全 文 ：初均速法预测中药复方注射剂的有效期
江 波t o侯世祥u o孙立立u o刘三康u o李章万u
kt q复旦大学 o上海 usswvv ~ u q华西医科大学 药学院 o四川 成都 ytsswwl
≈摘要 目的 }用化学动力学方法预测中药复方注射剂的有效期 o为评价其质量提供依据 ∀方法 }采用初均速
温度加速实验法预测有效期 o复方中有效成分葛根素和丹参素的含量测定采用 °≤ 法 ∀结果 }注射剂中有效成
分的降解 o葛根素符合一级反应规律 o丹参素则难以确定 ~分别以两成分为指标 oτs q| oux ε 分别为 v qw| ¤和 t qy| ¤∀
结论 }中药复方注射剂的有效期宜以其中 τs q|较短者为准 o本注射剂可暂定为 t qx ¤∀
≈关键词 中药复方注射剂 ~初均速法 ~有效期 ~葛根素 ~丹参素
稳定性是保证药物制剂安全有效的重要方面 ∀
中药制剂尤其是液体制剂 o由于所含成分复杂 o成品
质量受到生药原料 !制剂工艺等因素的影响 o其稳定
性问题尤需加倍注意 ∀药物的稳定性考察常采用留
样观察法和加速实验法 ∀留样观察法结果准确可
靠 o但耗时太长 ∀因此 o加速实验法预测药物稳定性
被广泛采用 ∀经典恒温加速法是其中最常用的方
法 o结果准确 o与留样观察法吻合程度较高 o但是分
析工作量巨大 o数据处理繁琐 ∀由此而发展起来的
简化恒温法有温度指示法 !初均速法 !单测点法 !
Τs q|法和威布尔拟合法等≈t o可大大减少工作量 o在
短时间内获得预测结果 ∀
本文以由葛根 !丹参等药材组成的中药复方注
射剂为样本 o以其中主要有效成分葛根素和丹参素
含量为指标 o采用初均速法预测了制剂的有效期 o并
考察了有效成分的降解规律 ∀
1 仪器 !药品与试剂
中药复方注射剂k含葛根 !丹参等药材 o自制 o批
号 |zttuz o规格 ts °¯ r支l ~葛根素对照品k含量测
定用 o中国药品生物制品检定所l ~丹参素k上海医科
大学药学院 o归一化法测定含量 |{ h l ~其余试剂
均为分析纯 ∀
岛津 ≤2y 高效液相色谱仪 ~≥°⁄2y 紫外检
测器 ~≥«¬°³¤¦® ≤≤2⁄≥ 色谱柱ktxs °° ≅ y qs
°° ox Λ°l ~超级恒温水浴箱k上海医用分析仪器
厂l ∀
≈收稿日期 t||{2tu2sz
2 注射剂有效成分含量测定
葛根素为中药葛根所含黄酮类的主要成
分≈u ov ∀本文采用 °≤ 法测定其含量 o具有准确 !
快速 !重现性好等特点 ∀以甲醇2vy h醋酸2水kuxΒv
Βzul为流动相 ouwz ±°下检测 ∀测得的葛根素标准
曲线方程为 Α t{w{ n t .v{ ≅ tsy Χ, ρ s .||||( ν
vl ~进样量 s qsv{ ∗ s qys{ Λªo线性关系良好 ~日内
与日间精密度分别为 s qus h和 s qxs h ~平均加样回
收率为 tss qys h oΡΣ∆ t qzs h ∀
丹参素为中药丹参水溶性成分中的主要有效成
分≈w o其含量测定采用 °2°≤ 方法 o可克服样品
不稳定以及干扰严重等因素的影响 o具有操作简单 !
快速 !重现性好等优点 ∀以甲醇2s qu °²¯ #¯ p t w¦
k硫酸调节 ³ u qulktuΒ{{l为流动相 ou{s ±°下检
测 ∀测得的丹参素标准曲线方程为 Α us n t .y|
≅ tsy Χ, ρ s .||||( ν vl ∀进样量 s qv ∗ w q| Λªo
线性关系良好 ~日内与日间精密度分别为 s qy| h和
t qyt h ~平均加样回收率为 tss qy| h o ΡΣ∆
t qws h ∀
3 注射剂有效成分降解反应规律考察
取注射剂成品适量 o于超级恒温水浴箱中分别
加速k|x ε ls ot ou ow o{ oty «o按时取样 o迅速冰水
浴冷却 o按前述含量测定方法测定其中有效成分含
量 ∀结果见表 t o表 u ∀分别以 Χ, λγ Χ和 t/ Χ对时
间 Τ进行线性拟合 o结果见表 t o表 u ∀
4 初均速法预测制剂有效期
411 方法
#t|#
第 ux卷第 u期
usss年 u月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ qux o²qu
ƒ ¥¨qousss
表 t 注射液 |x ε 加速实验葛根素含量测定结果
s« t « u « w « { « ty « ρ
Χ tss || .tx |{ .us |z .zz |x .yz |u .y{ s .|w|v
λγΧ u .ssss t .||yv t .||ut t .||su t .|z|z t .|yzs s .|xst
t/ Χ s qstsss s qstss{ s qstst{ s qstsuu s qstsw{ s qstsz| s q|wwy
注 }以 s «含量为 tss计k表 u同l
表 u 注射液 |x ε 加速实验丹参素含量测定结果
s « t « u « w « { « ty « ρ
Χ tss || .yy |y .uu |x .zs |v .vs |u .ww p s .{zww
λγΧ u .ssss t .||{x t .|{vv t .|{s| t .|y|| t .|yx| p s .{z{{
t/ Χ s qstsss s qstssv s qstsv| s qstswx s qstszu s qsts{u s q{{vu
取注射液适量 o按表 v o表 w的温度及加速时间
安排实验 o按时取出 o冰水浴冷却 o分别按前述方法
测定其中有效成分含量 ∀结果见表 v o表 w ∀
表 v 注射液以葛根素为指标的加速实验结果
Τ
r ε
Τ p t
≅ ts p v
加速时间
r«
含量
r h
初均速r«p t
≅ ts p v ª¯
ς
|x u qztyv w |z qz{ x qxwt p u quxyt
|t u qzwyt z |x qyy y qt|| p u quszz
{z u qzzyy | |x quz x quxu p u quz|{
{v u q{sz{ tu |x qs{ w qs|{ p u qv{zw
z| u q{v|z uw |y quw t qxyz p u q{sw|
zx u q{zuv vx |x qwz t qu|x p u q{{zz
zt u q|sxz yy |w q|| s qzx| p v qtt|v
yz u q|v|| |y |x qwz s qwzu p v qvuys
表 w 注射液以丹参素为指标的加速实验结果
Τr ε Τ
p t
≅ ts p v
加速时间
r«
含量
r h
初均速r«p t
≅ ts p v ª¯
ς
|x u qztyv w |y qxt { qzv p u qsx|u
|t u qzwyt z |v q{u { q{v p u qsxws
{z u qzzyy | |z qwy u q{u p u qxw|w
{v u q{sz{ tu |v qyy x qu{ p u quzzt
zx u q{zuv vx |v qyy t q{t p u qzwus
zt u q|sxz yy |v qxs s q|{x p v qssyy
yz u q|v|| |y |v qsv s qzuy p v qtv|s
4 q2 数据处理与有效期预测
根据 µµ«¨ ±¬∏¶定律 o分别以表 v o表 w中 ª¯ς对
t/ Τ进行线性回归 o得回归方程及其标准偏差 σo根
据回归方程计算室温下的初均速 ςux ε 及其置信区
间 o并由公式 τs q| oux ε ktss h p |s h lr ςux ε 计算
有效期及其置信区间 ∀
以葛根素为指标 }
回归方程为 ª¯ς p xvw{ .||t/ Τ n tu .wxxu , ρ
s .|yx| , σ s .tutt , ρ¿ ρs .st ,y s .{vw ,线性关系
显著 ∀
当 Τ u|{ qtx时 oςux ε tsp x qw{xw ktr«l o
τs q| oux ε ktss h p |s h lr ςux ε v qw| ¤∀
当 Α s qt oφ y时 , τt p Α/ u ,y t .|wvu , λγ ςux ε
p xvw{ q||tru|{ qtx n tu qwxxu ? τt p Α/ u ,x ≅ σ,
ςux ε tsk p x qw{xw ? s quvxvl o τs q| oux ε k tss h p
|s h lr ςux ε o上限为 y qss ¤o下限为 u qsv ¤∀
以丹参素为指标 }
回归方程为 ª¯ς p w|wx .{wt/ Τ n ttwtz| , ρ
p s .|xsz , σ s .tw|s ,¿ρ¿ ρs .st ,x s .{zw ,线性
关系显著 ∀
当 Τ u|{ qtx时 oςux ε tsp x qtzsx ktr«l o
τs q| oux ε ktss h p |s h lr ςux ε t qy|¤∀
当Α s qt oφ x时 , τt p Αru ox u qstxs o¯ªςux ε
p w|wx q{wtru|{ qtx n tt qwtz| ? τt p Αru ox ≅ σ,
ςux ε tsp x qtzsx ? s qvssul oτs q| oux ε ktss h p |s h lr
ςux ε o上限为 v qw ¤o下限为 s q{x ¤∀
综合上述结果 o暂定本注射液有效期为 tx ¤∀
5 实验结果与讨论
5 q1 关于降解反应规律考察 本文降解反应规律
考察的目的在于加速实验条件的合理设计与安排 ∀
有效成分葛根素浓度的对数与时间线性关系良好 o
其降解反应规律符合 t级反应 ∀丹参素的降解按零
级 !t级或 u级反应拟合 o线性关系都较差 o提示其降
解反应规律复杂 ~但是由于初均速法的特点 o药物有
效成分的降解规律对其影响不大 o故仍可应用 ∀
5 q2 关于初均速法预测制剂有效期 在反应初期
药物分解小于 ts h o反应既可按 t级速度过程处理 o
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第 ux卷第 u期
usss年 u月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ qux o²qu
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又可按零级速度过程处理≈t o若按零级反应处理则
反应初期的初均速与反应速度常数相等 o因此初均
速与温度的关系也符合 µµ«¨ ±¬∏¶指数规律 o将此直
线外推至室温 o则可得室温下的初均速 o进而求得室
温有效期 ∀
初均速法预测制剂有效期有以下两个优点 }第
一 o初均速法取样点在反应初期 o可排除反应后期副
反应的干扰 ~第二 o由于增加了加速实验的温度数
k一般 z ∗ |个l o因此就增加了按 µµ«¨ ±¬∏¶指数规
律推算室温有效期的精确度 ∀
本文初均速法预测有效期结果尚待室温留样观
察进一步证实 ∀
≈参考文献
≈t 庞贻慧 1 药物稳定性预测方法 1 北京 }人民卫生出版社 o
t|{w1y{ q
≈u 郭建平 o孙共荣 o周 全 o等 1 葛根药理作用研究进展 1 中草
药 ot||x ouykvl }tyv q
≈v 张 蕾 o朱蓉贞 o潘 扬 o等 1 不同品种及产地的葛根中葛根素
含量的比较 1 中国中药杂志 ot||x ouskzl }v|| q
≈w 李承珠 o扬诗春 o赵凤娣 o等 1 丹参素抗凝血作用的研究 1 中西
医结合杂志 ot|{v ovkxl }u|z q
Σταβλε Λιφε Πρεδεχτιον φορ Α Χοµ πλεξ Ινϕεχτιον οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
βψΙνιτιαλ Αϖεραγε Ρατε Σταβιλιτψ Τεστ
²t o ≥«¬2¬¬¤±ªu o≥¬2¯¬u o ≥¤±2®¤±ªu o «¤±ª2º¤±u
kt qƒ∏§¤± ±¬√ µ¨¶¬·¼ o≥«¤±ª«¤¬ usswvv o≤«¬±¤~
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[ Κεψ ωορδσ] ¦²°³¯ ¬¨¬±¨¦·¬²± ²© ≤«¬±¨ ¶¨ °¤·¨µ¬¤ ° §¨¬¦¤~¬±¬·¬¤¯ ¤√ µ¨¤ª¨ µ¤·¨ ¶·¤¥¬¯¬·¼ ·¨¶·¶~¶·¤¥¯¨ ¬¯©¨ ~
³∏¨µ¤µ¬±~§¤±¶«¨ ±¶∏
≈责任编缉 李 禾
反相高效液相色谱法
测定耳聋胶囊和其丸剂中黄芩甙的含量
郭绪林t o王铁军t o刘燕萍t o郭敏杰t o刘 哲u
kt1 北京医科大学 药学院 应用药物研究所 o北京 tsss{v ~u1 河北安国制药厂 o河北 安国 sztussl
≈摘要 目的 }控制耳聋胶囊和其丸剂的质量 ∀方法 }高效液相色谱法 ∀结果 }黄芩甙在 s qsuuw{ ∗ s q{||u Λª
线性关系良好 oρ s q|||y ~平均回收率为 || quz h ∀结论 }该方法简单 o结果准确 o可用于生产控制产品质量 ∀
≈关键词 耳聋胶囊 ~耳聋丸 ~黄芩甙 ~高效液相色谱法
≈收稿日期 t|||2su2ts
#v|#
第 ux卷第 u期
usss年 u月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ qux o²qu
ƒ ¥¨qousss