全 文 ：姜黄素的研究进展
余美荣,蒋福升,丁志山*
(浙江中医药大学生命科学学院,浙江 杭州 310053)
摘 要:姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的多酚类物质, 常用于色素和多种食物的调味添加剂。姜黄素具有多种
抗炎、抗肿瘤、抗氧化和抗微生物等作用。通过对近年姜黄素临床前和临床药动学, 以及其生物活性等方面的研究
报道进行综述,为姜黄素的开发利用提供基础。
关键词:姜黄素;药动学;抗炎;抗肿瘤;抗氧化
中图分类号: R2821 71 文献标识码: A 文章编号: 0253 2670( 2009)05 0828 04
Advances in studies on curcumin
YU Mei2rong, JIANG Fu2sheng, DING Zhi2shan
( College of Life Sciences, Zhejiang Univer sity of Tradit ional Chinese Medicine, H angzhou 310053, China)
Key words: curcumin; pharmacokinet ics; ant itumor; ant ioxidat ion
姜黄素( curcumin)是从姜科植物 Curcuma longa L. 中
提取的一种相对分子质量小的多酚类物质,通常认为它是姜
黄中的最有效成分, 在大多数姜黄制剂中含有 2% ~ 8%。
大量的研究证明,姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗癌、清除自由
基、抗微生物以及对心血管系统、消化系统等多方面药理作
用。近年来姜黄素已成为国内外研究的热点,涉及的研究领
域也越来越广泛。本文对其药动学、相关的药理作用及作用
机制的研究进展进行综述。
1 药动学研究
1. 1 临床前的药动学研究:研究啮齿类动物对姜黄素的吸
收、代谢以及在组织中的分布至少经历了 10 年的时间。早
期研究发现,大鼠口服给予姜黄素 1 g/ kg, 约有 75% 的药物
随粪便排泄出去, 在尿液里也有微量存在。而与其相反,
Ravindranath 等认为,大鼠口服给予姜黄素, 其中约有 60%
的药物被吸收,并且在大鼠尿液中检测到了姜黄素葡糖苷酸
和硫酸盐等化合物的存在。此后, 研究者利用更为准确
的3H2放射性标记方法继续对姜黄素的生物利用度等进行
了研究,发现姜黄素口服给药绝大部分随粪便排泄掉, 而且
其中只有三分之一是以姜黄素原型存在的。研究发现, 啮齿
类动物 iv 及 ip给予姜黄素在胆汁中有大量的姜黄素及其代
谢产物,其代谢产物主要是四氢姜黄素和六氢姜黄素葡糖苷
酸;且 iv后, 5 h 内 50%以上的药物从胆汁被排泄[1]。
姜黄素体内代谢研究结果发现, 小鼠 ip 给予 0. 1 g/ kg
姜黄素,其首先被转化为二氢姜黄素和四氢姜黄素, 然后再
转化为姜黄素单葡糖醛酸化物。采用 H PLC 对姜黄素进行
临床前研究,结果表明大鼠口服姜黄素后在其血浆中能够检
测到少量的原型姜黄素,而姜黄素葡萄糖苷酸和姜黄素硫酸
盐量较高, 此外还检测到少量的六氢姜黄素、六氢香草环己
酮(利胆药)和六氢姜黄素葡萄糖苷酸等衍生物。而另一项
研究结果表明, 大鼠高剂量口服给药 (饮食中含 2% 姜黄素,
相当于口服给于姜黄素 1. 2 g/ kg) , 血浆中只含有纳摩尔级
的姜黄素, 而肝脏和结肠黏膜组织中其浓度也只有 0. 1 ~
0. 8 nmol/ g, 生物利用度非常低。Ir eson 等以人类肝细胞、
肝组织或肠道的微粒体悬液对姜黄素进行了体外处理研究,
结果再一次证明姜黄素的代谢极其迅速, 只需几分钟即被完
全转化。此外, Sur esh 等[ 2]将姜黄素与苯哌丙烷一起混合对
大鼠进行口服给药处理, 却发现苯哌丙烷可以通过抑制大鼠
体内外源化合物葡糖醛酸基转移酶活性, 而提高姜黄素口服
生物利用度。崔晶等[ 3]将姜黄素制备成自微乳化浓缩液, 采
用大鼠在体小肠段回流试验, 考察其口服吸收情况。结果姜
黄素自微乳化浓缩液在小鼠胃肠道的吸收率是姜黄素的2. 5
倍, 能有效提高姜黄素在动物体内的吸收。
综上所述, 啮齿类动物口服姜黄素生物利用度低。姜黄
素经胃肠道给药存在较为严重的首关效应, 并且经历了肠2
肝循环, 大部分被转化清除 ,可通过适当的剂型改造来改善
姜黄素口服生物利用度的问题。
1. 2 临床药动学研究:相对临床前研究而言, 可能限于取
材、条件等问题目前对姜黄素的临床药动学的研究报道还较
少, 研究得不够深入。据报道,自愿者空腹口服 2 g 姜黄素,
1 h 后检测, 血浆中原型姜黄素少于 10 ng/ mL;而自愿者同
时服用含 20 mg 胡椒碱 ( l2piperoylpiperidine)的姜黄素混合
物后, 检测发现姜黄素的生物利用度增加了 2 000% , 这与临
床前的研究结果一致。另一项对存在原位癌或高风险癌(膀
胱、皮肤、宫颈、胃以及口腔黏膜等组织)前恶性条件的患者
#828# 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 5期 2009 年 5 月
* 收稿日期: 2008210224 基金项目:浙江省自然科学基金资助项目( Y206776) ;浙江省中医药重点项目研究计划( 2005Z001)作者简介:余美荣( 1985 ) ) ,女,在读硕士,主要从事中西医结合抗肿瘤研究。 T el: 13754311659 E2mail: yum. 013@163. com
* 通讯作者 丁志山 E2mai l: zjtcmdzs@sohu. com
临床研究表明,患者连续 3 个月口服高剂量姜黄素( 0. 5~ 8
g/ d) ,口服 1~ 2 h 血药浓度达到峰值, 12 h 内又逐渐下降;
而口服剂量 8 g/ d的血药浓度峰值仅为( 1. 75 ? 0. 80) Lmol。
对正常志愿者的临床研究发现, 18 位健康志愿者口服微粒
化的姜黄素 50~ 200 mg,结果在检测限约为 0. 63 ng/ mL 的
条件下并未在任何志愿者血浆中检测到原型姜黄素的存
在[3]。
英国莱斯特大学主要针对姜黄素口服剂量问题进行了
两项Ñ期临床试验研究。在第 1 项研究中,研究者从药用姜
黄属植物中提取姜黄素, 并给晚期结直肠癌患者口服 180
mg/ d, 持续服用 4 个月,结果表明该剂量姜黄素对患者几乎
无不良反应,但生物利用度非常低[ 4]。而在第 2 项研究中,
研究小组选取了 15 位化疗耐受的晚期结直肠癌患者, 口服
给予姜黄素制剂(姜黄素 0. 45~ 3. 6 g/ d)长达 4 个月[ 5] , 然
后通过 H PLC和质谱法对患者血浆、尿液以及粪便中原型
姜黄素及其代谢产物的浓度进行监测。结果发现每天口服
3. 6 g 姜黄素制剂的患者血浆中只有检测极限水平的原型姜
黄素及其代谢产物,量非常低;但是值得注意的是,所有该剂
量患者的尿液中均检测到原型姜黄素及其代谢产物, 但低剂
量口服患者尿液中未检测到。对 6 位每天口服 3. 6 g 姜黄
素的患者的尿液中各姜黄素衍生物的量分析表明,原型姜黄
素为 0. 1~ 1. 3 Lmol,姜黄素硫酸盐为 19~ 45 nmol,姜黄素
葡糖苷酸为 210~ 510 nmol。上述研究结果表明, 姜黄素口
服安全范围广、患者依从性好, 并无明显不良反应。因此, 该
剂量可作为姜黄素化学预防剂临床研究的推荐剂量进一步
深入研究。采用尿液样本进行药物及其代谢产物分析, 从而
判断患者依从性方法具有取材方便、结果重现性好等优点。
为此,对姜黄素该口服剂量进行大量尿样分析,确定其中姜
黄素及其代谢产物的量,将有利于揭示个体自身及个体之间
的差异性,并进一步实现指导性用药。
与此同时, Garcea 等[6, 7]对口服姜黄素在结直肠癌患者
组织分布情况进行了研究。将 12 位结直肠癌患者分为 3
组,分别口服姜黄素 0. 45、1. 8 和 3. 6 g/ d,并于 7 d 后进行
外科手术,经患者同意后分别留取各患者瘤组织、部分正常
结直肠组织及外周血样本进行姜黄素及其代谢产物的量分
析。结果表明,口服 3. 6 g/ d 姜黄素的患者, 其正常和病变
组织中姜黄素的量分别为每克组织 ( 12. 7 ? 5. 7) nmol和
( 7. 7? 1. 8) nmol;并且还含有少量姜黄素硫酸盐和姜黄素
葡萄糖苷酸,而外周循环中则只有痕量姜黄素存在。上述研
究结果表明,口服姜黄素 3. 6 g/ d 的患者结直肠组织可以检
测到姜黄素及其代谢产物,而肠道外则几乎没有原型姜黄素
存在,这与临床前的研究结果一致。
此外,为了确定口服姜黄素在肝脏组织中的分布情况,
Garcea等[ 6]另外对 12 位结直肠癌转移为肝癌的患者进行了
研究。患者分别口服姜黄素 0. 45、1. 8 和 3. 6 g/ d, 连续口服
7 d 后进行肝手术。通过 HPLC 对各患者门静脉血、外周
血、胆汁及肝组织中姜黄素的量进行了测定。结果表明, 患
者于末次服用姜黄素 1 h 后采集的外周血样及 6~ 7 h 后采
集的门静脉血样中都能检测到低于纳摩尔级的原型姜黄素
及其葡萄糖苷酸和硫酸盐;而 6~ 7 h 后切取的肝脏组织中
未检测到原型姜黄素, 其代谢产物也非常的少。
综上所述, 姜黄素口服给药生物利用度非常低, 只有口
服高剂量( 3. 6 g)才能在肠道组织中检测到纳摩尔级的姜黄
素, 而外周血及肝脏组织中几乎检测不到原型姜黄素。此
外, 在肠道、外周血及肝脏组织中也检测到了姜黄素硫酸化
和葡萄苷酸化代解产物,表明姜黄素不仅口服吸收少, 而且
存在首关效应, 致使其肝脏等组织中不能达到有效药物浓
度。因此, 姜黄素可能对肠道疾病适合进行口服给药治疗,
而类似肝癌等则不适合口服给药。
2 药理作用及其作用机制研究
2. 1 抗炎作用 :在急慢性炎症中, 姜黄素在体内能起到很好
的防护作用[ 8, 9]。炎症发生时姜黄素可以抑制能够产生活性
氧簇酶类的活性, 如脂肪氧化酶(LOX)、环氧化酶(COX)、黄
嘌呤脱氢酶和诱导型一氧化氮合酶( iNOS) [10]。姜黄素能够
抑制巨噬细胞中脂多糖( LPS)和干扰素( INF)2C诱导的氮氧
化物的产生, 蛋白质激酶的活性和成纤维细胞中的 c2jun 基
因的表达。姜黄素能抑制皮肤炎症和相关 c2Fos、c2Jun 基因
的表达以及过氧化氢的形成。鉴于姜黄素的抗炎特性,可以
用于治疗各种因炎症而引起的疾病, 近年来其在自身免疫性
疾病方面的治疗研究颇受关注。
2. 1. 1 治疗风湿性关节炎:风湿性关节炎( RA)是一种慢性
全身性炎症, 0. 8%世界人口患有此病。RA 治疗的主要目
标是缓解疼痛、控制炎症、延缓或防止关节损伤, 防止并发症
的发生[ 11, 12]。早期研究表明姜黄素是一种人类抗风湿活性
剂。近期研究发现, 姜黄素可以抑制关节软骨细胞中
MAPKs AP21、NF2J B信号通路来抑制炎症细胞因子和基
质金属蛋白的活性, 从而对风湿性关节炎起到一定的疗效。
姜黄素还通过 IL21B诱导抑制人Ò型胶原和B12integr in 的
表达及 caspase23 的活化保护关节软骨细胞免遭损伤[ 13]。
同时对 RA 动物模型的研究也发现了姜黄素能够治疗风湿
性关节炎[ 14]。以上研究表明姜黄素能够有效地治疗风湿性
关节炎, 提高患者的生活质量。
2. 1. 2 治疗炎症性肠道疾病:炎症性肠道疾病( IBD)以肠道
克隆病和溃疡型大肠炎最为典型。人们发现一些细胞因子
如肿瘤坏死因子 ( TNF)2A在 IBD中具有正向调节, 并且起
着放大和永久性损伤的作用[ 15]。这些炎症细胞因子的正向
调节作用, 为白细胞内流提供连续信号。临床上使用皮质类
固醇和单克隆抗体等免疫抑制剂对抗 TNF2A, 证明有一定的
疗效[ 16]。但是这些药物价格昂贵且疗效并非特别明显, 因
此选择一种等价的或者更加有效的廉价的药物代替是当务
之急。近期研究发现姜黄素对 IBD 模型的小鼠疗效显
著[ 17, 18]。姜黄素的抗炎作用在于其能够抑制髓过氧化物酶
的活性和 IL21B的表达,减少白细胞的数目[ 19]。研究也发现
了姜黄素能够减轻病人的 IBD 临床症状, 而作用机制尚不
明确[ 20]。这些研究提示姜黄素可能是治疗人类 IBD的一种
廉价的耐受性好的有效药物。
#829#中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 5期 2009 年 5 月
2. 1. 3 治疗 1 型糖尿病: 1 型糖尿病是一种由于胰腺B细胞
被破坏而导致胰岛素缺乏的自身免疫性疾病,占各类糖尿病
患病的 5% ~ 10%。1 型糖尿病患者同时也易引发 Graves
病、艾迪生病、重症肌无力和白癜风等其他的自身免疫性疾
病[21]。尽管合理的规划饮食和注射胰岛素能够控制糖尿病
患者的病情,但更需要寻找治疗糖尿病的新方法。早期研究
表明姜黄素能够降低糖尿病人和模型动物的血糖浓度, 同时
也能抑制并发生,如肾性损伤、创伤愈合和白内障[ 22]。胰岛
B细胞易遭受氧自由基的损坏, 而姜黄素能够保护胰腺B细
胞免受活性氧介导的损坏,通过抗自由基和降低血糖来治疗
糖尿病[23, 24]。目前, 缺乏系统性的研究姜黄素治疗人类和
动物模型 1 型糖尿病的资料,但是以上结果已经证明了姜黄
素有希望开发成为治疗 1 型糖尿病的新药。
综上所述,姜黄素通过调节各种炎症细胞因子, 如 IL2
1B、IL26、IL212、TNF2A、IFN2C和 NF2JB等来改善风湿性关
节炎、炎症性肠道疾病、1 型糖尿病、心肌炎、全身系统性红
斑狼疮等疾病的症状。姜黄素的抗炎作用机制有待于进一
步明确,以便为其在自身免疫性疾病中的研究应用提供新的
思路。
2. 2 抗肿瘤作用:近 20 年大部分的研究证明姜黄素在抑制
肿瘤细胞的转移、增生和浸润的过程中有多个作用靶点, 进
一步阐明了其对肿瘤的治疗作用[25]。
姜黄素能够抑制一些肿瘤细胞株包括耐药性的细胞株
的生长;能抑制多种分泌的细胞周期蛋白 D1 的表达。细胞
周期蛋白 D1 包括细胞周期蛋白依赖性激酶 Cdk4 和 Cdk6,
能在细胞周期限制细胞的生长。姜黄素也可以通过激活
caspase28 来诱导肿瘤细胞的凋亡, 从而导致 Bid 裂解, 相继
刺激线粒体释放细胞色素 C,活化 caspase29 和 caspase23, 进
一步激活聚 ADP核糖聚合酶和诱导肿瘤细胞的凋亡。姜黄
素还能抑制某些致癌转录因子的活化, 如 NF2J B、AP21、信
号转导物和活化转录蛋白(ST AT3、STAT 5) ,并能调节 Egr2
1、PPAR2C、B连环蛋白和 Nrf22 的表达。同时, 姜黄素能调
节肿瘤细胞的增殖、侵入、转移、血管生成和抗化疗因子的表
达,降低 Bc122、Bc1XL、环氧化酶 2(COX22)、基质金属蛋白
酶(MMP)29、肿瘤坏死因子 (T NF)、细胞周期蛋白 D1 和黏
附分子的表达。大量的动物实验证明姜黄素对多种肿瘤具
有有效的化学预防效能[26]。从体外、体内、临床前和临床的
研究证明姜黄素能够有效的预防和治疗癌症。
范婷婷等[27]采用 MTT 法检测不同浓度的姜黄至少对
宫颈癌 Caski细胞增殖的影响,并通过免疫细胞化学染色和
免疫印迹Western blotting 技术检测姜黄素对 Caski细胞中
原癌基因( PT N) 的影响。结果表明姜黄素能够抑制 Caski
细胞的增殖和 PTN 的表达, 而且这种抑制作用呈剂量依赖
性。Agga rwal等[ 28]研究发现 10~ 20 Lmol姜黄素处理人乳
腺癌MCF27 细胞 24~ 48 h,细胞阻断于M 期, DNA 合成受
到抑制; 48 h 后细胞形成多个微核。Siwak 等[ 29]报道姜黄
素对8 种人恶性黑素瘤细胞株(其中4 种野生型, 4 种p53 突
变型)有促进凋亡的作用。实验表明, 姜黄素诱导细胞凋亡
是通过激活 caspase23 和8,且与剂量和时间呈正相关。由于
突变型恶性黑素瘤细胞对传统的化疗有强烈的抵抗性,因此
姜黄索有望成为一种新的治疗药物。
研究者发现低浓度的姜黄素就可以抑制 BKS 细胞株
(未成熟的淋巴瘤细胞)增殖, 比对普通的淋巴瘤细胞作用效
果明显, 其作用与剂量和作用时间呈正比, 而且可以下调早
期生长反应基因21、p53 基因等的表达, 但低浓度姜黄素抑制
细胞增殖可被未甲基 CpG 寡聚核苷酸和抗跨膜蛋白阻
断[ 30]。姜黄素是通过下调生长基因和存活基因的表达, 而
抵制 BKS22 细胞的增殖以及诱导其凋亡。Radhadkrishna
等[ 31]研究姜黄素对人肺癌细胞 A2549 和 H21299 的作用, 其
中 H21299 是 p53 缺陷型, 两种细胞分别用 0~ 160 Lmol/ L
的姜黄素处理 12~ 72 h, 对二者增殖的抑制率均与浓度呈正
相关, 其中 H21299 还与作用时间有关, 但在这过程中并没
有促进细胞凋亡。Sindhwani等[32]报道姜黄素对膀胱癌细
胞MBT22 的生长和移植有显著性的抑制作用, 给予姜黄素
的小鼠膀胱癌细胞移植成功率为 16. 7% , 而对照组(只给予
溶剂)小鼠膀胱癌细胞移植成功率为 73. 0%。
虽然姜黄素的抗癌作用早于1985年由印度学者Kuttan
提出, 到 1995 年Menon 发现其对黑色素瘤 B162F10 细胞肺
转移具有抑制作用后, 姜黄素的抗肿瘤作用才被国内外学者
逐渐重视。到目前为止, 关于姜黄素的抗肿瘤研究报道非常
多, 但实验结果和作用机制相差很大,甚至矛盾, 表明姜黄素
抗肿瘤机制比较复杂, 有待进一步研究。
2. 3 其他药理作用
2. 3. 1 抗氧化作用:活性氧如超氧阴离子和羟基, 在动脉粥
样硬化中发挥主要作用, 同时认为对癌症的发病也发挥作
用。因此, 清除活性氧是预防心血管疾病和癌症的一种重要
机制。有文献报道, 10 Lmol姜黄素可引起大鼠腹腔巨噬细
胞中活性氧减少, 相似浓度的姜黄素在红细胞中也可产生类
似的作用。更加值得注意的是, 已有研究发现姜黄素具有清
除过氧化物的作用。姜黄素的抗氧化作用与其独特的化学
结构密切相关:姜黄素是由两个邻甲基化的酚及一个B2二酮
组成, 其中酚性羟基可以捕获或清除自由基, 这种能力在甲
氧基的存在下显得更为明显, 因此, 姜黄素被认为是一种天
然的抗氧化剂。SOD和 GSH2Px 是体内广泛存在的两种抗
氧化酶, 均属于酶促自由基清除系统。杨开艳等[ 33] 研究姜
黄素对脂多糖激活的小胶质细胞诱导型 iNOS表达的影响,
结果表明 20 Lmol/ L 姜黄素能够有效提高细胞 SOD 和
GSH2Px 的活性, 具有清除氧自由基、脂质过氧化物的能力。
2. 3. 2 抗微生物的作用:与其他的药理作用相比, 姜黄素抗
微生物的作用报道较少。Araujo等[ 35]研究发现姜黄素能够
抑制人类免疫缺陷病毒( HIV)长末端重复序列活性,抑制病
毒复制的相关酶及对细胞因子有影响。姜黄素对 H IV21 和
H IV22均有抑制作用。刘妮等[ 36]用狗肾细胞观察姜黄素体
外对 A 型流感病毒 H1N1亚型、H3N2 亚型病毒的作用。实
验结果表明, 姜黄素具有抗流感病毒复制及直接杀灭病毒作
用, 作用机制可能与其抑制流感病毒包膜功能、影响病毒对
#830# 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 5期 2009 年 5 月
敏感细胞的吸附和穿入密切相关, 不仅能直接灭活病毒, 对
吸附于细胞表面及进入细胞内的病毒也有抑制作用。但其
体内抗病毒作用尚需进一步证实。
3 结语
姜黄素的研究历史悠久, 药理作用广泛, 近年来大量的
研究表明,姜黄素具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗微生物等广泛
的药理作用,但姜黄素的作用机制复杂,有待进一步深入研
究。通过对姜黄素药动学的研究, 发现姜黄素不溶于水, 体
内吸收差,易代谢, 因此在进一步的研究中,需要研制开发姜
黄素新的剂型,以提高其溶解度,增强其药理作用及方便给
药途径。姜黄素的毒性低、不良反应小、药源广、价廉、服用
方便,因此在临床上具有广阔的应用价值及发展前景。
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#831#中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 5期 2009 年 5 月