全 文 ：中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第9期2008年9月·1351·
小檗碱对铝过负荷致小鼠慢性脑损伤的保护作用及机制
刘北忠，张静，杨俊卿’，周岐新
(重庆医科大学临床检验诊断学教育部重点实验室，药学院药理教研室，
重庆市生物化学与分子药理学重点实验室，重庆400016)
摘 要：目的 观察小檗碱对铝过负荷致大鼠慢性脑损伤的保护作用及机制。方法 采用AICIa(A13+，400mg／
kg)ig大鼠，建立铝过负荷致大鼠慢性脑损伤的动物模型，并在每次铝给予4h后，小檗碱(100mg／kg)ig大鼠；
观察大鼠行为学、组织病理学、生化酶学、单胺氧化酶一B(MAO—B)mRNA及蛋白表达水平变化。结果铝过负荷
能明显导致大鼠被动回避性学习记忆能力和空间识别能力障碍、海马神经元损伤，使其脑组织乙酰胆碱转移酶
(CHAT)活性显著降低，而胆碱脂酶(AchE)活性显著升高，超氧化物歧化酶(SOD)活性显著降低，而丙二醛
(MDA)水平显著升高，MAO—B活性与MAO—BmRNA及蛋白表达水平显著增加；小檗碱能明显改善铝过负荷大
鼠的学习记忆能力障碍，明显减轻铝过负荷大鼠海马神经细胞的损伤，明显阻遏铝过负荷大鼠海马组织ChAT与
SOD活性的降低、AchE活性与MDA水平的增高、MAO—B活性及其mRNA与蛋白表达的增加。结论小檗碱对
铝过负荷致大鼠慢性脑损伤有明显的保护作用，其作用机制除了与抗氧化应激损伤有关外，尚与增强胆碱能神经
元功能与多巴胺神经功能有关。
关键词：小檗碱；铝过负荷；脑损伤
中国分类号：R286．1 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)09—1351—05
Protectionandmechanismofberberineagainstchronicbrainjury
inducedbyaluminum—overloadinrats
LIUBei—zhong，ZHANGJing，YANGJun—qing，ZHOUQi—xin
(KeyLaboratoryofLaboratoryMedicalDiagnosticsofM nistryofEducation，DepartmentofPharmacology,ChongqingKey
LaboratoryofBiochemistryandMolecularPh macology，ChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016，China)
Abstract：ObjectiveTos udytheprotectionandmechanismofberberineagainstchronicbrain
injury．MethodsT echronicbrainjurymodelofratswereestablishedviaintragastricadministrationof
aluminumtrichloride(400mg／kg)，andberberine(100mg／kg)wasintragastricallyadministered4h
followingthealuminumadministration．Thecha gesofbehavior，histopathology，biochemicalenz me，
andthexpressionofMAO—BmRNA，andproteininratbraintissuew reobserved．ResultsAl minum-
overloadcouldmarkedlyinduceimpairmentsofavoidantlearninga dmemoryfunction，spatialdis nguish
functionandinjuryofhippocampalneuronsi rats．whileChATactivitiess gnificantlydecreasedbutAchE
activitieSincreased。SODactivitiess gnificantlydecreasedbutMDAcontentsincreased，MAO—Bactivities，
expressionofMAO—BmRNA．andproteins gnificantlyincreasedinratbraintissue．Theadministrationof
berberinecouldsignificantlypreventra sfromtheimpairmentoflearninga dmemoryfunctionand
hippocampalneuroninjury，whilesignificantlyinhibitthedecreasingofChATandSODactivities，the
increasingofAchEactivities，MDAcontents，andMAO—Bactivities，andthexpressionofMAO—B
mRNAandprotein．ConclusionBerberinehasanobviousprotectiveeffectagainstchronicbrainjury．
Inadditiontocombatingoxidativestr ssimpairment，themechanismoftheprotectioniSalsorelatedo
enhancingthefunctionofcholinergicandopamineneurons．
Keywords：berberine；aluminum—overload；braininjury
以阿尔茨海默病(Alzheimer7Sdisease，AD)、
帕金森氏病(Parkinson
7
Sdisease，PD)、Hunting一
收藕日期
基金项目
作者简介
*通讯作
ton
7
S病与肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateral
sclerosis，ALS)等为代表的神经元退行性疾病已成
：2007—12-11
：国家自然科学基金资助项目(30672211，30300449)I重庆市科委自然科学基金资助项目(048528)
：刘北忠(1970一)，男，重庆市人，副教授，博士，主要从事分子药理学研究。
Tel：(023)66645783E—mail：liubeizhong@yahoo．com．cn
者杨俊卿Tel：(023)68485038E—mail：cqjqyan92004@yahoo．COffl．cn
万方数据
·1352· 中草药 ChineseTraditionMandHerbalDrugs第39卷第9期2008年9月
为严重困扰老年健康的最大难题之一。有报道，国外
65岁以上的老年人AD患病率为3％～8％，80岁以
上的老人患病率超过20％[1]。目前全球AD患者估
计超过1500万人，仅我国就有350万。AD已成为
继心脏病、癌症之后与脑卒中同处于第3位的老年人
致死性疾病，并对家庭和社会造成巨大经济负担。
目前用于临床治疗AD的药物主要是乙酰胆
碱脂酶(AchE)抑制剂如tacrine和中药绵毛鹿茸
草Monochasmasavatie矗Franch．exMaxim．(千
重塔)提取的石杉碱甲，但这些药物的不良反应均较
大，且由于相关机制的不甚明了导致疗效不能令人
满意。因此，深入研究神经元退变的发病机制和开发
有效的防治药物已成为老年医学、神经病学和神经
药理学的重要课题。
黄连是毛茛科植物黄连Coptischinensis
Franch．的根茎，盛产于三峡库区。其性苦、味寒，具
有清热燥湿、清心除烦、泻火解毒的功效。目前关于
黄连的研究主要从黄连组方(黄连解毒汤)进行，
研究极其繁杂。黄连组方及单体小檗碱(黄连素，
berberine)对多种原因导致的学习记忆损伤以及
PD有保护作用[2~‘]。但是，小檗碱对铝神经毒性的
作用研究尚未见报道，本研究采用铝过负荷致神经
元退变大鼠模型，观察小檗碱对铝神经毒性的保护
作用，并对其机制进行初步探讨。
1材料与方法
1．1 仪器：DTT一2型大鼠跳台仪与DMS一2型
电脑全自动程控Morris水迷宫(中国医学科学院
中国协和医科大学药物研究所)，高速冷冻离心机
(美国Sigma公司)，UV一265紫外分光光度计(日
本岛津)，PCR扩增仪(美国GeneCycl TM，Bio—
Rad公司)，凝胶电泳成像分析系统(美国Bio—Rad
公司)。
1．2试剂与药物：A1C1。·6H：O和葡萄糖酸钠为国
产分析纯，临用前用蒸馏水配制；小檗碱(重庆科瑞
制药厂，质量分数>99％)，临用前用0．5％羧甲基
纤维素钠配制；乙酰胆碱转移酶(ChAT)、AchE、超
氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、单胺氧化
酶一B(MAO—B)试剂盒均购自南京建成生物工程研
究所；RT—PCR试剂盒(日本TaKaRa)。
1．3动物、分组及给药：清洁级Wistar大鼠，雄性，
体质量180～220g，由重庆医科大学动物实验中心
提供[动物生产许可证号：SCXK(渝)2005002]。大
鼠按体重随机分成3组，每组10只，即对照(溶剂为
0．5％羧甲基纤维素钠)组，模型(A13+，400rag／
kgE53)组与小檗碱(100mg／kgE63)组。ig给药体积
1mL／100g，在给予铝4h后给予受试药物，每天
1次，1周给药5d，连续3个月。实验过程中，模型组
有2只动物死亡，剔除。
1．4行为学测试：包括跳台法与水迷宫法，分别测试
大鼠的被动回避性学习记忆能力与空间识别能力。
1．4．1跳台法：分别在给予药物3个月后次日，用
跳台法测定每组大鼠被动回避性学习记忆能力。先
将动物放入反应箱中适应1rain，然后通以电压为
36V的交流电5min，大鼠遭受电击会跳上安全平
台，而走下平台后会再次遭受电击，记录5rain，大
鼠遭受电击次数，作为大鼠学会逃避电击的学习能
力。24h后测定大鼠的记忆成绩，把大鼠置于安全
平台上，记录大鼠第1次跳下平台的时间即潜伏期，
以此潜伏期作为大鼠的记忆成绩，超过5rain记为
5rain。
1．4．2水迷宫法：每组大鼠在完成被动回避性学习
记忆能力测试后，用Morris水迷宫进行大鼠空间定
向能力测试。水温24～25℃。整个训练过程分为2
个阶段：第1阶段，第1次训练时将大鼠放到平台上
适应1rain，后让其自由游泳至平台，3rain内未找
到平台者，实验者协助将其引至平台，从第2天起，
每天分上、下午分段训练，每段训练4次，每次训练
时选择1个入水点，将大鼠面向池壁放入水中，让大
鼠进行定向航行，持续训练4d；第2阶段，即在第5
天时进行测试，撤去平台，并任意将大鼠从最后1次
训练时的入水方位放入，电脑记录大鼠第1次跨越
原平台的时间即寻台潜伏期，以此潜伏期作为大鼠
的空间定向能力成绩，超过2rain以2rain计算。
1．5脑组织病理形态学观察：大鼠用戊巴比妥(40
mg／kg，ip)麻醉，用100mL0．9％生理盐水(含
250U肝素)经心脏进行在体灌流，随后用含3．5％
甲酸的0．1mol／L磷酸缓冲液(pH7．2)进行在体
脑组织固定。完整分离脑组织，保存在固定液中2～
7d。脑组织冠状切面切片，HE染色镜检。
1．6 脑组织ChAT、AchE、SOD活性和MDA水
平测定：在完成全部行为学测试后，处死大鼠，分离
其海马，用生理盐水制成10％匀浆，按相关试剂盒
说明书进行具体操作测定。
1．7脑组织MAO—B活性、mRNA及蛋白表达水
平的检测：10％海马及皮质组织匀浆各取0．1mL，
按照MAO—B试剂盒说明书中的操作步骤测定
MAO—B活性。参照大鼠MAO—B基因库，根据
eDNA设计引物，引物由北京鼎国生物技术发展中
万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第9期2008年9月·1353·
心合成，用来扩增535bp的MAO—B片段。另外从
北京鼎国生物技术发展中心购买GADPH引物一
对作为内参照，用来扩增983bp的GADPH片段。
MA0一B的上游引物为5-TGCTAGATAA—
GATCTGCTGG一37，下游引物为57一ATCCAA—
TGTGTACGCAATTG一3’；GADPH的上游引物为
5r_TGAAGGTCGGTGTCAACGGATTTGGC一37；
下游引物为 51-CATGTAGGCCATGAGGTC—
CACCAC一37。PCR反应条件为95℃、5rain预变
性，95℃、1min，60℃、55S与72℃、90S，27个循
环，72℃、10rain。扩增产物以2％琼脂糖凝胶电
泳，Bio—Rad凝胶成像分析系统成像与分析。
Westernblotting测定MA0一B蛋白表达水平，以p
actin为参照，辣根过氧化物酶系统显色，用可见一紫
外光凝胶扫描分析系统对蛋白条带进行分析。
1．8 统计学方法：实验结果用z±5表示，采用
SPSS10．0统计软件包进行方差分析，组间差异采
用Dunnett方法进行显著性检验。
2结果
2．1小檗碱对铝过负荷致大鼠学习记忆障碍的影
响：与对照组比较，模型组大鼠5min内学会逃避电
击而需要的电击次数明显增加，而跳台潜伏期明显
缩短，寻台潜伏期明显延长。与模型组比较，小檗碱
组大鼠学会逃避电击而需要的次数明显减少，而跳
Fig．1
表2
台潜伏期明显延长，寻台潜伏期明显缩短，见表1。
2．2小檗碱对铝过负荷致大鼠海马神经元损伤的
作用：对照组神经细胞排列紧密，层次分明，细胞形
态清晰、正常；模型组出现明显细胞核固缩，神经细
胞数目减少，细胞排列层次减少；小檗碱组尽管仍可
见少量细胞损伤，但大部分细胞形态及排列接近对
照组，见图1。
2．3小檗碱对铝过负荷大鼠脑组织生化指标的影
响：与对照组比较，模型组大鼠的ChAT与SOD活
性明显降低；AchE活性、MDA水平与MA0一B活
性显著增高。与模型组比较，小檗碱组ChAT与
SOD活性均明显增加；AchE活性、MDA水平与
MA0一B活性显著降低，见表2。
表1小檗碱对铝过负荷致大鼠被动回避性学习记忆能力
与空间识别能力损害的影响(；士j)
Table1 Effectofberberineonimpairmentofavoidant
learninga dmemoryfunctionandspatial
distinguishf nctioninducedbyaluminum-
overloadinrats(；士蛊)
．．．．
剂量／ 动物／ 被动回避性学习记忆能力 空间识别能力
组别 ．——————————●———～
。(mg·kg一1)只训练次数／次 跳台潜伏期／s 寻台潜伏期／s
对照 一 10 1．25+0．46299．12士30．OO19．75+4．10
模型400 8 5．56+0．31。。26．18+16．25。。36．13+3．12。‘
小檗碱 100 102．43士0．4944232．83士8．684421．33+6．6244
与对照组比较：一P’。P<0．01wcontrolgroupl。。P十所指为神经细胞核固缩
十refertOneuronwithkaryopyknosis
图1小檗碱对铝过负荷致大鼠海马神经元损伤的影响
Effectofberberineonimpairmentofhippocampalneuronsi ducedbyaluminum—overloadinrats
小檗碱对铝负荷大鼠脑组织ChAT、AchE、SOD、MAO—B活性及MDA水平的影响G+s，一=4)
Table2 EffectofberberineonChAT，AchE，SODandMAO—BactivitiesandMDAlevel
inbraintissueofaluminum—overloadrats(；士s，n一---4)
与对照组比较：一P。。P 万方数据
·1354· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第9期2008年9月
2．4 小檗碱对铝过负荷大鼠脑组织MAO—B
mRNA及蛋白表达的影响：RT—PCR与Western
blotting的检测结果显示，与对照组相比，模型组大
鼠脑组织MAO—BtuRN’A与蛋白表达均明显
增加。与模型组比较，小檗碱组大鼠脑组织
MAO—BmRNA与蛋白表达均显著性下降，见图2、
3及表3。
M—Markers1-模型组2一小檗碱组3一对照组
M—Markers1一modelgroup2-berberineg oup3-controlg up
图2 RT—PCR检测MAO—BmRNA表达水平
Fig．2ExpressionofMAO—BmRNA
analyzedbyRT—PCR
1一模型组2一小檗碱组3一对照组
1-modelgroup2-berberineg oup3-controlg up
圈3 Westernblotting检测MAO—B的蛋白表达水平
Fig．3ExpressionofMAO—Bproteinanalyzed
byWesternblotting
裹3小檗碱对铝过负荷大鼠脑组织MAO—BmRNA
及蛋白表达的影响。士，，刀一3)
Table3 EffectofberberineonmRNAandprotein
expressionofMAO·Binbraintissue
ofaIuminum-overIoadrats(；土S，n=3)
组别剂量／(mg·kg一1)MAO—B／NADPHMAO～B／p-actin
与对照组比较：一P。。P3讨论
与模型组比较：44P。4PChAT和AchE表达和活性改变是胆碱能神经
元功能变化的标志之一，也是AD等神经元退行性
疾病特征变化的标志酶。在本研究中发现，与对照组
相比，模型组大鼠脑组织ChAT活性明显降低，而
AchE活性明显升高，同时明显导致大鼠被动回避
性学习记忆能力与空间识别能力损害，结合组织病
理学的变化，说明用铝过负荷建立神经元退变大鼠
模型是成功的。
关于铝致神经毒性，特别是致神经元退变的机
制，目前尚不完全清楚。研究表明氧化应激损伤在神
经元退变中起着十分重要的作用，中枢神经系统损
伤和衰老过程中出现明显的氧化应激反应。本实验
结果也显示，慢性铝过负荷导致大鼠海马SOD活
性明显降低、MDA水平显著升高。结果提示，与其
他原因所致的脑损伤相似，氧化应激也参与了慢性
铝负荷致脑损伤、神经元退变过程。
中枢肾上腺素能和胆碱能系统功能与人的学习
和记忆活动密切相关。AD病人尸检发现大脑皮层
和海马的儿茶酚胺类递质(主要是去甲肾上腺素和
多巴胺等单胺类递质)的量明显低于正常人群口]，
而中枢单胺类递质主要靠单胺氧化酶(MAO)进行
代谢。MAO是一种线粒体复合酶，其活性增高可能
会导致中枢单胺类递质如去甲肾上腺素和多巴胺的
量明显降低[8]。MAO有MAo—A及MAO—B两种
亚型，但在脑中纹状体部位多巴胺的代谢主要靠
MA0一B的作用，MAO—A的作用仅占20％左
右[9]。研究表明，中脑边缘叶和中脑皮质多巴胺系统
在学习记忆中发挥作用，沙土鼠在学习记忆的初始
阶段脑额叶内多巴胺量显著升高[1¨。采用去氧麻黄
碱使纹状体内多巴胺耗竭，可导致大鼠学习记忆能
力显著受损[11。。大鼠中脑黑质注射MPTP，造成黑
质致密部多巴胺神经元丧失后，其回避性学习训练
的成绩下降，提示黑质纹状体多巴胺通路具有介导
记忆的获得和存储的作用[121。正常人脑内多巴胺降
低可以导致空间学习记忆障碍[1引。脑皮层的
MAO—B活性随年龄增加而上升，MAO—B在分解多
巴胺的同时伴有自由基H：O。的生成，从而对神经细
胞产生明显的毒性作用[1¨。多种原因引起的神经元
退变表现为MAO—B活性的异常升高，而MAO—B
抑制剂有明显的保护作用[1引。这些结果提示
MAO—B的活性改变与神经元损伤和神经元退变可
能有密切关系。但是MAO—B活性增加是属于
MAO—BmRNA及其蛋白表达增加所致，还是翻译
后修饰造成还未见报道。
通过本研究发现，小檗碱能改善铝过负荷导致
的大鼠被动回避性学习记忆能力损害和空间学习记
忆障碍，减轻海马神经元损伤，明显增加铝过负荷大
鼠海马ChAT与SOD的活性，明显降低铝过负荷
大鼠AchE活性与MDA水平。同时，显著降低铝过
万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第9期2008年9月·1355·
负荷大鼠脑组织的MAO—B活性，对抗铝过负荷引
起的大鼠脑组织MAO—BmRNA和蛋白表达的增
加。结果提示，小檗碱对慢性铝过负荷致神经元退变
有明显的保护作用，其作用机制可能与增强胆碱能
神经元功能、抗氧化应激损伤及抑制MAO—B活性
与表达，从而增加多巴胺递质的量有关。
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淫羊藿提取物对小鼠T淋巴细胞体外活化和增殖的影响
滕菲，曾耀英。，黄秀艳，杨 志，姚满林，宋兵，李林
(暨南大学组织移植与免疫中心，广东广州 510632)
摘 要：目的研究淫羊藿水溶性提取物对刀豆蛋白A(ConA)刺激的小鼠T淋巴细胞体外早期活化和增殖的影
响。方法无菌分离小鼠各部位淋巴结，制备单细胞悬液。加入不同终质量浓度(5、25、50mg／L)的淫羊藿提取物，
以MTT法检测药物对T细胞活性的影响；利用流式细胞术(FCM)结合双色荧光抗体染色技术检测早期活化标
志CD69分子的表达；运用流式细胞术结合活体染料CFDA—SE染色技术和荧光抗体染色技术检测T细胞增殖。
结果MTT法检测淫羊藿提取物在50mg／L时细胞存活率达52．360A。ConA作用6h后，对照组CD69+表达
率为(4．61士0．85)％，ConA组 D69+T细胞的比率上升至(38．30士2．54)％，淫羊藿提取物在终质量浓度5、
25、50mg／L时均抑制ConA诱导的CD3+T淋巴细胞CD69的表达(P2．14)％，(30．5士1．72)％，(15．99士0．87)％。培养48、72后，对照组增殖指数(PI)分别为1．01土0．01和1．05士
0．01，ConA组P1分别达到1．42±0．01、2．32士0．01，淫羊藿提取物在终质量浓度5、25、50mg／L均抑制T淋巴
细胞增殖(P<0．01)，48h时P1分别为1．28士0．01、1．26士0．01、1．21士0．01I72h时P1分别为2．30士0．03、
2．13士0．02、2．10士0．01。结论淫羊藿提取物能明显抑制ConA刺激的小鼠T淋巴细胞的早期活化和增殖，并
呈剂量依赖性。
关键词：淫羊藿提取物；T淋巴细胞；活化；增殖
中图分类号：R286．95 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)09—1355—05
收稿日期：2007—11一02
基金项目：。973”国家重点基础研究项目(2006CB504201和2004CB720100)，广东省基金资助项目(2006836030016)I广州市科技局
科技攻关重点资助项目(2006Z—E0091)
作者简介；膝菲(1984一)，女，山东淄博人，硕士生．主要研究免疫分子识别和免疫调节药物研发．
Tel：(020)85220732E—mail：tengfei19840210@163．com
·通讯作者 曾耀英 E—mail：tzengyy@jnu．edu．一cn
万方数据
小檗碱对铝过负荷致小鼠慢性脑损伤的保护作用及机制
作者： 刘北忠， 张静， 杨俊卿， 周岐新， LIU Bei-zhong， ZHANG Jing， YANG Jun-qing，
ZHOU Qi-xin
作者单位： 重庆医科大学临床检验诊断学教育部重点实验室,药学院药理教研室,重庆市生物化学与分子
药理学重点实验室,重庆,400016
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(9)
被引用次数： 2次

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本文读者也读过(10条)
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6. 潘秀兰.范天风.马东周.张小松.王银龙.孙红燕.PAN Xiu-lan.FAN Tian-feng.MA Dong-zhou.ZHANG Xiao-song.
WANG Yin-long.SUN Hong-yan 纳米硒-褪黑素对大鼠脑损伤的保护作用及机制[期刊论文]-山东医药2008,48(48)
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引证文献(2条)
1.王静.张艳军.常亮堂 小檗碱对Aβ25-35损伤大鼠皮层神经元的保护作用[期刊论文]-中草药 2011(4)
2.许旌.张洪.杨帆.俞金鑫 小檗碱对Aβ25-35致SH-SY5Y细胞株炎症反应中TNF-α及Ⅰ型受体表达的干预作用[期刊
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