∏ª«¤¥§²° ±¨ ¶®¬± ³¨¬§¨µ°¤¯ ° °¨¥µ¤±¦¨ º¤¶
¶¬ª±¬©¬¦¤±·¯¼ «¬ª«¨µ·«¤±·«¤·º¬·«§¨µ°¤¤±§©∏¯¯ ¶®¬±¬± ° ±¨ qΧονχλυσιον : ∞±·µ¤³° ±¨·¨©©¬¦¬¨±¦¼ ²©¦¤³¶¤¬¦¬±·µ¤±¶©¨µ¶²° ¶¨µ¨¤¦«¨ §|y qz h o
°¨¨·¬±ª·«¨ ¦µ¬·¨µ¬²± ²©≤«¬±¤³«¤µ°¤¦²³¬¤k {s h l o¶®¬± ³¨ ±¨ ·µ¤·¬²± ²©¦¤³¶¤¬¦¬± º¤¶ ±¨«¤±¦¨§¥¼ ¤¦¤³¶¤¬¦¬±·µ¤±¶©¨µ¶²° ¶¨³µ¨³¤µ¤·¬²± ¤±§
º¤¶¤©©¨¦·¨§¥¼ §¬√ µ¨¶¨ ¦«¤µ¤¦·¨µ¶¤±§¯¨ √¨¯¶²©¶®¬±q
[ Κεψ ωορδσ] ¦¤³¶¤¬¦¬±~·µ¤±¶©¨µ¶²° ¶¨~ ±¨·µ¤³° ±¨·¨ ©©¬¦¬¨±¦¼~¶®¬± ³¨ ±¨ ·µ¤·¬²±
≈责任编辑 鲍 雷
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