全 文 ：中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第10期2006年10月·1517·
药理与临床
冬凌草甲素抑制人肝癌BEL一7402细胞生长及
诱导细胞凋亡的机制研究
张俊峰1，刘加军2，陆敏强1，李华1，陈规划P
(1．中山大学附属第三医院肝移植中心，广东广州 510630；2．中山大学附属第三医院血液科，广东广州510630)
摘 要：目的 探讨冬凌草甲素体外对肝癌BEL一7402细胞生长抑制作用及诱导细胞凋亡作用机制。方法以8、
16、24、32pmol／L冬凌草甲素作用于体外培养的BEL一7402细胞，MTT法检测细胞生长抑制率，应用流式细胞仪
检测细胞凋亡，Hoechst33258荧光染色法和DNA凝胶电泳观察细胞凋亡时的形态学变化。应用Westernblot ing
观察caspase一3、Bcl一2、Bax蛋白表达变化。结果冬凌草甲素可显著地抑制BEL一7402细胞的生长，诱导细胞发生
凋亡，并呈现出明显的量一效与时一效关系。冬凌草甲素作用60h后，在Hoechst33258荧光染色图片上可见核浓缩
及核碎裂等典型的细胞凋亡特征，同时Westernblotting显示32000的caspase一3酶原蛋白的激活，出现20000
的亚单位，凋亡过程中伴有Bcl一2蛋白表达的降低和Bax蛋白上调。结论冬凌草甲素能通过降低Bel一2蛋白表达
和上调Bax蛋白诱导细胞发生凋亡，抑制BEL一7402细胞的生长；冬凌草甲素可能成为一种潜在的抗肝癌药物。
关键词：冬凌草甲素；肝癌；细胞凋亡；caspase一3；Bcl一2；Bax
中图分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2006)10—1517一05
Mechanismsofgrowthin ibitionandapoptosisinducementoforidonin
onhumanhepaticcarcinomaBEL一7402cells
．ZHANGJun—fen91，LIUJia—jun2，LUMin—qian91，LIHual，CHENGui—hual
(1．DepartmentofLiverT ansplantation，TheThirdAffiliatedHospitalofSunYat—senUniversity，
Guangzhou510630，China；2．DepartmentofHema ology，TheThirdAffiliated‘
HospitalofSunYat—senU iversity，Guangzhou510630，China)
Abstract：ObjectiveToinvestigatethemechanismofcellgrowthinhibitionandapoptosis
inducementoforidoninonhumanhepatocellularcarcinomaBEL一7402cells．MethodsBEL一7402cellsin
culturalmediuminvitroweregiven8，16，24，and32／1mol／Loridonin．Theinhibitoryrateofcellswas
measuredbyMTTassay，cellapoptoticratewasdetectedbyflowcytometry(FCM)，morphologyofcell
apoptosiswasobservedbyHoechst33258fluorescenttaininga dDNAgelelectrophoresis．caspase一3，
‘
Bcl一2andBaxproteinxpressionsweredetectedbyWesternblotting．ResultsOridonincouldinhibitthe
grwothofBEL、一7402cellsandcauseapoptosissignificantly，thesuppressionwasb thinatime—anddose—
dependentma ner．MarkedmorphologicalchangesofcellapoptosiswereobservedveryclearlybyHoechst
33258fluorescenttainingaswellasDNAgelelectrophoresisanalysisafterthecellsexposedtooridonin
for60h；Westernblottingshowedcleavageofthecaspase一3zymogenprotein(32000)withtheappearance
ofits20000subunit．Alongwiththeapoptoticpro essBcl一2proteinxpressionwasdown—regulatedand
Baxproteinxpressionup—regulatedconcurrentlyobservedbyWesternblotting．ConclusionOridoninca
inhibitcellgrowthbyinductionofapoptosisinBEL—-7402cellsviactivationofcaspase——3aswellasdown．．
regulationofBcl一2andup—regulationofBaxproteinxpressi6n，the。resultsindicatethatoridoninmaybe
animportantpotentialanti—hepatocellularcarcinomareagents．
Keywords：oridonin；hepaticcarcinoma；apoptosis；caspase一3；Bcl一2；Bax
冬凌草甲素是从冬凌草Rabdosiarubescens(Hemsl．)Hara中提取出来的一种以贝壳杉烯
收稿日期：2006—02—06
基金项目：国家重点发展研究计划(973)资助项目(z003cB515507)
作者简介：张俊峰(1972一)，男，山东省东明县人，临床医学博士，主要从事肝胆外科、肝移植基础与临床研究。
E—mail：drzhangjf@126．com
*通讯作者陈规划 、
万方数据
·1518· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第10期2006年10月
(ent—kaurene)为骨架的四环二萜类化合物[1’2]。大
量资料证明E1’3]，冬凌草甲素对EAC、HAC、SⅢ及
L川。等多种移植性肿瘤均具有明显的抑制作用，其
对实体瘤的治疗作用目前已广泛地应用于临床，常
用于食道癌、胃癌等多种实体瘤的治疗，并且均取得
了明显的临床疗效。冬凌草甲素对肝癌的作用目前
尚未见资料报道，为了探讨其在肝癌中的治疗作用
及其作用机制，本研究以人肝癌细胞株BEL一7402
为研究对象，观察了不同浓度的冬凌草甲素对
BEL一7402细胞的生长抑制及诱导凋亡作用，并检
测了caspase一3、Bcl一2和Bax蛋白表达的变化。旨
在探讨冬凌草甲素对BEL一7402细胞的生长抑制及
诱导凋亡机制，为冬凌草甲素进一步应用于临床治
疗肝癌提供有力的实验依据。
1材料
1．1 细胞系：人肝癌细胞株BEL一7402细胞购自中
国科学院细胞库(上海)。
1．2药物：冬凌草甲素由山东大学医学院潘祥林教
授提取并提供，其提取方法参照文献报道[4]，冬凌草
甲素的质量分数在95％以上。
1．3 主要试剂：RPMI一1640，美国Gibco公司产
品。小牛血清，杭州四季青生物制品厂产品。Hoechst
33258染液由中山大学药学院提供。caspase一3、Bcl、
Bax抗体购自Pharmingen公司。
1．4 主要仪器及设备：超净工作台(杭州产)，CO。
细胞培养箱、普通及倒置显微镜(日本Olympus产
品)，平板离心机(上海产)、96孔培养板(Deta，美
国)，FACScan型流式细胞仪(BectonDickins ，
美国)，普通及超低温冰箱、电热恒温干燥箱、微量移
液器等。
2 方法
2．1细胞培养：将BEL一7402细胞接种于含10H
灭活小牛血清的RPMI一1640培养液中，在37℃、
5％CO：、饱和湿度下培养，2～3d换液1次，取对
数生长期的细胞进行实验，分别用各种浓度的冬凌
草甲素处理细胞，未加药组为对照组。
2．2 细胞生长抑制率的测定：采用噻唑蓝(MTT)
还原法进行检测。取对数生长期的BEL一7402细胞，
调整细胞浓度为2X105／mL，将BEL一7402细胞分
装于数个25mL培养瓶中，每瓶3mL，分别加入
2．5mmol／mL冬凌草甲素储存液，使冬凌革甲素的
终浓度分别为0、8、16、24、32pmol／l。。取96孔板数
个，每孔加入上述细胞悬液100弘L，每种药物浓度
为1组，每组设6个平行孑L，每组细胞培养12、24、
48、60、72h后从培养箱中取出，然后每孔加入
MTT(5mg／mL)10弘L，再继续培养4～6h后取
出，离心后吸去上清液，每孑L加入DMSO100肚L，再
将培养板震荡均匀5min左右，显微镜下观察着色
颗粒消失后，在20min内以570nm为测试波长，
630nm为参考波长，读取吸光度(A)值，计算细胞
生长率。
细胞生长抑制率一(对照组A值一实验组A值)／对照
组A值×100％
2．3流式细胞仪检测细胞凋亡率：收集以不同浓度
药物处理不同时间后的BEI。一7402细胞，以PBS缓
冲液清洗2次，将细沉淀充分混匀，用70％冷乙醇
4℃固定24h以上。离心去除乙醇固定液，用PBS
清洗1次后，加入质量浓度为200p．g／mL的RNA
酶，流式细胞仪分析含不同量DNA的细胞分布。应
用ModifitLTL1．oo(MAC)分析系统进行数据
处理，低于G。期的细胞(亚G。期)为凋亡细胞，其
占细胞总数的比例为凋亡细胞比例，即细胞凋亡率。
2．4 Hoechst33258荧光染色法观察细胞凋亡：先
在倒置显微镜下观察不同浓度药物对细胞形态学的
影响，然后采用Hoechst33258DNA荧光染色法观
察细胞凋亡时的形态学变化。具体方法为：用胰酶消
化后，收集以不同浓度的药物处理60h后的BEL一
7402细胞，3000r／min离心，3min后将细胞吹打
均匀，涂片并干燥后，用甲醛液(40g／L)固定10
min，然后用蒸馏水洗2次，室温下待干；然后用
Hoechst33258(5mg／L)染色5min，用蒸馏水洗2
次，室温下晾干，在荧光显微镜(检测波长360nm，
参比波长450nm)下观察，并随机拍照。
2．5 DNA凝胶电泳：冬凌草甲索处理BEL一7402
细胞60h后，收集2×106个细胞，经冷PBS洗涤
后，加入50肚L细胞裂解液(1％NP一40，0．5mol／L
EATA，1mol／LTris—HCIpH7．5)，充分混匀后，
50℃水浴1h，离心，取上清液，加入RNaseA至
终质量浓度为10弘g／mL，37℃水浴1h，加入蛋白
酶K至终质量浓度为20肛g／mL，37℃水浴1h。
乙醇沉淀获取DNA。1．2％琼脂糖凝胶电泳观察并
摄像。
2．6 Westernblotting分析：收集2×106个细胞，
用冻的PBS洗2次，在4℃裂解30min，离心15
min，用10％SDS—PAGE分离，转到尼龙滤膜上，
加入1：1000单抗2h后PBS和TBST各洗2
次，1：1000辣根过氧化物酶标记的二抗IgG孵育
1h，TBST洗2次，应用ECLWesternblotting检
万方数据
中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第10期2006年10月·1519·
测系统测定。
2．7 统计学分析：每次试验重复3次，以z±S表
示，实验结果采用SAS6．12统计软件进行方差分
析，并对各组之问进行两两比较。
3 结果
3．1 冬凌草甲素对BEL一7402细胞生长抑制率的
测定：结果见图1。可见8pmol／L冬凌草甲素对细
胞生长无明显的抑制作用，16、24、32pmol／I。冬凌
草甲素随药物作用时间的延长，细胞生长抑制率逐
渐升高，32弘mol／I。冬凌草甲素引起的生长抑制率
明显高于其他浓度药物的抑制率(P率最高可达70％以上。
孚＼
褂
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出
书
型
最
0 12 24 48 60 72
，／h
图1 冬凌草甲素对BEL一7402细胞的生长抑制作用
(j士s，n一6)
Fig．1Inhibitionoforidoninongrowth
ofBEL一7402cells(i士s，n一6)
3．2细胞凋亡率的变化：结果见图2。8pmol／L冬凌
草甲素对细胞无明显的诱导凋亡作用，而16、24、32
／-mol／L冬凌草甲素均可诱导细胞发生凋亡，细胞凋亡
率随作用时间的延长而逐渐增加。24、32／-mol／L的药
物作用60h后凋亡细胞数量达高峰(凋亡率>
孚
、、
锵
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型
再
O 12 36 48 60 72
，／h
图2冬凌草甲素诱导BEL一7402细胞凋亡(x土s，疗一3)
’
Fig．2ApoptosisfBEL一7402cellsinduced
byoridonin(j士s，n一3)
50％)，明显高于其他浓度药物的凋亡率(P3．3细胞形态学的变化：药物作用后细胞的体积、
形态及细胞内的结构均发生了明显的变化，随着作
用时间的延长，细胞的死亡数量增加，显微镜下可见
大量的细胞碎片。部分细胞核内染色质开始浓缩，染
色质逐渐形成块状，有些染色质块聚集在核膜边缘
或近贴核膜，随着药物作用时间的延长，染色质逐渐
发生断裂，部分核膜逐渐崩解，染色质呈分叶状或形
成粗细不均匀的碎块并相互分离，不均匀地分散于
细胞浆中，有些细胞的胞浆中出现空泡。呈现出细胞
凋亡的典型变化即核碎裂及凋亡小体形成，hoechst
荧光染色可见细胞核DNA凋亡时的典型变化(见
图3)。结果可见，8pmol／I。冬凌草甲素作用60h后
发生细胞凋亡细胞较少，而16、24、32／-mol／L冬凌
草甲素作用60h后，细胞出现典型的凋亡改变，凋
亡细胞可达50％～60％，而且凋亡细胞的数量随着
药物浓度的升高而增加；凋亡细胞主要表现为细胞
核浓缩及细胞核碎裂等典型改变。
A～D一0、16、24、32／1mol／L冬凌草甲索
A～D一0，16，24，and32vmol／l，oridonin
图3冬凌草甲素作用60h后BEL一7402细胞凋亡(Hoechst33258染色)
Fig．3ApoptosisfBEL一7402cellstreatedwithoridoninfor60h(Hoechst33258s aining)
3．4 DNA凝胶电泳结果：16、24、32／2mol／L冬凌(图4)。
草甲素作用BEL一7402细胞60h，DNA片段表现出 3．5 Westernblotting分析结果：当BEL一7402细
典型的“梯形”条带，DNA片段长度约180～200bp 胞经冬凌草甲素作用48h，caspase一3酶原活化，通
∞
∞
印
柏
∞
o
∞
∞～
∞
∞
如
o
万方数据
·1520· 中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第10期2006年10月
过caspase一3蛋白酶丢失(32000)，裂解为20000
亚单位(图5)，Bcl一2蛋白表达降低和Bax蛋白表
达上调(图6)。
1一对照z～5-8、16、24、32p．mol／L冬凌草甲索6-Marker
1一control2—5—8，16，24，and32pmol／I，oridonin6-Marker
圈4冬凌草甲素作用60h后BEL一7402细胞DNA
片段分析
Fig．4DNAFragmentationanalysisofBEL一7402
cellstreatedwithoridoninfor60h
l一对照组2～5-8、16、24、32pmol／I．冬凌草甲索
1一。。n‘。。l 2—5—8，16，24，8“d＼32gmol／I一。。id。“i“
图5冬凌甲素作用48h届BEL一7402细胞
caspase-3W sternbloiting分析
Fig．5Westernblottinga alysisdfcaspase一3ofBEL—
l
7402celIstreatedwithoridoninfor48h
1一对照2～5-8、16 24、32／-mol／L冬凌草甲索
l—control2—5—8，16，24，and32ttmol／Loridonin
图6冬凌甲素作用48h后BEL一7402细胞Bcl一2
和Bax蛋白表达Westernblotting分析
Fig．6Westernblottinga alysisofBcl一2andBax
proteinxpressionofBEL一7402cells
treatedwithoridoninfor48h
4讨论
最近研究证实冬凌草甲素有广泛的抗肿瘤作
用‘“，前期研究结果表明‘s州]，冬凌草甲素对实体瘤
如肺癌SPC—A一1细胞株，白血病细胞株如K562细
胞、NB4细胞，B淋巴细胞白血病细胞株Raji细胞
等均有明显的生长抑制作用，冬凌草甲素对这些细
胞株的体外增殖抑制作用，诱导细胞发生凋亡可能
为其重要的抗癌作用机制之一。本研究结果发现冬
凌草甲素能抑制BEI。一7402细胞增殖及诱导细胞发
生凋亡，表现为时间一效应和剂量一效应关系。16、24‘
32／lmol／L冬凌草甲素随药物作用时间的延长，细
胞生长抑制率逐渐升高，32f_tmol／L冬凌草甲素引
起的生长抑制率明显高于其他浓度药物的抑制率
(P<0．01)，抑制率最高可达70％以上。HoecMt
33258染色和DNA片段分析观察到典型的凋亡形
态学变化。同时Westernblotting分析显示32000
caspase一3蛋白酶原的激活，出现20000的亚单位，
凋亡过程中伴有Bcl一2蛋白表达的降低和Bax蛋白
表达上调。推断冬凌草甲素能通过Bcl一2蛋白表达
的降低和Bax蛋白表达的的上调诱导细胞发生凋
亡，抑制BEL一7402细胞的生长。
研究表明在细胞凋亡的信号传递中，caspase家
族居于重要地位，激活的caspase可以水解包括细
胞调节、细胞信号转导、DNA修复等环节中重要的
蛋白，从而使细胞表现为凋亡特有的形态学及生化
特征：细胞皱缩、断裂，染色质聚集和DNA降解等。
Caspase处于凋亡诱导信号传递、caspase级联反
应、下游效应因子作用这一凋亡过程中的中心位
置[9J。Caspase可分为两大类：启动子caspase，包括
caspase一8、caspase一9、caspase一10，可与死亡信号转
导通路中的分子结合，而后形成二聚体，通过自身催
化而激活；效应子caspase，能分解细胞蛋白，起凋亡
执行器的作用，为启动子caspase的下游酶，能被启
动子caspase成员酶解激活。Caspase一3即为一种效
应子caspase，处于细胞凋亡的下游。经典的细胞凋
亡途径有两条，细胞表面死亡受体途径和线粒体引
发途径。两种途径都间接或直接激活caspase一3及
其他下游的caspase。激活的caspase一3能裂解大量
底物使细胞凋亡[10|。有证据表明，细胞凋亡的某些
特征性标志，如染色体凝聚和DNA片段化等均与
easpase一3有着直接的关系[1¨。最近研究表明细胞
凋亡，尤其easpase介导的细胞凋亡在肝癌的病因、
发生及治疗中起重要作用，而且大部分抗肝癌药物
是建立在诱导细胞凋亡的基础上[12|。
Bcl一2即细胞凋亡抑制基因，是目前发现的与凋
亡关系密切的原癌基因之一。Bcl一2基因家族成员分
为两类：Bcl一2类，是凋亡抑制因子，包括Bcl一2、Bcl—
万方数据
中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第10期2006年10月·1521·
xl、Bcl—w等；Bax类，为凋亡促进因子，包括Bax、
Bak、Box等。Bcl一2可阻断Ca2+从内质网释出，使依
赖于Ca2+的核酸内切酶活性降低，从而阻断DNA
消化和细胞凋亡[133；Bcl一2作用于线粒体与核孔复
合体上的信号分子，控制细胞信号传导来延长细胞
生存n41；Bcl一2蛋白还可以和Bax蛋白相结合，从而
抑制细胞凋亡。Bcl一2与Bax的比值决定了细胞接
受凋亡信号后细胞的存活与否，如果Bax占优势，
细胞死亡，而Bcl一2占优势时，细胞存活[1引。在应用
反义蛋白激酶ARIa(Rial—pha)对前列腺进行生长
抑制度诱导实验中，促进凋亡蛋白Bax、Bak表达增
多，提示Bax与肿瘤细胞的生长抑制与凋亡有关。
Bcl一2与Bax的比值是决定凋亡与否的主要因素，
一方面，Bcl一2不仅可能通过抑制细胞色素C等从
线粒体的释放调控着线粒体渗透性转换孔的开启，
从而抑制caspase一3的活化，还可能参与抑制
caspase一3的合成。另一方面，Bcl一2又是caspase一3
的直接底物，caspase一3是Bcl一2的生理性蛋白酶，
Bcl一2蛋白的环区可被caspase一3在Asp34处剪
切[1引。本研究结果首次表明，冬凌革甲素能够通过
诱导人肝癌BEL一7402细胞发生凋亡而发挥体外抗
肝癌作用；上调Bax蛋白水平和下调Bcl一2蛋白水
平以及活化caspase一3可能是冬凌草甲素体外诱导
人肝癌BEL一7402细胞发生凋亡的重要作用机制之
‘，冬凌草甲素可能是一种潜在的抗肝癌药物；这为
进一步的动物实验及其进一步的f临床应用提供了实
验依据。
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小檗碱体内外对人鼻咽癌细胞CNE一2生长的抑制作用
蔡于琛“2，冼励坚1’2。
(1．华南肿瘤生物学国家重点实验室，广东广州 510060；2．中山大学肿瘤防治中心实验研究部，广东广州510060)
摘 要：目的 观察小檗碱体内外对人鼻咽癌CNE一2细胞生长的影响，探讨小檗碱的抗肿瘤作用机制。方法
MTT法测定小檗碱对CNE一2细胞生长的抑制作用；流式细胞仪检测小檗碱对CNE一2细胞凋亡和周期的影响；透
射电镜观察CNE一2细胞经小檗碱处理后凋亡形态变化；Westernblotting法检测小檗碱对CNE一2细胞的细胞周
收稿日期：2006—02—25
作者简介：蔡于琛(1977一)，女，广东省潮州市人，助理研究员，硕士，在职博士生，研究方向为抗癌药物筛选、减毒增效及其机制研究。
Tel：(020)87343187Fax：(020)87343170 E—mail：edentry@163．com
*通讯作者冼励坚Tel：(020)87343187E—mail：LI—xian@yahoo．tom
万方数据
冬凌草甲素抑制人肝癌BEL-7402细胞生长及诱导细胞凋亡的
机制研究
作者： 张俊峰， 刘加军， 陆敏强， 李华， 陈规划， ZHANG Jun-feng， LIU Jia-jun， LU
Min-qiang， LI Hua， CHEN Gui-hua
作者单位： 张俊峰,陆敏强,李华,陈规划,ZHANG Jun-feng,LU Min-qiang,LI Hua,CHEN Gui-hua(中山大
学附属第三医院,肝移植中心,广东,广州,510630)， 刘加军,LIU Jia-jun(中山大学附属第
三医院,血液科,广东,广州,510630)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2006,37(10)
被引用次数： 8次

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本文读者也读过(10条)
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引证文献(8条)
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2.邹盛勤.陈武 反相高效液相色谱法测定冬凌草中乌索酸和齐墩果酸的含量[期刊论文]-时珍国医国药 2007(7)
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5.黄茂.范焕芳 青消方对肝癌大鼠保护作用的研究[期刊论文]-时珍国医国药 2008(8)
6.唐学敏.吴仲鑫 灵芝合剂的体内外抗肿瘤作用研究[期刊论文]-中医杂志 2013(15)
7.季宇彬.江剑.高世勇 冬凌草甲素注射剂诱导人胃癌SGC-7901细胞凋亡及其机制研究[期刊论文]-中草药
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8.韩健.叶敏.乔雪.吴婉莹.曲桂芹.果德安 冬凌草甲素诱导胃癌BGC-823细胞凋亡及G2/M细胞周期阻滞作用研究[期
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