全 文 ：·制剂与质量·
葛根芩连微丸中指标成分的体外同步释放研究
李青坡, 游　剑, 王永圣, 赵　颖, 杨　蕾, 崔福德Ξ
(沈阳药科大学 药剂教研室, 辽宁 沈阳　110016)
摘　要: 目的　使葛根芩连速释微丸中理化性质差异较大的各指标性成分葛根素、黄芩苷、小檗碱和甘草酸能达到
同步释放。方法　考察适宜的提高难溶性成分溶出速率的方法, 在此基础上制备葛根芩连速释微丸, 采用相似因子
(f 2)法统计分析释放曲线。结果　黄芩苷、小檗碱、甘草酸与葛根素释放度的 f 2 值分别为 52127、56113 和 7511。结
论　4 种指标性成分葛根素、黄芩苷、小檗碱和甘草酸基本达到同步释放。
关键词: 葛根芩连微丸; 挤出滚圆法; 体外释放
中图分类号: R 28316; R 286102　　　文献标识码: A 　　　文章编号: 0253 2670 (2006) 01 0040 05
Sim ultaneous relea se of index com ponen ts in Gegen Qin l ian Pellets
L IQ ing2po , YOU J ian, W AN G Yong2sheng, ZHAO Y ing, YAN G L ei, CU I Fu2de
(D epartm ent of Pharm acy, Shenyang Pharm aceu tical U niversity, Shenyang 110016, Ch ina)
Abstract: Objective　To ob ta in the sam e release ra te of fou r index componen ts w ith sign if ican t d iffer2
ence of physicochem ical characters, puerarin, baica lin berberine and glycyrrh izin in Gegen Q in lian Pellets1
M ethods　Studies on imp roving the release ra te of less so lub le componen ts in Gegen Q in lian Pellets w ere
carried ou t and the param eters w ere op t im ized1 T he release p rofiles w ere analyzed by sim u la t ing facto r
(f 2) 1 Results　T he f 2 values fo r baica lin , berberine and glycyrrh izin v s puerarin w ere 52127, 56113, and
7511, respect ively1 Conclusion 　T he resu lt show s that the sam e release ra te of fou r index componen ts in
Gegen Q in lian Pellets is ob ta ined1
Key words: Gegen Q in lian Pellets; ex tru sion2spheron iza t ion; in v itro release
　　葛根芩连汤由葛根、黄芩、黄连、甘草 4 味中药
组成, 具有解肌清热、止泻止痢的功效, 用以治疗太
阳表邪内陷所致肠热下痢症, 现代临床用于成人及
小儿病毒性、细菌性腹泻, 发热, 恶心呕吐等症。由于
4 种指标性成分的理化性质差异较大, 研究中以提
取物和微晶纤维素 (M CC) 挤出滚圆制备葛根芩连
微丸, 在溶出实验中其溶出速率存在很大差异[1 ]。黄
芩苷和小檗碱相对而言较葛根素和甘草酸溶解度
低, 溶出速率较慢, 该释药情况不利于复方中药发挥
疗效。本实验先对 4 味中药分别制备微丸, 考察简单
易行且增加辅料较少的提高难溶性成分溶出速率的
方法, 在此基础上制备葛根芩连速释微丸, 考察复方
中药中理化性质差异显著的 4 种指标性成分葛根
素、黄芩苷、小檗碱和甘草酸是否能达到同步释放,
以保持原方用药的整体性, 发挥方剂整体的疗效。
1　材料与仪器
　　葛根提取物、黄芩提取物、黄连提取物和甘草提
取物均为自制; 葛根素、黄芩苷、盐酸小檗碱和甘草
酸铵对照品均购自中国药品生物制品检定所; 微晶
纤维素 (M CC PH 101)、交联羧甲基纤维素钠 (A c2
D i2So l) , 日本旭化成株式会社; 乳糖 ( lacto se)、十二
烷基硫酸钠 (SD S) , 天津博迪化工有限公司。甲醇为
色谱纯, 其他试剂均为分析纯; 高效液相色谱法所用
水为重蒸水, 其他用水为蒸馏水。
　　高效液相色谱仪 (配备 SPD—M 10A vp 型二极
管阵列检测器, L C—10A T vp 型泵, CTO —10A Svp
型温控柱温箱, CLA SS—V P 型色谱工作站) , 日本
岛津仪器公司; 色谱柱: D iamon silTM C 18 (250 mm ×
416 mm , 5 Λm )硅胶键合相色谱柱, 迪马公司生产;
挤出滚圆造粒机, 上海华东理工大学化工机械研究
所; ZRD 6—B 型药物溶出度仪, 上海黄海药检仪
器厂。
2　方法与结果
211　葛根速释微丸的制备及溶出度测定: 葛根提取
物 (占总量约 70% ) , 分别加入不同量的A c2D i2So l
作为崩解剂, 其他以M CC 为填充剂, 挤出滚圆法制
·04· 中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 37 卷第 1 期 2006 年 1 月
Ξ 收稿日期: 20052032303 通讯作者　崔福德　T el: (024) 23986355
备葛根微丸。基本工艺参数和溶出度的测定方法见
文献报道[1 ] , 溶出曲线见图 1。可知随着崩解剂的加
入, 葛根素的溶出速率增大, 当加入崩解剂大于 3%
时, 60 m in 累积释放度在 90% 以上。
125% 　223% 　320%
图 1　崩解剂Ac-D i-Sol 对葛根微丸释放的影响
F ig11　Effect of Ac-D i-Sol on dissolution
of Gegen Pellets
212　黄芩速释微丸的制备及溶出度测定
21211　混合方式对黄芩微丸释放的影响: 将黄芩提
取物 (70% ) 与M CC (30% ) 分别采用以下 3 种方式
混合: ①直接混合: 将黄芩提取物与M CC 搅拌混合
均匀。②研磨混合: 将黄芩提取物置于研钵中研磨,
等量递增法逐步加于M CC 中, 研磨充分。③溶剂研
磨混合: 将黄芩提取物加入 10 倍量 70% 乙醇超声溶
解后, 逐步加入M CC 中, 边加边研磨至充分, 减压干
燥。挤出滚圆制备微丸, 溶出曲线见图 2。结果表明溶
出速率溶剂研磨混合> 研磨混合> 直接混合。
12溶剂研磨　22研磨　32混合
12so lven t2grinding　22grinding　32b lending
图 2　混合方式对黄芩微丸释放的影响
F ig12　Effect of m ix ing procedure on dissolution
of Huangqin Pellets
21212　乳糖对释放的影响: 在处方中加入一定量的
水溶性物质辅助药物释放完全。乳糖有辅助小丸成形
作用, 同时由于易溶于水, 故可加速药物释放。将黄芩
提取物 (70% ) 分别加入 3%、5% 乳糖研磨混合均匀,
再与M CC 混合, 挤出滚圆, 制备微丸, 测定体外释放
度, 结果见图 3。可见乳糖能增强黄芩苷的溶出。
21213　SD S 对释放的影响: 表面活性剂能增强难
溶性药物的润湿情况, 改善药物的溶出。将黄芩提取
物 (70% )与M CC (30% )直接混合, 分别加入相当于
013%、015% SD S, 挤出滚圆制备微丸, 测定溶出
度, 结果见图 4。表明 SD S 能增加药物的溶出。
125% 　223% 　320%
图 3　乳糖对黄芩微丸释放的影响
F ig13　Effect of lactose on dissolution
of Huangqin Pellets
12015% 　22013% 　320%
图 4　SD S 对黄芩微丸释放的影响
F ig14　Effect of SD S on dissolution of Huangqin Pellets
21214　崩解剂对释放的影响: 黄芩提取物 (70% ) ,
分别加入 3%、5% A c2D i2So l 作为崩解剂, 其他以
M CC 为填充剂。挤出滚圆, 制备微丸, 测定体外释放
度, 结果见图 5。可见崩解剂的加入能显著增加黄芩
苷的溶出。
125% 　223% 　320%
图 5　崩解剂Ac-D i-Sol 对黄芩微丸释放的影响
F ig15　Effect of Ac-D i-Sol on dissolution
of Huangqin Pellets
21215　黄芩速释微丸的制备和溶出考察: 黄芩提取
物 (70% )与 3% 乳糖混合均匀, 加 10 倍量 70% 乙醇
超声溶解, 逐步加入 22% 的M CC 中, 边加边研磨。
减压干燥后, 加入 5% 崩解剂A c2D i2So l 混合均匀,
015% SD S 溶入黏合剂中加入, 挤出滚圆制得黄芩
微丸。溶出度考察结果见图 6。表明 45 m in 累积溶
·14·中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 37 卷第 1 期 2006 年 1 月
出 80% 以上。
图 6　黄芩微丸的释放曲线 (n= 6)
F ig16　D issolution of Huangqin Pellets (n= 6)
213　黄连速释微丸的制备
21311　混合方式对黄连微丸释放的影响: 将黄连提
取物 (70% )与M CC (30% )分别采用①直接混合: 将
黄连提取物与M CC 搅拌混合均匀。②研磨混合: 将
黄连提取物置于研钵中研磨, 等量递增法逐步加入
M CC 中, 研磨充分。③溶剂研磨混合: 将黄连提取物
加入 10 倍量 80 ℃热水溶解后, 逐步加入M CC 中,
边加边研磨至充分, 50 ℃减压干燥, 备用。将上述 3
种物料分别挤出滚圆制备微丸, 测定溶出度, 结果见
图 7。表明溶出速率溶剂研磨混合> 研磨混合> 直
接混合。
12溶剂研磨　22研磨　32混合
12so lven t grinding　22grinding　32b lending
图 7　混合方式对黄连微丸释放的影响
F ig17　Effect of m ix ing procedure on dissolution
of Huangl ian Pellets
21312　乳糖对释放的影响: 将黄连提取物 (70% ) 分
别加入 3%、5% 的乳糖加 5 倍量热水溶解, 干燥, 再
与M CC 混合, 挤出滚圆, 制备微丸, 测定体外释放
度, 结果见图 8。可见乳糖能增强黄连提取物的溶出。
125% 　223% 　320%
图 8　乳糖对黄连微丸释放的影响
F ig18　Effect of lactose on dissolution
of Huangl ian Pellets
21313　SD S 对释放的影响: 将黄连提取物 (70% )
与M CC (30% ) 直接混合, 分别加入相当于 013%、
015% SD S, 挤出滚圆制备微丸, 测定溶出度, 结果
见图 9。表明 SD S 能增强黄连提取物的溶出。
12015% 　22013% 　320%
图 9　SD S 对黄连微丸释放的影响
F ig19　Effect of SD S on dissolution
of Huangl ian Pellets
21314　崩解剂对释放的影响: 分别加入相当于聚合
物的量 3%、5% 的A c2D i2So l 作为崩解剂, 进行挤出
滚圆, 制备微丸, 测定体外释放度, 结果见图 10。
125% 　223% 　320%
图 10　崩解剂Ac-D i-Sol 对黄连微丸释放的影响
F ig110　Effect of Ac-D i-Sol on dissolution
of Huangl ian Pellets
21315　黄连速释微丸的制备和溶出考察: 黄连提取
物 (70% ) 与 3% 乳糖混合均匀, 加 10 倍量 80 ℃热
水溶解, 逐步加入 22% 的M CC 中, 边加边研磨充
分。50 ℃减压干燥后, 加入 5% 崩解剂A c2D i2So l, 混
合均匀, 015% SD S 溶入黏合剂中加入, 挤出滚圆制
得黄连微丸。溶出度考察结果见图 11, 表明 45 m in
累积溶出达 80% 以上。
图 11　黄连微丸的释放曲线 (n= 6)
F ig111　D issolution of Huangl ian Pellets (n= 6)
214　甘草速释微丸的制备及溶出度测定: 甘草提取
物 (70% ) , 分别加入 3%、5% 不同量的A c2D i2So l 作
为崩解剂, 其他以M CC 为填充剂, 制备甘草微丸,
测定溶出度, 结果见图12。可知随着崩解剂的加入
·24· 中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 37 卷第 1 期 2006 年 1 月
甘草总酸的溶出增加, 当崩解剂为 3% 时, 60 m in 累
积释放量 90% 以上。
125% 　223% 　320%
图 12　崩解剂Ac-D i-Sol 对甘草微丸释放的影响
F ig112　Effect of Ac-D i-Sol on dissolution
of Gancao Pellets
215　葛根芩连速释微丸的制备及体外溶出相关性
21511　制备: 提取物原料 70% , M CC 21% , 乳糖
4% , A c2D i2So l 5% , SD S 015%。按葛根芩连处方比
例分别称取葛根、黄芩、黄连和甘草提取物。将黄芩
提取物与 2% 乳糖混合, 加 10 倍量 70% 乙醇溶解,
逐步加入 11%M CC 中, 边加边研磨充分, 减压干
燥; 将黄连提取物与 2% 乳糖混合, 加 10 倍量 80 ℃
热水溶解, 逐步加入 10% M CC 中, 边加边研磨充
分, 减压干燥。将葛根提取物、黄芩提取物、黄连提取
物、甘草提取物和 5% 崩解剂混合均匀, 015% SD S
在黏合剂中加入, 挤出滚圆制备微丸。结果表明微丸
圆整度较好, 收率在 90% 以上, 且粒度分布较窄。溶
出度考察, 结果见图 13, 可见 4 种成分溶出曲线基
本接近。
12葛根素　22甘草酸　32小檗碱　42黄芩苷
12puerarin　22glycyrrh izin　32berberine　42baicalin
图 13　葛根芩连速释微丸 4 种成分释放曲线
F ig113　D issolution of four componen ts from
Gegen Qin l ian Rap id-release Pellets
21512　体外溶出的相关性: 比较某一制剂与参比制
剂释放差异或两条释放曲线差异的方法有多种, 如
比较释药时间 ( tx% )、平均溶出时间 (M D T X% ) 法、相
似因子 (f 2) 或差异因子 (f 1) 法以及模型依赖法等,
其中 f 2 是一种较好的区分释放度差异的方法[2, 3 ]。
这种比较释放度相似性的方法已经被美国 FDA 的
“药物评价与研究中心”采纳, 认为 f 2 值在 50～ 100
时两种制剂释放度相似, f 2 值越接近 100, 相似程度
越大。本实验采用 f 2 值比较释药曲线差异。计算 f 2
的公式如下:
　　f 2= 501 lg{[1+ 1ön 2n
t= 1
W t (R t- T t) 2 ]- 015×100}
　　式中R t 为对照制剂 t 时间的累积释药率; T t 为
实验制剂 t 时间的累积释药率; n 为释放度试验的
取样次数;W t 为权重因子 (所有数据点相同对待时
W t= 110)。 f 2 值可灵敏地反映出制剂的释放度差
异。f 2 值越大, 两种制剂的体外释放度越接近, f 2=
100 时, 两种制剂的释放度完全相同。随 f 2 值减小,
两种制剂的释放度差异增大。结果黄芩苷、黄连素和
甘草酸与葛根素的释放曲线 f 2 见表 1。结果表明, f 2
值均在 50～ 100, 表明该葛根芩连速释微丸中各指
标性成分具有良好的释药相关性。
表 1　4 种指标性成分在 pH 618 的溶出介质
中的释放相似因子
Table 1　D issolution factor of four index
componen ts in pH 618 PBS
指标性成分 f 2
葛根素 100 　
黄芩苷 52127
盐酸小檗碱 56113
甘草酸 7511
3　讨论
311　增加溶出度方法的选择: 增加难溶性药物的溶
出度, 通常采用制备固体分散体, 如采用亲水性高分
子聚乙烯吡咯烷酮 (PV P )、聚乙二醇 (PEG) 和聚乙
烯醇 (PVA )为载体与难溶性药物形成固体分散体,
使药物溶解迅速提高, 但药物与辅料用量一般都在
1∶4 以上[4～ 6 ]。而且复方中药的用量原本就大, 再
增加辅料用量将会出现剂量过大, 服用困难的问题,
并且这些高分子的加入进一步增加了中药提取物的
黏度和韧性, 使得运用挤出滚圆制备微丸的难度增
加, 甚至不能挤出和滚圆。所以实验中选用了简单易
行, 辅料用量小的增溶方法, 考察溶剂2研磨分散法、
加崩解剂、表面活性剂等提高溶出度, 对葛根、黄芩、
黄连和甘草微丸释放的影响, 分别制备出黄芩和黄
连微丸, 结果理想。
312　表面分散法对溶出速率的影响: 实验结果表明
采用研磨能增加难溶性药物的溶出度。因为乳糖、
M CC、改性淀粉等 (通常以M CC 最为常用) 在高度
分散过程中, 这些辅料可与药物形成氢键结合[7 ] , 阻
止药物粒子的再聚集, 而与水接触时, 则迅速润湿或
崩解, 药物随之迅速溶解。药物与M CC 混合粉碎后
·34·中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 37 卷第 1 期 2006 年 1 月
也有类似于环糊精包合物的作用, 即M CC 线性分
子借助氢键形成一定几何形状的空腔而包合药物。
将黄芩、黄连提取物与亲水性辅料乳糖, 用相应的溶
剂溶解后, 同时与M CC 进行研磨, 待溶剂挥去后,
药物则以微晶或分子形式吸附在载体表面, 使溶出
速率增加。并且乳糖有辅助小丸成形的作用, 实验结
果表明加入适量的乳糖所制得的微丸有较好的外观
和圆整度。
313　崩解剂加入对溶出速率和制剂的影响: 以
M CC 作为辅料, 由挤出滚圆法制得的微丸的药物释
放行为主要取决于主药的溶解度。若主药在介质中
溶解度很大, 则为速释微丸; 若主药在介质中溶解度
很小, 则会形成骨架型的缓释微丸。而崩解剂的加入
打破了骨架形式, 使药物迅速释放。实验结果表明,
崩解剂的加入对溶出速率的影响最大。崩解剂相对
于M CC 能吸附保留更多的水分, 它能使制备“合
格”软材的湿度范围变宽, 使软材易于制备。另一方
面, 崩解剂的加入使中药软材的黏度降低, 在滚圆中
不易黏连。但崩解剂的量过大滚圆时易散不能成球,
用量不能超过 10% , 但可用黏合剂做适当调整。
314　表面活性剂的加入对溶出速率和制剂的影响:
表面活性剂能增加润湿性, 在固体表面发生定向吸
附, 改变药物的疏水性, 增加药物的溶出。适量加入
高HLB 值的表面活性剂不仅能够有效克服挤出物
表面缺陷, 而且能减少挤出物与筛网的摩擦力从而
显著降低挤出操作时的能耗[8 ]。实验结果表明加入
SD S 后, 能克服软材制备过干时, 挤出物表面的鳞
片, 主要由于表面活性剂的润湿性并使成球表面更
光滑。
315　复方中药体外溶出同步的重要性: 中药复方药
物的释放行为应该体现复方配伍的整体概念和用药
思想, 要求作到“同步释放”, 才能发挥方剂整体的疗
效。只有在体内同步释放、吸收才能达到复方中药相
辅相成、相互协同的目的, 也才能与历代医家重视的
配伍用药规律相吻合, 发挥药物的临床治疗效果。如
果对于配伍中“相须”、“相使”起协同作用配伍用药
者不能同步释放吸收, 则会降低其协同作用, 降低疗
效; 对于配伍中“相畏”、“相杀”减轻或消除不良反应
配伍者, 若不能同步释放, 则易出现较强的不良反
应。所以复方中药做到体外溶出同步至关重要。
　　对于释药系统中的复方中药, 水溶性药物的释
放速率必然大于脂溶性药物, 要想使每一步药物都
达到同步释放, 其制备难度都非常大, 特别对于复方
中药, 由于其成分复杂, 若针对每一种成分制备一种
释药系统, 最终所有成分达到同步释放, 几乎是无法
实现的[9 ]。即便可能, 例如本实验中分别制备了 4 种
微丸, 但因为每味药的用量存在很大差异 (葛根与甘
草用量为 3∶1) , 势必造成混合、装量均匀的困难。
本制剂最终作为定位释药制剂, 要求药物迅速释放。
因此, 本实验在单味药速释微丸的基础上, 再挤出滚
圆制备葛根芩连速释微丸。
　　释放曲线采用相似因子 (f 2) 法评价黄芩苷、小
檗碱和甘草酸与葛根素的释放情况。它们 f 2 分别为
52127、56113 和 7511, 均在 50～ 100, 说明该葛根芩
连速释微丸中各指标性成分具有良好的释药相关
性, 基本上可达到同步释放。
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