全 文 ：中草药ChineseTraditianalandHerbatDrugs第36卷第10期2008年10月· 473·
·制剂与质量·
挤出滚圆法制备葛根芩连微丸
李青坡，游剑。扬 蕾，赵颖，王永圣，崔福德1
(沈阳药科大学药剂教研室．沈阳 110016)
摘要：目的制备能适合于工业化大生产具有较高载药量的葛根芩连微丸。方法采用挤出滚圆法制备葛根芩
连微丸，对影响成球的1个关键参数水分比例，挤出速度、滚圆转速和滚圆时间进行筛选优化。结集 制得的葛根
芩连微丸载药量达70“、圆整度好、粒径分布窄．收率在90蹦以上。结论采用挤出滚圆法制备高裁药量的葛根芩
琏微丸在工艺上是可{f的，对中药微丸工业化大生产具有借鉴作用。
关键词：葛根芩连微丸；挤出滚圆法}制备
中图分类号：R283．6；R286．02文献标识码：A 文章编号二0253～2670(2005)10 1173一0
PreparationofGegenQinlianPelletsbyextrusion—spheronizationmethod
1．1Qing—po，YOUJian，YANGLei，ZHAOYing，WANGYong—sheng，CUlFude
([2epartmereofPharmacy，ShenyangPharm ceuticalUniversity，Shenyattg110016．China)
Abstract：ObjectiveToprepareGegenQinlianPelletswithigheryieldofdrugloadinga dbeing
goodforindustrialproduction．MethodsTheGegenQinlianPelletswerepreparedbyextrusion
spheronizalion．Theeffectsoffourkeyparametersonspheronjzatj。“processweretheproportionofb nd，
extrusionpeed，spheronisationspeed，andspheronisatlontime，whichwereinvestigatedtoobtainoptimaI
formulation．ResultsGegenQinlianPelletspresentedperfectsphericityandnarrowdiameler
distribution．Drugloadingthepelletscouldbeupto70％andyelidover90％．ConclusionTheGegen
QinlianPelletsaresuccessfullypreparedby xtrusion—spheronizatlon．Itpresentsa methodf rindustria
IizedproductionofChinesemateriamedics．
Keywords：GegenQinlianPellets；extrusionspher izationme h d；preparation
葛根芩连汤载自张仲景《伤寒论》“太阳病，桂枝
证，医反F之，利遂不止，脉促者，表未解也；喘而汗
出者，葛根黄芩黄连汤主之。”该方由葛根、黄芩、黄
连、甘草4味中药组成，能清里兼解表，为治身热下
利之代表方。该方组方严谨、疗效确切、不良反应少，
有效成分明确，已载人《中国药典》2000年版一部。
葛根芩连汤具有解热、抗菌、抗病毒、解痉、抑制胃肠
运动、抗缺氧、抗心律失常、增强肌体免疫力等药理
作用．广泛用于治疗菌痢、肠伤寒、急慢性胃肠炎、小
儿麻疹、婴幼儿腹泻、口腔溃疡等内、外、妇、儿、五官
科疾病m“。
目前中药微丸的制备主要采用传统的泛丸法．
该方法操作工作强度大，产量低，药物损耗大，生产
污染严重。挤出滚圆法制备微丸为国际上十分重视
且实用的工艺方法，具有生产能力大，操作方便；产
品收率高，重现性好；粒径分布范围窄；颗粒圆整度
好，易于包衣进一步制剂等优点c3]。因此．随着中药
现代化进程的推进，采用挤出滚圆法制备中药微丸
将会得到推广。
本实验在提取葛根芩连方有效部位的基础上，
采用挤出滚圆法制备葛根芩连微丸，考察关键工艺
参数对制剂的影响，制得载药70％微丸，外观圆整
且收率高，表明工业化生产制备高载药量的中药微
丸是可行的。本文总结了中药制剂难度大的原因以
及在挤出滚圆制剂工艺中的解决方法，为工业化生
产中药微丸提供借鉴作用。
t仪器与材料
葛根提取物(1g提取物相当于10．0g生药)、
黄芩提取物(1g提取物相当于13．5g生药)、黄连
提取物(1g提取物相当于13．9g生药)和甘草提取
物(1g提取物相当于12。0g生药)均为自制f葛根
索，黄芩苷、盐酸小檗碱和甘草酸锼对照品均购自中
国药品生物制品检定所；微晶纤维素(MccPHl01)
和交联羧甲基纤维素钠(Ae—Di—S01)，日本旭化成株
收稿El期，2004—1208
尊翥第雍拿磁茹75氆鼍勰究生2398。6。i。“ahil：l州iqin，gpoh@∞yaho㈨o,c。om．。c“
万方数据
·1474· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第10期2005年10月
式会社；乳糖(1actose)，天津博迪化工有限公司；甲
酵为色谱纯，其他试剂均为分析纯；高效液相色谱法
所用水为重蒸水，其他所用水为蒸馏水。
高效液相色谱仪(配备sPD～M10Avp型二极
管阵列检测器，Lc一10ATvp型泵，CTO一10ASvp
型温控柱温箱，CI。ASSVP型色谱工作站)，日本岛
津仪器公司；色谱柱：Diamonsil”C．。(250nlm×4．6
ITlm，5pm)硅胶键合相色谱柱，迪马公司生产；挤出
滚阐造粒机，上海华东理工大学化工机械研究所I
78X一2型片剂四用测定仪，上海黄海药检仪器厂；
ZRD6—8型药物溶出度仪，上海黄海药检仪器厂；
国家统一标准检验筛，陶堰文齐筛具厂。
2方法与结果
2．1制备工艺因素对微丸的影响：挤出滚圆法制微
丸的工艺流程主要有以下步骤：(1)干粉混合均匀；
(2)制软材：将混合均匀的物料与适宜的黏台刺捏合
均匀；(3)软材挤出：将软材经挤出机挤成直径相等
的条状；(4)挤出物滚圆；条状物料在滚圆机中被剪
切并进行高速滚圆；(5)小丸干燥。本实验考察了制
备中影响微球质量的关键工艺：黏合剂比例、挤出速
度、滚圆速度和滚圆时间。
2．1．1黏合剂比例：黏合剂用量与特定的物料组成
有关。当润湿剂量过少，物料黏性小时不能产生足够
塑性，挤出物干燥、粗糙、易碎，在滚圆过程中易产生
大量细粉或不能成球I物料黏性大时挤出物过硬甚
至不能将其剪切断。当润湿剂量过多、过湿时，挤出
滚圆过程中易聚结，制成的微丸粒径较大，形状大小
不规则，甚至在滚圆中粘贴于滚圆筒壁上。
因为葛根芩连提取物含有多糖等成分，黏性较
大，所以本实验采用水为黏合剂。在初步考察各实验
参数的基础上，固定挤出速度为30r／rain，滚圆转速
滚圆机频率为900r／mln，滚圆时问为5rain，考察
黏合剂的用量对成球结果的影响。当原料、MCC和
水混合比例为70：30：50时，产品颗粒中有许多短
圆柱或哑铃型，即使延长滚圆时间，短圆柱也无法形
成球形颗粒，这说明此时水分少，短圆柱强度高，塑
性变形能力差。当水比例增加到70：30：58时，即
可获得粒度均匀、圆整度好的球形颗粒。说明此时短
圆柱强度、塑性均适宜。若将水的比例增加到70；
30：65，短圆柱即变成圆球，但圆球相互黏连、长大，
而且很多圆球粘在滚圆筒壁上。原因是此时水分太
多，虽然短圆柱塑性好，易变形，但黏度太大。所以选
择原料、MCC和水比为70t 30：58。
2．1．2挤出速度；适宜的挤出速度是微丸成形的先
决条件，同时也影响微丸的释药速率。考察了高(45
r／min)、中(30r／rain)、低(20r／min)3种速度。提高
挤出速度可以提高生产效率．但挤出速度过快，挤出
物质量越差，物料较疏松，其表面粗糙，呈鳞片状，形
成的条状湿物料直径不相等，导致微丸圆整度不高
粒度分布过宽，严重影响微丸质量，并且温度升高现
象严重，不利于物料性质的稳定。反之，挤出速度过
慢，则耗时太长，且物料在圆筒内反复挤压会造成物
料过热，失水干燥．也会影响微丸的圆整度。故本实
验选择了中档(30r／rain)挤出速度。
2．1．3滚圆速度：滚圆速度提供剪切力，使条状物
料变形为圆球状，是影响微丸圆整度和收率的关键
因素。在葛根芩连原料，MCC和水比例为70：30：
58、挤出速度30r／min、滚圆时间为5min的情况考
察滚圆机的700、900、1100r／min3种滚圆速度。
当滚圆机频率为700r／min时．多数产品颗粒
呈短圆柱型。说明此时滚圆转速较低，剪切力不够．
不足以使短圆柱产生塑性变形。当滚圆机频率提高
到900r／rain时，可获得粒度均匀，圆整度好的球形
颗粒，表明此时转速适合。当滚圆机频率为1100r／
min，物料由于离心力作用，部分被甩成细粉或小颗
粒，细粉附着于圆筒壁，小颗粒又滚成小球，造成收
率低，部分成大球，且有微丸粒在滚圆筒壁上，造成
粒度分布宽。所以选择900r／rain。
2，1．4滚圆时间：固定葛根芩连原料、MCC和水比
例为70t 30：58，挤出速度30r／rain、滚圆机频率
为900r／min。考察滚圆时问的微丸情况。滚圆时间
过短时，产品颗粒呈短圆柱者居多，此时挤出物已被
打断成短圆柱，但短时间内多数短圆柱颗粒来不及
变形成为球形颗粒。当滚圆时间为4min以上时。可
获得粒度均匀，圆整度好的球形颗粒，随着滚圆时间
的延长，药物释放速率减慢。综合考虑选择滚圆时间
为5min。
2．1．5制备工艺：经过对黏合剂比例、滚圆速度和
滚圆时间的优化，得到的最佳工艺条件是：葛根芩连
原料、微晶纤维素和水的混合比为70：30：58，滚
圆机频率为900r／min，滚圆时间为5min。在该条
件下制备3批葛根芩连微丸。将制得的微丸于45C
干燥3～4h，筛分18～28目的微丸，将质量与投料
量相比，计算出收率。结果见表1。
2．2微丸粉体学性质测定
2．2．1平面临界角(表面滑动角)：圆整度是小丸的
重要特征之一，反映了小丸成型或成球的好坏。本实
验采用测定微丸的平面临界角o]，即表面滑动角的
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第i0期2005年10月· 475·
方法间接粗略反映圆整度情况。将l5g微丸置一平
板上，将平板一侧抬起，测量在小丸开始滚动前倾斜
平面与水平面所形成的夹角。此角越小，小丸圆整度
越高。结果见表1。
2．2．2堆密度：称取10g20～24目的微丸，置于
10mL量简中，从距离桌面2cm处下落，振动lo
次，测定其体积，按堆密度一微丸质量／体积计算。结
果见表1。
2．2．3脍碎度：称取质量W，(约10g)的微丸，置于
片剂四用仪脆碎盒中，加入4个一定大小的小球，震
荡5min，取出微丸，过35目筛，称最留在筛网上的
微丸质量Ⅳ。，根据脆碎度F，=(W，一W：)／w。计
算，结果见表1。
表1葛根芩连徽丸的粉体学性质
Table1 MicromeritlepropertiesofG genQinllanPellets
|||L11一一
53：0．2)；体积流量：1．0mL／min；柱温：30C；检测
波长：276rim}进样量：20pL。实验结果表明，黄芩苷
在0．6～60pg／mI。与峰面积线性关系良好，标准曲
线方程为：A一46574C一2906．4，r一0．9999。
盐酸小檗碱色谱条件；流动相：甲醇一水(50；
so，含0．08％三乙胺，用磷酸调pH5．0)；体积流量：
1．0ml，／rain；柱温：30C；检测波长：350tllTl；进样
量：zo“I。。实验结果表明，盐酸小檗碱在0．6～60
lzg／mL与峰面积线性关系良好，标准曲线方程为：
A一44538C+2732．5，r一0．9999。
甘草酸色谱条件o]：流动相：甲醇一0．2mol／mI。
醋酸铵溶液一冰醋酸(67；33：1)；体积流量：1．0
mI，／rain；柱温：30C；检测波长：250nm；进样量：
20“L。实验结果表明，甘草酸铵在2．65～53pg／mI。
与峰面积线性关系良好，标准曲线方程为：A=
Il713C一4244，，一0．9998。
以上分析方法方法学考察符合要求。
2．3．2溶出度试验：采用《中国药典))2000年版桨
法。精密称取葛根芩连微丸在pH6．8磷酸缓冲盐
溶液溶出介质1000ml，，水浴温度(37士0．5)C，转
速100r／rain，分别在没定的时间经0．45pm微孔
滤膜滤过，同时补加同{奉积同温介质。按照其中各成
分HPI，C法溶出度的测定方法，通过标准曲线计算
累计释放量。结果见图2。
101}
誉刖
薅6f】
摧
嚣4()
群
釜2()
，，n1¨1
1葛丰挺素2甘草馥3盐酸小鼙碱4黄芩苷
I—puerarim2 g【ycyrrhlzinate
3 berberinehydrochlorlde4一baicalin
图2葛根芩连撇丸中4个指标成分溶出曲鼓
Fig．2Dissolutionprofilesoffourindexcomponents
fromGegenQlnlianPellets
可看出，释放行为存在很大差异。这是由于4种
成分的理化性质差异较大。相对而言黄芩苷和盐酸
小檗碱较难溶，释放曲线较慢。
3讨论
通过控制水分比例、挤出速度、滚圆转速和滚圆
时间4个关键参数，可得到粒径分布窄、圆整度好、
密度大、表面光滑的70％载药量的葛根芩连微丸，
说明采用挤出滚圆法制备高载药量中药微丸在工艺
三
万方数据
·1476· 中草药ChineseTraditionalandHerhMDrugs第36卷第10期2005年10月
上是可行的，对大生产具有借鉴作用。
中药提取物一般易吸潮，流动性差．无论在醇中
或水中均黏度大。润湿剂或黏合剂的用量稍改变，软
材性质将产生较大变化，即在挤出滚圆中适合成球
的润湿剂或黏合剂的用量范围较窄。一般经验总结
认为滚圆中随载物量增加，颗粒粒径逐渐增大，最后
出现结块，通过降低物料湿度可减少由于载物量增
加造成的不良影响，提高造粒产量∞]。但在以中药提
取物为原料中降低湿度，挤出物塑性增强韧性增大，
滚圆中不易被剪切打断，即使被打断在滚圆中也多
呈哑铃型或棒状。控制软材水分比例是挤出滚圆工
艺中最为关键的因索。相对增加中药物料软材制备
的湿度．能降低黏性和韧性，使之能被剪切打断、成
球。某些中药提取物黏性小或呈球形差情况．可以用
3％～5％5cpHPMC作为润湿剂和黏合剂。
中药提取物尤其是复方中药提取物剂量大难以
制剂，一方面剂量大尤其在速释和缓控释制剂方面
制剂困难。且服用不便；另一方面又因为服用剂量
大，加入的辅料少，较步的辅料不足以改变中药原料
的不良性质进行制剂。对中药材的提取精制．在兼顾
药效的同时使服用剂量减少。对制备高载药量制剂
本实验优选工艺和辅料制备70％载药量的中药微
丸整度好，重现性佳，收率高。重视开发适合中药制
剂的辅料，是提升中药制剂技术的基础。
中药提取物之间性质差异大，因为性质差异大，
处方不能通用，使得难度增加。当处方改变时，以基
本工艺为基础观察挤出物的性质，对丁：艺相应稍作
调整，主要是调整软材的湿度。软材流变学性质对挤
出操作和挤出物质量有重要影响、物科的组成不同，
其流变学性质不同，可根据挤出物的性质来判断润
湿剂加入终点，即挤出物应呈均匀光滑短枝状或面
条状。软材的制备好坏直接关系微丸的质量。经验
总结当软材制备不当情况下采取的应急措施：如果
软材过于，在滚圆中可适当喷洒水，可促使成球；如
果软材过湿，在滚圆中可撤人适当的抗黏剂，防止成
球时黏连，干燥后过筛去除。尽管多种中药原料粉体
之问存在一些差别，但只要通过优化工艺参数．都可
获得满意的目标产品。这表明采用挤出滚圆法制备
中药微丸在工艺上是可行的。
国外挤出滚圆工艺制备微丸最常用的辅料为微
晶纤维素(MCC)。MCC被认为是一种成球促进剂，
其作用在于能控制水在湿料中的分布和运动，能将
水保留在球粒内部空隙处，使物料较易变形，当其母
核表面水分稍多时，即使无机械压力作用，亦会产生
变形与合并。MCC为不同性质和用量的药物做成球
材料制微丸．均有较好的圆整度。它是挤出滚圆制丸
工艺中较理想的辅料o。。
从溶出曲线图中结果可看出．由于4种成分的
性质差异较大，释放行为存在很大差异。相对而青黄
芩苷和小檗碱较难溶。释放曲线较慢。所以有必要提
高难溶性成分的溶出速率，并使4种指标性成分达
到同步释放．维持原方用药的整体性。
References：
r】]XiangzW．ExperimentalRJudies㈣amiLvphoifibacilliand
antibacterialeffecofOegenqinllandecotion[J]，，“‘t1
IntegrationCh liWestMed(实用巾西医结合杂志)，199(3
(7)：395
[归TanXM．ChenYY，Studiesoflantibacterialandantivirus
eHeetsofGegenqlnllanPelletsfJ]．PhurmacolClin(hin
TraditMed(中药药理与临床)，2000．J6(3)：lo11．
[3]Vcrvaetc．BaertL，RemonJP．Extrusion—spberonisMiuna
literature【J]Int。，Phurm，1935，116：13l一146．
：1i LuB NewTe,hmquesandNewDosageFormselDrugs(药
物新剂型与新技术)CM]．Beijing；People’HMedical
Puhlishingl-louse，1998
[5]LiangGY，CaoPX，XuBx，““，．I)eterminationof
puerarinia Gegcnqinliandecotionpreparedhydifferent
methods口]．WestChina．，PharmSci(华西药学杂志)．
2001．16(4)：371—373．
[6]ChP(中闺药典)[sT．VetJ．9000
L7]ZhanQH，TanxMDeterminationofthcglyeyrrhizicacid
contentinGegenqinlianprescription【J]以f“d，^』HJMe
CtdlPLA(第一军医大学学报)．2002，22f7)；650651
[8]BaoJ H，PaiiJ z．EffectofspheroniscrloadOilspherical
granulequalityduringeKtrusionpheronizatlonprocessU]
Chin．，Pharm(中国医药T业杂志)t2003，34(7)：333—335．
[9]Bec丌I，．RemonJP．Influenceofgranulatinnliquidoilthe
drugrckasei-g．tefrompettersnmdebyexlrusionspbero
nizatlonfJ]_lm．IPh㈣．1993，95(J)：135一141．
c∞∞J啦7神’啦!e水14臂qcle‘07私啦t4‘啦啦7啦啦啦宙e7舭m啦q01c玳1c7p带7啦鹋∞啦毋々o∞。啦啦7啦’畔‰
窘
敬告读者 B
B^
《中草药》杂志臻辑部尚存部分过刊合订本，包括，1974一1975年、1976年，1979年、19851 94年{ 0元／e
牛)，1995—1997年(110元／年)、1998年(120元／年)、1999年(135元／年)、2000年(180元／g-)、2001—20037
年(200元／年)、2004年(220元／年)。l996 增刊(50元)、1997年增刊(45元)、1998年增刊(55元)、1999年皂
增刊(70元)、2000年增刊(70元)，2001年增刊(70元)、2002年增刊(65元)、2003年增刊(65元)、2004年增B
刊(65无)、2005年增刊(65元)。欢迎订购。订阅者请直接与《中草药》杂志踌辑部联系。 }
电话：(022)2747491323006821传真：(022)23006821E—mall：zcyzzbjb@tiipr，cornS
宁p∞，舭砷曾dm讪r牡婶神庐牡≯o砷，；o-种od弘·oo∞口讪似渖汕t坼础批≯}秘{山芦拙扣砷，∞，oo∞oo·po≯o∞驰j
万方数据
挤出滚圆法制备葛根芩连微丸
作者： 李青坡， 游剑， 杨蕾， 赵颖， 王永圣， 崔福德， LI Qing-po， YOU Jian， YANG Lei
， ZHAO Ying， WANG Yong-sheng， CUI Fu-de
作者单位： 沈阳药科大学,药剂教研室,沈阳,110016
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2005,36(10)
被引用次数： 7次

参考文献(9条)
1.Xiang Z W Experimental studies on anti-typhoid bacilli and antibacterial effect of Gegenqinlian
decotion 1996(07)
2.Tan X M;Chen Y Y Studies on antibacterial and antivirus effects of Gegenqinlian Pellets[期刊论文]-
中药药理与临床 2000(03)
3.Vervaet C;Baert L;Remon J P Extrusion-spheronisation a literature[外文期刊] 1995
4.Lu B 药物新剂型与新技术 1998
5.Liang G Y;Cao P X;Xu B X Determination of puerarin in Gegenqinlian decotion prepared by different
methods 2001(04)
6.中国药典 2000
7.Zhao Q H;Tan X M Determination of the glycyrrhizic acid content in Gegenqinlian prescription[期刊
论文]-第一军医大学学报 2002(07)
8.Bao J H;Pan J Z Effect of spheroniser load on spherical granule quality during extrusion
spheronization process[期刊论文]-中国医药工业杂志 2003(07)
9.Becrt L;Remon J P Influence of granulation liquid on the drug release rate from pellets made by
extrusion spheronization[外文期刊] 1993(01)

本文读者也读过(6条)
1. 陈红霞.贾晓斌.陈彦.潘国梁.成旭东.CHEN Hong-xia.JIA Xiao-bin.CHEN Yan.PAN Guo-liang.CHENG Xu-dong
挤出滚圆法制备复方杞芪微丸的处方及工艺优化[期刊论文]-中国中药杂志2006,31(22)
2. 陈红霞.贾晓斌.潘国梁.成旭东.CHEN Hong-xia.JIA Xiao-bin.PAN Guo-liang.CHENG Xu-dong 挤出滚圆法制备
中药复方杞芪微丸及其性质考察[期刊论文]-中国药学杂志2005,40(21)
3. 陈丽华.冯怡.徐德生.汪益涵.李俊松.CHEN Li-hua.FENG Yi.XU De-sheng.WANG Yi-han.LI Jun-song 挤出滚圆
法制备芍药甘草方微丸的处方工艺研究[期刊论文]-中草药2008,39(11)
4. 吴素香.姜宁华.WU Su-xiang.JIANG Ning-hua 葛根芩连分散片的制备和葛根素的体外溶出度考察[期刊论文]-
中国医院药学杂志2007,27(5)
5. 王志朝.覃贝.刘祖雄.Wang Zhichao.Qin Bei.Liu Zuxiong 葛根芩连胶囊剂的制备与质量控制[期刊论文]-中国
药业2008,17(19)
6. 孟宪生.曹爱民.王海波.包永睿 均匀设计优化半仿生提取葛根芩连汤的工艺研究[期刊论文]-中草药2006,37(5)

引证文献(7条)
1.李青坡.游剑.王永圣.赵颖.杨蕾.崔福德 葛根芩连微丸中指标成分的体外同步释放研究[期刊论文]-中草药
2006(1)
2.王亚茹 葛根芩连汤研究进展[期刊论文]-黑龙江医药 2013(3)
3.王立 经典方剂葛根芩连汤研究现状[期刊论文]-黑龙江医药 2009(2)
4.钟玲.许小红.杨胜玉.苏青 中药微丸的药学研究进展[期刊论文]-时珍国医国药 2008(2)
5.洪燕龙.冯怡.徐德生.姜玲海.杨胤 挤出滚圆法制备大川芎方速释微丸的处方工艺研究[期刊论文]-中药材
2007(12)
6.孙俊.陈志鹏.于永军.蔡宝昌 微丸的研究进展及其在中药制剂中的应用[期刊论文]-江西中医学院学报 2009(4)
7.刘耀.刘松青 挤出-滚圆法制备微丸的研究进展[期刊论文]-中国药学杂志 2008(6)


本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zcy200510014.aspx