全 文 ：多元线性模型预测穿琥宁注射液稳定性的实验研究
杨月春
k浙江省湖州市中心医院 o浙江 湖州 vtvsssl
≈摘要 目的 }研究穿琥宁注射液的稳定性 o预测其储存期 ∀方法 }以高效液相色谱2二极管阵列检测为定性定量
方法 o以一级动力学模型描述其降解过程 o以多元线性模型预测其室温储存期 ∀结果 }测得有 u种主要降解物 o穿琥宁
注射液的室温储存期为 ts个月 ∀结论 }穿琥宁注射液的热稳定性较差 o ∂ 法不适合于本制剂的稳定性研究 ∀
≈关键词 穿琥宁注射液 ~稳定性 ~多元线性模型 ~°≤2°⁄
≈中图分类号 u{v qy ≈文献标识码
≈文章编号 tsst2xvsukusstlssvx2su
穿琥宁注射液为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单
钾盐的灭菌水溶液 o具有解热 !消炎和促进肾上腺皮
质功能的作用 ∀临床用于病毒性肺炎 !病毒性上呼
吸道感染 !气管炎 !扁桃体炎 !急性菌痢等 ∀本品为
酯类结构 o在水中易水解 !开环 !异构化和树脂化而
影响制剂的质量 ∀有关其稳定性的研究 o文献≈t 报
道采用紫外分光光度法测定其含量 o并依此预测了
穿琥宁注射液的有效期 ∀本文自行开发高效液相色
谱法 o作为其定量方法 o并参照文献 o以多元线性模
型对其稳定性进行了考察研究 ∀为该制剂的生产 !
使用 !储存提供了理论依据 ∀
原理 }参照文献≈u ov 并略作简化处理 o文献以
三元线性模型 ±¯kτl ±¯≈©k Χοl p©k Χl n Ε/ ( Ρ Τl
p ±¯ Α来描述药物的降解过程 ∀式中 τ为取样时
间 ~Χο为起始药物浓度 ~Χ为 τ时药物浓度 ~©k Χl为
浓度函数 o对于多数药物 o以一级动力学降解 o即 ©
k Χl ±¯Χ; Ε 为活化能 ; Ρ 为摩尔气体常数 ; Τ 为
反应温度 ; Α为频率因子 o从上式可知 o对于某一处
方的药物来说 o根据 µµ«¨ ±¬∏¶指数规律 oΕ和 Α为
常数 o即在一定的温度下 oΕ/ ( Ρ Τl p ±¯ Α为一定
值 o也即 ±¯kτl p ±¯≈©k Χοl p ©( Χl 为一定值 ∀令 Ψ
±¯kτl p ±¯≈©k Χοl p ©k Χl o根据实验中的 τ和 Χ
值 o即可计算出不同温度下的各个 Ψ值 ∀以 Ψ对 Τ
的倒数进行线性回归 ,即可求出活化能和频率因子 ∀
以 Χ s .|( Χοl代入 o就可求出药物在 ux ε ku|{ qu
l时的储存期 ∀
1 仪器和试药
• ¤·¨µ¶高效液相色谱仪 o• ¤·¨µ¶|| y°⁄ o ¬¯2
≈收稿日期 t|||2ts2u|
¯¨ ±±¬∏° vu色谱管理系统 o电热恒温水浴箱 ∀
脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯对照品 o穿琥宁注
射液均为成都天台山制药有限公司 o脱水穿心莲内
酯对照品k中国药品生物制品检定所l o甲醇为色谱
纯 o其余试剂为分析纯 ∀
2 定量方法
211 色谱条件 色谱柱为 ≥«¬°³¤¦® ≤≤ ≤t{ktxs
°°¬§≅ y °° oxΛ°l o流动相为 t h乙酸2甲醇kvxΒ
yxl o流速为 t qs °¯ #°¬±p t o检测波长为 uxt ±° ∀
212 线性范围 精密称取脱水穿心莲内酯琥珀酸
半酯对照品 uss °ªo置 tss °¯ 量瓶中 o加甲醇约 xs
°¯ 使溶解后 o加水至刻度 o摇匀 ∀以水稀释成 tys o
vus ow{s oyws o{ss Λª# °¯ p tx 份溶液 o进样 ts Λ¯ ou
针 o以平均峰面积对相应的浓度回归 o得回归方程 Α
ts wzt .{{ Χn xt vxs .zx , ρ s q|||{ ∀
213 精密度试验 取 wss Λª# °¯ p t样品液连续进行
t s Λ¯ ox针 o隔日同法测定 o测得日内 ΡΣ∆为
s q|| h o日间 ΡΣ∆为 t qty h ∀
3 稳定性试验 取批号为 ||sxst 的穿琥宁注射
液 o分别于 xs oys ozs o{s ε 下放置一定时间后 o取
出 o立即用冷水冷却 o精密吸取内容物 t °¯ o置 xs °¯
量瓶中 o加水至刻度 o摇匀 o进样 ts Λ¯ o测定峰面积 ∀
另取v支样品 o同法测定 o以平均峰面积k ΡΣ∆
t .s{% , ν yl作为 s时浓度 o以峰面积比作为药物
降解的百分数 ∀结果见表 t ∀
将表中 Ψ值对 t/ Τ回归 o得 µµ«¨ ±∏¶方程为
Ψ tt uz{ .vv/ Τ p uy .zs ; ρ s .||xv( Π s .st) ∀
以 Τ u|{oΧ s .| Χο代入方程 o即可计算出本品
的室温储存期为 zvsx qx «o即为 ts个月 ~活化能 Ε
为 |v qz #°²¯ p t ∀
#xv#
第 uy卷第 t期
usst年 t月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ quy o²qt
¤±qousst
表 t 穿琥宁注射液加速降解试验结果
Τr τr« Χ/ Χο / % Ψ
vuv {y |z qx| { qtyzz
vuv tus |y qzt { qt{xt
vvv zu |w q|z z quwsz
vvv tus |u qtz z qu|wv
vwv uw |x qss y qtw{u
vwv wz {| qy{ y qsyzv
vxv t{ {| qyu x qtss|
vxv v| {w qu{ x qwu|y
4 有关物质 以二极管阵列检测器对色谱图进行
分析k光谱分辨率为 t qu ±° o扫描速度为 t ¶³¦#¶p t o
扫描范围为 uss ∗ vss ±°l o可知穿琥宁注射液中 o
有 u个杂质峰 o经 °⁄ 扫描 o杂质峰与主峰的光谱
图极为相似 o即三者具有相似的紫外吸收基团 ∀经
与脱水穿心莲内酯对照品对照 o色谱图中峰 ¥的保
留时间与之相同 ∀另取同一厂家生产的穿琥宁粉针
剂 o以水稀释成相同浓度后进样 o测得色谱图中没有
峰 ¤∀通过对样品 s时色谱图和 {s ε ows «后的色
谱图的分析 o穿琥宁注射液经加速降解后 o未能测到
新的降解物 o而是原有的 u个物质浓度增加了 ∀但
是 os时三者的峰面积和为 vuwxzzw o而 ws «后的峰
面积和为 u|vuzwv o仅为前者的 |s h ∀推测其降解
过程较为复杂 o有关机理有待进一步研究 ∀见图 t ∀
图 t 穿琥宁注射液 °≤ 图谱
qs时色谱图
q{s ε ows «色谱图
¤o¥q有关物质 ¦q脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯
5 讨论
5 q1 文献用 ≥≥统计软件进行数据处理 o并在运
行中以 µ¨¶·µ¬¦·命令强制性将 ±¯≈©k Χοl p©k Χl 系数
限定为 t o或用高级计算机语言编制计算程序方能
计算结果 ∀本文经简化后 o即可在袖珍式函数计算
器上完成所有的计算 ∀作者采用文献中有关替诺昔
康注射液的稳定性研究数据进行对照比较 o文献中
±¯k Α) v| .|u , Ε tus qs o≥«¨ ©¯2·¬°¨ t qxs o简化法
相应的数值分别为 vy qzx otus qt ot qw| ∀除 Α值有
一定的偏差外 o其余有实用价值的参数极为接近 ∀
而以经典恒温加速试验所得的结果分别为 vz qw o
tut qz ot qxu ∀
5 q2 厂方提供的含量测定方法为紫外分光光度法 o
从色谱图可知 o降解物均有紫外吸收 o而且经 °⁄
在 uss ∗ vss ±°范围内扫描可知 o主要降解物的光
谱图与主药相似 ∀因此紫外法不适用于稳定性研
究 ∀稳定性研究中有关共存物对含量测定的干扰 o
本文以 ¬¯¯ ±¨±¬∏° vu中色谱峰纯度分析专用软件
包进行分析鉴定 o结果测得主药峰的纯度角kµ∏¬·¼
¤±ª¯ l¨为 s qs{v o域值k·«µ¨¶«²§¤±ª¯ l¨为 s qutu ∀可
见有关物质对含量测定没有干扰 ∀
5 q3 相对于经典恒温法 o多元线性模型更为经济简
单 ∀一次试验只需 z ∗ {个数据即可拟合出药物平
面 o求出平面方程 ∀而经典恒温法一般需 us ∗ ux个
数据经 w ∗ x次拟合才能完成 ∀
5 q4 用三维空间模型来解决药物稳定性预测的问
题尚属一种新的尝试 o测试点的减少 o既经济方便又
可减少实验中的随机误差 ∀但由于试验点减少 o实
验误差对回归方程造成的离散性也可能更为严重 ∀
x次实验结果与文献≈t 报道相差甚大 o为此在 zx
ε 下ky个取样点l与文献方法进行了对照研究 ∀结
果以 ∂ 法测得的 Κ值约为 °≤ 法测得的 Κ的
u倍 ∀分析其原因 o可能是脱水穿心莲内酯琥珀酸
半酯的部分降解产物仍有紫外吸收 o导致紫外测定
结果高于实际含量 ∀如以 ¤o¥o¦三者峰面积总和计
算 o则 Κ值与紫外法较为接近 ∀
≈参考文献
≈t 王炳南 o贺英菊 o龙 波 o等 1 穿琥宁注射液中 ⁄≥2的含量
测定和储存期的预测 o华西药学杂志 ot||| otwkul }tsw1
≈u 乐 健 o刘文英 o杨静化 o等 1 多元线性模型预测药物的稳定
性 1 药学学报 ot||y ovtkttl }{yt1
≈v 乐 健 o杨静化 o刘文英 o等 1 经典恒温法和多元线性模型预
测药物稳定性的空间解析 1 药学学报 ot||z ovukvl }ut{1
≈责任编辑 李 禾
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第 uy卷第 t期
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