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儿茶素类对前列腺癌作用的研究进展
杨军国1，于海宁2，孙世利1，沈生荣1
(1．浙江大学茶学系，浙江杭州 310029；2．浙江工业大学药学院，浙江杭州310032)
摘要：前列腺癌是中老年男性最多见的恶性肿瘤之一。儿茶素在防治前列腺癌中已经表现出令人兴奋的结果，可
以抑制前列腺癌细胞增殖，诱导前列腺癌细胞凋亡，对前列腺癌形成中的关键酶进行调控。就儿茶素对前列腺癌的
作用机制进行综述，并对前景提出了展望。
关键词：前列腺癌；儿茶素；表没食子儿茶素没食子酸酯
中图分类号：R282．710．5文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2006)08—1275一04
●
Advancesinstudiesoncatechinsonprostatecancer
YANGJun—guo1，YUHai—nin92，SUNShi—li，SHENheng—rong
1
(1．DepartmentofT aScience，ZhejiangUniversity，Hangzhou310029，China；2．CollegeofPharmacy，
ZhejiangIndustrialUniveristy，Hangzhou310032，China)
Keywords：prostatecancer；catechin；(一)一epiganocatechin一3一gallate(EGCG)
前列腺癌高发于中老年男性，在欧美等西方国家是最多
见的恶性肿瘤之一，是男性第2位的癌症致死病因。在我国，
前列腺癌发病率低于欧美，这可能与我国民众普遍饮茶有关
系。流行病学调查发现，有规律的饮用绿茶能降低前列腺癌
的发病率。实践也已证实茶具有多种保健功效，其中对多种
癌症具有防治作用，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。
几茶素类药物是茶叶中最主要。多元酚类成分，其主要
成分有儿茶素(catechin)、表没食子儿茶素、没食子酸酯
(EGCG)、表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素没食子酸酯
(ECG)、表儿茶素(EC)、儿茶素没食子酸酯(CG)等。自Liao
等[13报道注射EGCG可以减少裸鼠前列腺肿瘤细胞的大小
以来，许多学者通过细胞、动物实验对儿茶素抗前列腺癌的
效果和机制进行了研究。目前，有关儿茶素的抗前列腺癌的
水平、不同方面做了有效的探讨。
1抑制前列腺癌细胞生长增殖和抗血管形成机制
前列腺癌是异质性肿瘤，由雄激素依赖和非依赖细胞组
成，其代表性癌细胞株为LNCaP、PC一3、DUl45。不同浓度的
EGCG在一定程度上能抑制非激素依赖型细胞DUl45和
LNCaP生长增殖，抑制率与EGCG的浓度呈剂量效应关系，
与时间也有一定的相关性[2“]。众多的研究证实了儿茶素能
使前列腺癌细胞维持在原初水平，不扩散，具有抑制前列腺
癌细胞生长增殖的作用。
Jung等口3研究表明儿茶素通过阻断血管内皮生长因子
(VEGF)，从而抑制癌细胞生长、增殖，VEGF为儿茶素与前
列腺癌细胞的作用位点¨]。早在30年前，Folkman就提出肿
瘤的生长和增殖决定于新血管形成的程度，并认为它是肿瘤
作用机制，各国学者结合其分子结构和生物学活性，从不同 治疗上一个可能的靶点。人体内存在一种血管新生的开关系
收稿日期：2005—09～23
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30470198)；中国博士后科学基金资助项目(200436486)
作者简介：杨军国(1980一)，男，山东泰安人，现就读于浙江大学农生学院茶学系，攻读博士学位，从事茶叶生物化学与综合利用方面的
研究。Tel：13336096366(0571)86971926E—mail：shrshen@zju．edu．cn
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万方数据
·1276· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第8期2006年8月
统，包括新血管生长刺激因子和抑制性因子，当两者失去平
衡，新血管生长刺激因子占有优势时，使肿瘤快速增长；相
反，血管生长就停止，甚至萎缩。因此，抗血管生成就成为肿
瘤防治的一个研究方向。这种新血管生长因子包括成纤维细
胞状生长因子(basicfibroblast-likegrowthfactor)、血管内
皮生长因子、白细胞介素8(interleukin一8，IL一8)和转移生长
因子口(TGF—p)等。研究发现，0．5～1ttmol／LEGCG具有降
低IL一8的作用，在0．1～0．3pmol／L的低浓度下即可抑制
血管形成[7]。Lamy等[8]研究表明0．01t』mol／L的EGCG和
CG可以完全抑制VEGF受体的酪氨酸磷酸化过程，ECG
的抑制浓度为1p．mol／L。茶叶中的儿茶素类化合物抗血管
生成机制引起关注是因为其抑制血管生成的有效浓度甚低，
和饮茶者血管中存在的儿茶素类化合物浓度相当，被认为茶
叶抗癌机制中最具说明力的一种。
2诱导前列腺癌细胞凋亡
细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是一种不同于细胞坏死
的自然死亡过程。细胞凋亡的形态特征表现为：细胞浓缩、细
胞核凝集、染色体断裂形成核碎片、凋亡小体形成。诱导肿瘤
细胞凋亡，已成为癌症治疗的有效方法。诱导前列腺癌细胞
凋亡也成为儿茶素抗前列腺癌机制的主要研究方向。
2．1 对前列腺癌细胞生长周期的调控：研究发现，儿茶素能
影响前列腺癌细胞生长周期的调节因子，激活细胞内的某种
机制启动程序，造成某一生成时期受阻，引起癌细胞无法分
化而死亡。Gupta等N,93研究发现EGCG诱导前列腺癌细胞
LNCaP和DUl45凋亡，是基于G。／G1期受阻；进一步研究
表明，EGCG能诱导G。期ckis表达，从而抑制G。／Go期起
作用的细胞周期色素激酶抑制剂cyclin—cdk络合物的形成，
对细胞周期有阻滞作用。
另一方面，儿茶素能阻断有丝分裂信号传导。研究发现，
EGCG能抑制MAPK家族中细胞外信号调节酶1和2
(Erkl／2)的磷酸化，从而抑制p38MAPK的活性[1⋯。Sid—
diqui等n圯研究也证实了EGCG对P13K(phos—
phatidyIinositoI一3一kinase)构体活化和Erkl／2途径有调节作
用，发现儿茶素能降低DUl45和LNCaP细胞的P13K和
phospho—Akt的水平，增加Erkl／2活性，提高抗癌作用。
Bhatia等[2]研究EGCG对前列腺癌细胞DUl45作用中发
现，100～200t-mol／LEGCG能完全抑制转化生长因子d
(TGF—a)诱导的表皮生长因子受体erbBl和细胞质信号靶
位点Shc的活性，进而抑制了有丝分裂信号和传导和改变细
胞周期调节因子，诱导前列腺癌细胞凋亡。
2．2对前列腺癌细胞的DNA损作：在生物体内，DNA在细
胞分裂和遗传转移中发挥着重要的作用。众多研究证实，儿
茶素可以抑制诱变剂诱导的DNA突变及机体自身基因突
变，对正常细胞中的DNA的损伤有保护和修复作用。但是，
人们利用电泳技术发现EGCG对正常细胞中的DNA损伤
有抑制作用，却可以诱导癌细胞DNA断裂n“。有报道
EGCG能通过损伤DNA诱导前列腺癌细胞的凋亡[1“。在研
究EGCG对前列腺癌细胞的作用中，凝胶电泳能检测发现
到DNA条带典型的凋亡碎片，从而验证了EGCG对前列腺
癌细胞DNA有损伤作用。
2．3对前列腺癌细胞基因的调控：细胞癌基因是正常细胞
基因组的固有成员，在正常生理情况下，它们不表达或有限
表达，但是大量研究表明，前列腺癌发病与基因表达异常有
关。癌基因的激活和／或抑癌基因的缺失参与前列腺癌的发
生及发展，其中抑癌基因的失活在该病发病中较常见。当抑
癌基因受内外各种因素作用而失活时，其基因产物可使细胞
生长分化失控，增加了细胞转化的可能性，这些改变使肿瘤
细胞具有了生存优势。已经证实，在前列腺癌发病中，相关的
凋亡基因如B细胞淋巴瘤／白血病一2(Bcellymphoma／
leukemia一2，Bcl一2)基因家族、p53(核内磷酸蛋白)、视网膜
母细胞瘤基因(Retinoblastoma，Rb)、p16(多肿瘤抑制基因，
MTs)都有缺失或异常表达。
Kazi等cl胡研究发现，儿茶素能抑制Bcl—x(L)磷酸化，诱导
前列腺癌细胞凋亡。有研究表明，EGCG通过2种途径诱导
LNCaP细胞凋亡[1“：1)通过丝氨酸残基磷酸化调节p53稳定
性及p14ARF介导的MDM2蛋白表达的下调；2)减小NF—
kappaB(核因子)活性，从而降低促凋亡蛋白Bcl一2的表达。
p53稳定性的增加使得抑癌基因活性增强，EGCG对p53和
NF—kappa同时调节，促使Bcl一2处于促进凋亡的状态。进～
步研究【163发现，EGCG对半胱氨酸蛋白酶(caspase)活性的调
节在第2条途径中起着关键作用，其调节作用存在剂量时间依
． 赖关系。此外，EGCG通过诱导LNCaP中抑制生长基因的表
达，降低G蛋白信号网络相关蛋白的表达，从而诱导其调亡[6J。
EGCG也能有效抑制激素依赖型前列腺癌细胞LNCaP中雄性
激素调节基因hK2的表达，及前列腺癌起始因子诱发的雄性激
素可诱导性，阻止前列腺癌的进一步恶化u”。
2004年，Caporali等[1盯在研究中发现儿茶素能抑制人
前列腺上皮细胞SV一40的无限增殖和肿瘤的分化，此过程
中伴随着增强caspase级联活性和CLU(clusterin)蛋白累
积。免疫化学实验证实CLU蛋白在前列腺癌起始阶段和扩
增阶段都表现出下调，从而认为CLU蛋白可能是一个新的
前列腺瘤抑制基因。
2．4 其他因素：大量研究表明，活性氧(reactiveoxygen
species，ROS)参与细胞凋亡过程，一定浓度的氧自由基可
直接诱导细胞发生凋亡。已有学者[193在研究儿茶素对前列
腺癌细胞作用时，检测到了活性氧的存在，并认为活性氧的
存在诱导了前列腺癌细胞的凋亡，但儿茶素却又是活性氧的
清除剂，具体作用机制还不清楚，有待进一步深入研究。
3对前列腺癌中关键酶的调控
酶类在前列腺肿瘤的形成中发挥着各种作用，有些起激
活作用，有些起抑制作用。而儿茶素抗前列腺癌机制与其对
这些关键酶的抑制和激活有密切关系。
3．1脂肪酸合酶(fattyacidsynthase，FAS)：近年研究表
明，脂肪酸合酶(FAS)在肿瘤组织中高表达，而在正常组织
中水平较低。FAS作用的产物是肿瘤细胞增殖的物质和能
量来源，提示根据FAS分布特点，选择性的抑制FAS，以减
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第8期2006年8月·附1·
少肿瘤细胞生存和增殖所需的结构脂肪酸已成为肿瘤化学
治疗的一种新思路。比利时研究人员报道了EGCG可抑制
人类恶性肿瘤过度表达的FAS，从而诱导前列腺癌细胞凋
亡。EGCG对前列腺癌细胞LNCaP中FAS有剂量依赖性的
抑制作用，这为EGCG是由抑制FAS介导了其抗癌效应提
供了证据[2⋯。进一步研究发现。儿茶素的没食子酸酰基部分
在抑制FAS的酮脂酰还原酶活性中是关键的作用部分[2“。
3．2 5一“还原酶：前列腺的生长、发育依赖于雄性激素。前列
腺癌的形成依赖于5-a还原酶，它催化睾丸激素转化形成更
有活性的雄性激素二氢睾酮(DHT)，然后DHT结合到雄性
激素受体(AR)，一起参与到前列腺癌的形成和发展过程中。
由此，5-a还原酶成为治疗前列腺癌的关键靶点。但也有人
提出，将儿茶素对雄性激素及其受体的功能抑制，视为一个
研究的方向阳“。Hiipakka等瞳3]研究结果显示了EGCG能有
效抑制5-a还原酶活性，体外对I型和Ⅱ型5-a还原酶Ic。。
为15和74>mol／I。，ECG的活性略高于EGCG，分别为11
和69／lmol／L。从而说明儿茶素能通过抑制5-a还原酶活性
在抗前列腺癌中发挥作用。
3．3基质金属蛋白酶：基质金属蛋白酶(matrixmetallopro—
teinase，MMP)是茶叶抗癌机制研究中异常活跃的一类酶，
它们对癌细胞转移是必不可少的。因此抑制MMP活性的化
合物能有效控制前列腺癌细胞转移，其中研究最多的是白明
胶酶A(MMP一2)和白明胶酶B(MMP一9)。
已有研究表明，儿茶素类成分对MMP一2和MMP一9存
在直接抑制性。Demeule等[2胡研究发现，EGCG对MMP一2
和MMP一9抑制作用最明显，而EC、EGc对两者作用效果不
显著。就机制来说，Vayalil等[253研究认为EGCG通过2条路
径来实现：1)抑制Rrkl／2磷酸化和p38路径；2)抑制转录因
子c—jun和核因子NF一加I的活化。但也研究发现[2“，PSA
(prostate—specificantigen)是EGCG对MMP一2和MMP一9
抑制作用的中介。EGCG不仅能抑制前列腺癌细胞中的
PSA表达，而且对其功能表现出抑制效果，并呈现剂量依赖
效应。现在，儿茶素对MMP系统的抑制作用已经备受关注，
主要是因为与对其他关键酶类的抑制作用相比，表现出了低
抑制浓度。
3．4 环氧合酶：环氧合酶(cycloxygenase，COX)也是一种
与肿瘤促发过程密切相关的关键酶，是花生四烯酸合成前列
腺素的限速酶。目前发现cOx至少有2种同工酶，即c0X一1
和COx一2。COX一1是结构型酶，体内大多数正常组织都可表
达；而COX一2是诱导型酶，在许多病态条件下都出现高表
达，包括多种癌症在内。研究发现[z⋯，在前列腺癌细胞
LNCaP和PC一3的mRNA、蛋白质水平上，EGCG能抑制性
的抑制COX一2，而不影响到COx一1的表达，进而影响到花生
四烯酸代谢过程。而且，30pg／mL的EGCG、EGC和ECG
可抑制COX催化的花生四烯酸活性30％～75％，以EGC
活性最强心“。可以说，儿茶素对环氧合酶的抑制是降低前列
腺癌的一个重要机制。
3．5端粒酶：端粒酶(telomerase)是控制癌细胞增殖能力的
一种关键酶。自1994年Kim等开始用一种灵敏的、基于
PCR的端粒酶检测法TRAP(telomericrepeatamplification
prococ01)来探测人体组织中的端粒酶活性后，已证明包括前
列腺癌在内的90％的恶生肿瘤组织都检测出端粒酶活性，
而大多数体细胞则没有检出端粒酶活性。Naasani等[29]研究
表明，儿茶一纱对端粒酶有很强的抑制活性。其中以EGCG
最强，ECG次之，ECG和EC也有一定的抑制活性。可见，儿
茶素对端粒酶的抑制在其抗前列腺癌机制中发挥着一定的
作用，但还未见这方面的相关报道。
4儿茶素与金属离子的相互作用对前列腺癌细胞的调控
金属离子是人体需要的营养元素，是众多酶的辅基或代
谢过程的催化剂，其不足和过量必将导致代谢紊乱，诱发各
种疾病。其中，锌、镉和铜对前列腺癌的发生显得尤为重要。
流行病学调查表明，前列腺癌发病率在不同种族和地区表现
出较大差异，锌与镉是较重要的环境因子，两者参与到前列
腺癌的发生过程中。前列腺癌发生时，组织中含锌量明显低
于正常组织，含镉量明显高于正常组织，证实了锌与镉元素
与前列腺癌发生关系密切。而且，Zn”与Cd”是代谢上互相
拮抗的两种2价金属离子，可竞争性地于同一酶或蛋白质结
合，体内的浓度呈负相关。早在20世纪70年代就有人指出，
前列腺肿瘤组织中Cd2+浓度的升高抑制前列腺对Zn”的吸
收，Zn2+是5-a还原酶激活剂，其缺乏可抑制睾酮向二氢睾
酮的转化，导致前列腺中睾酮的积累，这可能是引起前列腺
癌的一个重要因素。
儿茶素与金属离子的作用已有报道，金属离子能作为催
化剂催化儿茶素自动氧化，或者与儿茶素发生络合反应、氧
化还原反应，产生自由基和稳定的络合物，但作用机制取决
于作用条件。这样，儿茶素就能阻止某些重金属或过渡金属
离子的吸收，降低其毒性。Yu等[1朝研究发现儿茶素与金属
离子共存时抑制前列腺癌细胞生长的作用效果显著。在
Cu2+存在时，儿茶素能显著降低前列腺癌细胞的生长能力，
但也指出该结果与两者浓度和加入的先后顺序有关系，还伴
随有少量自由基的产生，并推断其为前列腺癌细胞生长受到
抑制和凋亡的关键因子。儿茶素能与金属离子络合，而且其
络合物的生物学活性研究已经备受学者的关注。本实验室正
是在此基础上，研究儿茶素对前列腺癌细胞中的锌、镉离子
失衡的调节，以寻求对前列腺癌发病机制研究的新突破点。
5结语
前列腺癌是威胁人类生命的恶性肿瘤之一，高发于中老
年男性。近年研究表明，儿茶素具有明显抑制前列腺癌细胞
的生长和诱导凋亡作用，但是儿茶素作为单独药物开发具有
相当大的难度。Hussain等心71研究认为儿茶素与其他治疗前
列腺癌药物结合使用，能提高药物选择性和药效，表明儿茶
素可作为抗癌药物的有铲辅助药物具有广阔的应用前景。
儿茶素在抗治前列腺癌中已经表现出令人兴奋的结果，
但是儿茶素的不同构效在对前列腺癌的作用效果方面体现
出差异性坏同单体之间起协同效应关系，尤其EGCG、ECG
在体内表现出很高的活性，但具体的作用机制还不清楚。诱
万方数据
·附2· 中草药 chineseTramtionalandHerbaIDrugs第37卷第8期2006年8月
导癌细胞凋亡研究已在成为人们普遍关注的生命科学领域
中一大热点，也成为儿茶素抗前列腺癌作用机制的研究重
点。但是EGCG作为主要活性成分，其生物利用度却很低，
在进入人体后会很快代谢转化成其他儿茶素单体和代谢物，
而且儿茶素在人体内吸收也快，降解也快，这对儿茶素在前
列腺癌应用方面提出了新的探索。
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万方数据
儿茶素类对前列腺癌作用的研究进展
作者： 杨军国， 于海宁， 孙世利， 沈生荣， YANG Jun-guo， YU Hai-ning， SUN Shi-li，
SHEN Sheng-rong
作者单位： 杨军国,孙世利,沈生荣,YANG Jun-guo,SUN Shi-li,SHEN Sheng-rong(浙江大学,茶学系,浙
江,杭州,310029)， 于海宁,YU Hai-ning(浙江工业大学药学院,浙江,杭州,310032)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2006,37(8)
被引用次数： 2次

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