全 文 ：中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第11期2005年n月
左旋四氢巴马汀对成瘾药物作用影晌的研究
朱丽丽，李惠芬’
(天津医科大学药学院，天津300070)
吸毒和麻醉品滥用已成为当今世界一大公害。药物特别
是阿片类药物(吗啡、海洛因等)戚瘾，已是一个世界性课题。
戒脒毒品与阿片的依赖性在医疗技术及药物研究上是一个
比较困难和复杂的课题，因此开展寻求治疗药物依赖性中药
的研究是近年来研究的特点。
左旋四氢巴马汀(z—tetrahydropalrnatine，l-THP)是中药
延胡索的主要有效成分，是一种非麻醉性镇痛剂，同时具有
镇静、安定和催眠作用。近代研究已证实z—THP是脑内多巴
胺(dopaminetDA)受体新型阻滞剂，与现有的麻醉性镇痛药
相比不具有成瘾性，因此曾被应用于防治吗啡依赣性实验研
究“o。对药物依赖的研究结果表明从中脑腹佣被盖区(ven—
traltegmentalarea，VTA)至伏隔核、大脑前额叶皮层、嗅结
节杏仁核的中脑边缘多巴胺系统的形态和功能改变，是药物
依赖的重要神经解剖基础．也是产生欣快和奖赏效应的关键
位点”1。DA在阿片类药物成瘾者的身体和精神依赖中发挥
者重要作用．而甲基苯丙胺、苯丙胺、吗啡等毒品的药理作用
又与DA受体密切相关。因此，DA受体的激活或拮抗是药
物成瘾者脱毒治疗的主要研究方向。近年来对l-THP缓解
阿片类及苯丙胺等毒品的依赖方面已取得一些进展．本文主
要就l-THP对成瘾药物作用影响的研究作一综述。
J左旋四氨巴马汀镇痛作用机制
1．1 多巴胺受体与药物成瘾的作用关系：DA受体有D．样
和D：样两类弧型，Dz样DA受体(D2、D。、D。亚型)与药物的
强化效应关系更加密切。根据行为实验，D。拮抗剂明显阻滞
动物自身给药的奖赏效应和减弱条件位置偏爱。D。受体的
奖赏效应很可能与药物作用于突触后观曼体有关。采用D：
受体基因“剔除”(knock—out)小鼠进行研究试验，证实D。基
因缺失小鼠对位置偏爱的吗啡奖赏活动完全被抑制，然而，
它对吗啡戒断的行为反应并没有改变o]。这表明D。受体在
药物成瘾的行为动机中起关键作用。
1．o左旋四氧巴马汀与多巴胺受体的作用美系：四氢巴马
汀(dr—THP)是从中药延胡索中提取的一种生物碱。金国章
等人对延胡索的药理作用进行了系统研究，证实dl—THP是
其中主要的镇痛有效成分}经化学拆分后。证明左旋体是有
效的旋光异构体，具有良好的镇痛作用，并伴有镇静、安定和
催瞩作用i后又从千金藤属植物中，发现含有丰富的z一11HP，
成为临床用药的主要药源。研究表明l-THP进人中枢后．优
先阻滞脑内DA受体最丰富的脑区，例如纹状体、伏隔核、前
额叶大脑皮层的D。受体亚型，然后通过这些神经核与下丘
脑弓状核发生神经连接，由此与内啡肽中央导水管灰质内源
性扰痛系统相联系，加强脑干部位的抗痛功能，并抑制脊髓
背角水平的致痛信息进人脑内，增强阿片肽的功能“o，最终
达到镇痛目的。根据多巴胺受体与药物成瘾的作用关系及四
氢巴马汀与多巴胺受体的作用关系，探索l-THP在临床上
用于防治药物成瘾的可行性是很有意义的。
2左姥四氢巴马汀对成囊动物身体与精神依赣影响
2．1 对吗啡引起戒断症状的影响：大鼠分别lpf—THP和
d／一THP10、20、40mg／kg能够抑制1h体重下降，大大改善
吗啡戒断时的行为表现，减轻腹泻和流涎，提示二者可缓解
吗啡依赖大鼠戒断症状，对临床戒毒治疗有应用价值o]，且
发现z—THP对戒斯症状产生剂量依赖性抑制作用“1。扬征
等”1用卜THP和含四氢原小檗碱同类物(THPB)的中药进
行临床预试验和动物实验均显示，不仅可明显降低吗啡依赖
大鼠的位置偏爱、行为敏化和毒品需求闲值，丽且连续给药
可抑制吗啡依赖大鼠自身给药和环境诱发的复吸行为，对缓
解阿片类成瘾者携延性戒断和减少心理渴求有效。以上研究
结果表明l-THP不仅能减轻吗啡引起的躯体依赖，对吗啡
引起的精神依赖也有抑制作用。
2．2对大鼠的药物辨别行为的影响：利用动物的辨别刺激
模型，探讨r—THP对甲基苯丙胺(methamphetamine，MA)的
精神依赖性影响。具体实验采用固定比率食物强化方法训练
大鼠，再用不同剂量的MA(o．1～3．2mg／kg)替代训练剂量
MA}以Dl拮抗剂Sch一23390、D2拈抗剂spiperone拈抗MA
效应t观察辨别效应的变化；再以l-THP替代及对抗MA效
应；并分别在注射l-THP及生理盐水的情况下，对大鼠MA
辨别行为进行消退和重建，观察重建时踏杆正确率。结果表
明：0．5mg／kgMA可使大鼠形成稳定的辨别行为；D。、D。
拈抗剂均能阻断MA的辨别效应，表明MA辨别效应与DA
受体激活有关。^THP不能替代MA，表明其本身不产生
MA样辨别刺激；但在本实验荆萤下，它能完全阻断MA的
辨别刺激，推断是由于l-THP抑制DA受体，从而消除MA
内在感受，使大鼠失去辨别MA的能力}f—THP影响MA辨
别行为的重建，表明其可削弱MA的精神依赖性。z—THP对
药物精神依赖性的影响有可能使其在戒毒、防复吸领域发挥
作用，值得进行更深入的研究o]。
2．3对大鼠条件性位置偏爱的影响：位置偏爱效应反映了
些鐾品害：癸鼙等名袈科学基金资助项目。。。。。。。。。，，
窖翥第雍窖。骂搿雾80TehL女(02’2山)2东35日29照24^3’罨毫量荒查萎l碧璧!毒等究生研究方向：中药药理学。Teh(。船硝∞艉3
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第11期2005年11月
动物对药物的精神依赖性，即渴求。采用倾向性训练程序训
练大葳，建立位置偏爱模型和建立氢化可的松诱发位置偏爱
效应重现模型，并观察l-THP对其影响。结果发现l-THP10
mg／kg可阻断2．0mg／kg苯丙胺(Amphetamine，AA)的位
置伯爱效应，并且可阻止氢化可的松10mg／kg诱发的位置
偏爱效应的重现，提示AA可使大鼠出现条件性位置偏爱效
应，并在一定刺量范凰内(o．5～4．0mg／kg)呈量敷关系f氢
化可的松可使已消失的位置偏爱效应重现{以上2种效应均
可被Z—THP阻断“⋯。
利用计算机自动控制的条件性位置偏爱(conditioned
placeprefefence，CPP)实验系统，采用倾向性程序ipMA对
大鼠进行8d堋练，使其形成条件性位置偏爱。在条件训练
过程中，MA给药之前预注射￡一THP，观察其对CPP形成的
影响}对CCP模型，在第9天测量前预注射不同剂量卜
THP，观察其对CPP的影响，评价l-THP对MA奖赏效应
的抑制作用。结果发现，一定剂量l-THP能抑制CPP的形成
及表达，提示其具有减弱MA的奖赏效应的作用““。
在涉及与产生渴求有关的神经递质中，除DA之外，还
有谷氨酸(Glu)、*氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5一TH)及多
种神经肽等。总之，l-THP可阻滞DA受体，在行为学上可以
阻止位置偏爱效应的出现及重理，但其具体的神经生物学机
制且前仍未明确，尚需豫人探讨。
2．4对苯丙胺大鼠行为敏感化的影响：DA在成瘾药物引
起的行为敏感化中具有重要作用，反复给予苯丙胺等中枢神
经兴奋剂可升高伏膈核(Accumbensnucleus，Nac)DA的胞
外浓度。研究表明：AA主要通过促进中脑一边缘系统DA能
神经来梢释放DA和抑制突触前膜对DA再摄取以提高胞
外浓度而产生作用o]。DA受体阻断剂可拮抗AA的行为敏
感化效应。采用大鼠每日定时给药法制作AA行为敏感化模
型，观察f—THP对AA大鼠行为敏感化的影响。结果提示．z—
THP降低大鼠行为敏感化的等级指数．阻断大鼠行为敏感
化效应的产生，但其细胞分子水平的作用机制尚有待深A
研究‘1“。
2．5对吗啡耐受性的影响：大鼠每天单次sc延胡索乙素
(dl-THP)50mg／kg，经过11～13d后形成耐药性，原有的
镇痛效能几乎消失；而吗啡镇痛救能与之相比，仅6～8d就
形成耐药性，且完全失去原有的镇痛作用。前者产生耐药的速
度约为吗啡的一半}在吗啡的对照实验中。连续给药第3天
时，镇痛效能就降为I／3，第5天时，镇痛作用已接近消失，有
了明显的耐药性，在第7天又略升高，第8～9天完全消失，第
10夭又给镇痛敢能剂量的延胡索乙紊(50mg／kg)，其效果甚
微，说明他们之间产生了交卫耐药性。以上结果表明延胡索乙
紊与吗啡均能产生耐药性，且他们之间有交叉耐药性∞]。
3左旋四氯巴马汀缓解吗啡戒断症状机村
3．1引起基因表达改变，调控DA系统功能：药物成瘾是脑
内相关棱团和细胞在药物反复作用下发生的适用性变化的
时间依鞍性过程。适用性变化的潜在机制之一可能是转录调
节因子引起的基因表达改变．这种改变在vTA的DA能神
经元及其投射区Nac尤为突出。吗啡慢性处理激活位于
VTA内中间神经元上的阿片受体，VTA内DA释放增加，
必然导致DA的合成增加，以满足机体需要。由于DA水平
升高，使DA受体功能适应性下降，D-Rm NA、D：Rm NA
的表达下降。而l-THP对吗啡依赖后TM免疫阳性神经元
水平升高和D1RmRNA、D：RmRNA基因表达功能下调，均
有显著的逆转作用。提示z—THP可能是通过作用于中脑边
缘DA系统，调整脑内DA神经系统功能而影响稽延性戒断
症状及复吸行为”]。
3．2引起脑内神经介质增加t目前对阿片类成瘾的机制尚
不明了，但戒断症状的产生是由于成瘾机体停用吗啡后导致
神经系统递质紊乱而引起的。葛跷群在研究?一THP对吗啡
依赖大鼠阿片肽水平的影响时，发现，l-THP可拈抗吗啡抑
制p内啡肽(}EP)释放的作用，加速自然戒断大鼠血中肛
EP水平的恢复。由于肛EP具有类似吗啡的效应，据报道四
氢原小檗碱同类物(THPBs)能通过阻断D：受体促进正常大
鼠脑内肚P释放，故推测1-THP缓解吗啡戒断症状作用可
能与它阻断DA受体，使脑内争EP释放增加有关““。刘菊
妍研究温阳益气、活血化淤复方抗阿片类物质依赖戒断综合
征中枢机制。结果推测复方中元胡的有效成分THPBs通过
阻断DA受体，解除外源性阿片类物质(EOC)对内源性阿片
肽(EOP)系统的抑制，增加}EP的前体物阿黑皮紊原
POMC的mRNA表达来缓解戒断症状的发生““。
3．3对成瘾大鼠脑的保护作用：形态学实验证实吗啡慢性
处理可造成VTA内DA能神经元结构改变，导致神经元中
神经纤维蛋白减少，而胶质纤维酸性蛋白增多，神经元胞体
变小，细胞骨架受损，使VTA到Nac神经传导通路受搠，推
测这种损伤后细胞形态的适应性代偿可能与心理渴求及复
吸有关“”。神经胶质酸性蛋白(glialfibrillatyacidicprotein，
GFAP)是星型胶质细胞的骨架蛋白，其水平增高通常反映
了星型胶质细胞的增值或功能亢进，一般认为可作为脑区神
经元损伤的标志。吗啡成瘾太鼠脑中膜侧被盖区GFAP和
酪氨酸羟化酵(TH)免疫阳性神经元水平持续高于正常对照
组d-THP治疗12和30d显著降低GFAP和TH免疫阳性
神经元水平的增高，与正常对照组元明显差异，提示吗啡成
瘾造成大鼠VTA。特异性”损伤，这种特有的损伤作用很可
能是阿片药物引起精抻依籁和厌恶状态的根源m1，而z—
THP可逆转化损伤，对吗啡成瘾大鼠脑有保护作用，可能是
其缓解吗啡成瘾作用机制之一，提示VTA在吗啡成瘾发生
机制中的重要性和作为治疗药物靶点的可能性，为应用
THP治疗阿片类药物成瘾提供了进一步的实验依据““。
4结谮
左旋四氢巴马汀缓解吗啡、海洛因等阿片类药物及苯丙
胺、甲基苯丙胺等毒品戒断症状的药理作用，对药物精神依
赖性的影响研究，为应用其治疗阿片类药物成癌及其在戒
毒、防复嗳领域提供了实验依据。但左旋四氢巴马汀缓解戒
断症状，阻止位置偏爱效应的出现及重现的机制研究还有待
进一步深入研究。
万方数据
·1750· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第11期2005年11月
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大青叶历史考证及现代研究进展
李固圆，方建国。，王文清，刘云海
(华中科技大学同济医学院附属同济医院．湖北武汉430030)
大青斗为常用中药，其性苦、昧寒t具清热解毒、凉血消
斑之功效，常用于治疗高热烦褥、神昏、吐血、黄疽等温热症。
《中国药典》(后简称药典)2000版一部收载大青叶为十字花
科植物菘蓝[sarisindigoticaFort．的干燥叶。近年来，随着人
们对清热解毒类中药的广泛关注，关于大青叶有效成分及药
理活性的研究日益深^。但由于历史原因，太青叶来源品种
复杂。有关其化学、药理等方面的研究文献大多对品种记述
不详或缺乏针对性。本文仅围绕来源于菘蓝的大青叶有关文
献综述如下。
1历史考证
1．1 蓝与菘蓝；“蓝”入药始载于《神农本草经》，谓之“蓝
实”。陶弘景在《本草经集洼》蓝实条下注；“其茎叶可以染青，
生啊内(今河北安茸一带)⋯⋯此(蓝)郎今染襟碧所用者，以
尖叶者为胜。”唐·《新修本草》在考证了历代蓝的品种之后
更正了商弘景的错误．载，“蓝有三种，一种⋯⋯为木篮子，陶
氏所说乃是菘蓝，其汁抨为淀甚青．《神农本草经》所用乃是
蓼蓝实也。”明确指出《神农本草经》所述的蓝实与《本草经集
注》中的并非一物，前者为蓼蓝，后着为菘蓝。这是古代本草
对“菘蓝”一名最早的记载。《教荒本草》中载有大蓝，谓“苗高
足余一⋯·结小夔．其子黑色，奉草谓之菘蓝，可以靛染青．其
叶似菘菜。”《本草纲目》云：“蓝凡五种，各有主治，蓼蓝叶如
蓼。菘蓝叶如白菘，马蓝叶如苦葵，景蓝长茎如蒿而花白色，
木蓝长茎如决明⋯⋯”。故由“叶似菘菜(白菜)”、“结小荚”、
“以靛染青”等特征可知，历代本草谓之菘蓝应该是今十字花
科植物菘蓝I．indigotica口】。从历代本草考证中均发现．蓝的
品种来源非常复杂，除菘蓝外，还有马蓝、蓼蓝、吴蓝、木蓝等
植物在不同的历史时期均被称做“蓝”。由此可见，历代本草
对该品的记述各异是造成“蓝4药用品种混乱的重要原因I此
外，亦与我国幅员广阔，各地用药习惯不一有很大关系。
1．2蓝、菘蓝与大青：“大青”一名首见于《名医别录》，翊为
幢藕日期：2005—01—14
基盒珥目t国家自然科学基金资助项目(39800193)
作●筒介。李目园(1961一)，女，壮族．广西壮蕨自治区南宁市A，戚都中医药大学药学院硕士研究生，主要从事中药药艘的物质基础与
标准化研究。Tel：(027)83624090E—mail：yuan0451@sins．tom
*通讯作者方建国Tel：(027)83649096E—mail：地3560@sina．cnm
万方数据
左旋四氢巴马汀对成瘾药物作用影响的研究
作者： 朱丽丽， 李惠芬
作者单位： 天津医科大学药学院,天津,300070
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2005,36(11)
被引用次数： 2次

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