全 文 ：西北植物学报 , 2009 , 29(10):2146-2152
Acta Bot.Boreal.-Occident.Sin.
　　文章编号:1000-4025(2009)10-2146-07＊
十字花科植物中莱菔硫烷
防癌机制研究进展
郭彩杰1 , 2 ,崔　娜1＊ ,李　健3 ,李天来4
(1 辽宁省设施园艺重点实验室 沈阳农业大学生物科学技术学院 ,沈阳 110161;2 山东省海洋药物研究所 ,山东青岛 266071;3
中国科学院上海应用物理研究所同步辐射实验部 ,上海 201800;4 辽宁省设施园艺重点实验室 沈阳农业大学 园艺学院 ,沈阳
110161)
摘　要:十字花科蔬菜中的异硫氰酸酯———莱菔硫烷(sulfo raphane , SF)可以在癌症的起始 、发展和增生 3 个阶段
阻滞癌细胞的生长发育 ,降低癌症发生的风险 , 其前体物主要存在于西兰花中。本文主要对国内外近年来有关 SF
对化学致癌物代谢酶的影响 、激活抗氧化基因活性 、激活转录因子 、阻滞细胞周期 、诱导细胞凋亡等方面的研究进
展进行综述 ,以探讨 SF 的防癌机制 , 为防癌抗癌食品和药物的研发提供参考。
关键词:莱菔硫烷;防癌;Nrf2;细胞凋亡;细胞周期
中图分类号:Q789 文献标识码:A
Research Advance of Sulforaphane in Cruciferae
about Cancer Prevention Mechanism
GUO Cai-jie1 , 2 , CUI Na1＊ , LI Jian3 , LI Tian-lai4
(1 Key Laboratory of Protected H orticulture of Liaoning Provin ce , Biological Science and Techn ology College , Shenyang Agricul-
tural University , Shenyang 110161 , China;2 Shandong Marine Ins titute of Medicine , Qingdao , Shandong 266071 , Chin a;3 Shang-
hai Insti tute of Applied Physics Chinese Academy of Sciences , Shanghai 201800 , China;4 Key Laboratory of Protected Hort icul-
ture of Liaoning Province , College of H orticuture , Shenyang Agricu ltural Universi ty , Sheny ang 110161 , China)
Abstract:Isothiocyanates are active composition o f crucife rous vegetables.Sulforaphane (SF)i s the most
representat ive sort o f iso thiocyanate.SF acts on the process of carcinogenesis by af fecting the three phases:
tumo r initiation , promo tion and prog ression phases , and f inal steps , which retard the tumo r cell develop-
ment.Dietary intake o f cruciferous vegetables can reduce cancer risk.Broccoli is the major source of SF.
The ul timate chemopreventive effects o f SF probably invo lve multiple mechanisms , including ef fects of
chemical carcinogen me tabo lism enzymes , activ ation o f o xidation resistance gene , act ivation o f t ranscription
facto r , induction of cel l cy cle arrest and induction of apopto sis.It offers some references of fo od and drug
w hich can cure cancer.
Key words:sulfo raphane;cancer prevention;N rf2;apopto sis;cell cycle
　　十字花科是最有经济价值的开花植物之一。它
不但作为蔬菜 、花卉 、油料和调味料的主要作物 ,还
可用于中药材。自 1992年莱菔硫烷(sulfo raphane ,
SF)被发现具有化学保护作用以来 ,逐渐成为国内
＊收稿日期:2009-05-27;修改稿收到日期:2009-09-07
基金项目:国家支撑项目(2006BADOT B04);辽宁省教育厅科学技术研究项目(20060217);沈阳市科学技术计划项目(1071147-3-00-2)
作者简介:郭彩杰(1981-),女 ,硕士研究生 ,主要从事植物发育分子生物学的研究。 E-mai l:guocai jie@163.com
＊通讯作者:崔　娜 ,博士 ,副教授 ,硕士生导师 ,主要从事蔬菜生理与分子生物学研究。 E-mail:syau a@163.com
外研究的热点。流行病学研究发现 ,食用十字花科
蔬菜可以降低癌症发生的风险 ,主要是由于其中富
含葡糖异硫氰酸酯类物质 ,经芥子酶水解可生成异
硫氰酸酯 ,如苯乙基异硫氰酸酯 、苄基异硫氰酸酯和
莱菔硫烷(sulforaphane , SF)等[ 1] ,其中 SF 可以抑
制多种致癌物质诱发的肿瘤 ,例如:SF 能降低二甲
基苯并蒽诱发小鼠乳腺瘤发生几率[ 2] ,阻止苯并蒽
诱发小鼠前胃瘤形成[ 3] ,抑制烟草等致癌物质诱发
A/ J小鼠肺癌[ 4] 。本研究主要就国内外近年来有关
SF 对化学致癌物代谢酶和转录因子的影响 、FS 阻
滞细胞周期 、诱导细胞凋亡等方面的研究进展进行
综述 ,以探讨 SF 的防癌机制 ,为十字花科植物的
开发利用和将SF开发为高效低毒的抗癌药物提供
参考 。
1　十字花科植物中的莱菔硫烷
十字花科植物中的含硫化合物 ,如硫代葡萄糖
甙(g lucosinolates ,GS),是重要的次生代谢产物 ,存
在于植物的根 、茎 、叶和种子中 ,且在种子中含量最
高 ,在一些十字花科植物中的含量约占干重的 1%
～ 10%[ 5] 。
硫代葡萄糖甙可分为 3类:脂肪类 、芳香类和吲
哚类硫代葡萄糖甙 ,定位在细胞的液泡中[ 6] 。当植
株破损时 ,硫代葡萄糖甙受定位于特定蛋白体中的
黑芥子硫酸苷酶(myro sinase)酶解 ,产生异硫氰酸
盐(isothio cynates , I TC)[ 6] , 莱菔硫烷 (sulfo ra-
phane ,SF)是众多异硫氰酸盐中的一种 ,是植物中
防癌和抗癌效果最好的天然活性物质之一 ,尤其对
食道癌[ 7] 、结肠癌[ 8] 、前列腺癌[ 9] 、乳腺癌[ 10] 、肺
癌[ 11]等有很好的防治效果 ,具有广阔的市场前景。
在十字花科植物中芸苔属(Brassica)是主要的
食用蔬菜 ,芸苔属植物包括西兰花(B.oleracea var.
italica)、花椰菜(B.oleracea var.botry ti s L.)、芜箐
(B.rapa L .)、羽衣甘兰(B .oleracea var.acephala
DC.f.tricolor Hout)、芥菜[ B.juncea(L.)Czern.
e t Co ss] 、卷心菜(B.oleracea var.capi tata L.)等 。
夏薇等[ 12]采用 HPLC方法对北方居民常食用的 12
种蔬菜中莱菔硫烷含量测定结果显示 ,西兰花中莱
菔硫烷含量最多 ,其次为甘蓝(B.caulorapa Pasq)
等 ,洋葱(A.cepa L.)、大葱(A.f i stulosum L .)中只
检测出了少量的莱菔硫烷 ,而茄子(S.melongena
L.)、马铃薯(S.tuberosum L .)等蔬菜中未检出 ,表
明莱菔硫烷主要存在于十字花科植物中 。
SF 的分子式是 CH3S(O)(CH2)4-N=C=S ,分
子量为 177.3 ,可能的半衰期为 2.2 h [ 13] 。当十字花
科植物的植株受损时 ,细胞暴露在莱菔硫烷中 ,莱菔
硫烷会在 1 h 内大量进入细胞 ,与胞内硫醇 ,尤其是
谷胱甘肽(GSH)结合[ 14] 。莱菔硫烷和GSH 的结合
在谷胱甘肽硫转移酶(GST)的催化下进行 ,生成的
产物是谷胱甘肽加合物(谷胱甘肽二硫代氨基甲酸
酯),莱菔硫烷主要以这种形式在细胞内快速积累;
谷胱甘肽加合物可在 γ-谷氧酰转肽酶(γ-GT)和半
胱氨酸甘氨酸酶(CG)作用下 ,脱去γ-谷氨酸之后 ,
在 N-乙酰基转移酶(NAT)催化下生成硫醇尿酸衍
生物[ 15] 。
2　莱菔硫烷的防癌机制
2.1　对化学致癌物代谢酶的影响
2.1.1　抑制一相酶的活性　细胞色素 P 450(CYPs)
是一相酶 ,它可以把许多有机物激活为亲电化合物 ,
亲电化合物与 DNA 结合并使之产生突变是诱发癌
症的重要因素[ 16] 。前人研究发现 , SF 通过共价修
饰抑制 CYPs活力[ 17] ,降低致癌源被激活的比例 ,
起到防癌作用。据报道 ,SF 可以降低小鼠肝细胞中
CYPs1A1和 2B1/2 的活性 ,抑制丙酮激活的小鼠
肝脏细胞微粒体中 CYPs2E1活性 ,消除 N-亚硝基
二甲胺的遗传毒性[ 18] 。个体每天摄入杂环氨的量
可达微克级 ,其中 2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑[ 4 , 5-
b]吡啶(PhIP)的含量最高 , SF 能有效抑制杂环氨
诱发的多种癌症[ 19] 。而且 , SF 可以显著降低
HepG2细胞和肝细胞中 PhIP-DNA 的连接 ,而对已
经连接后的恢复却没有作用[ 19] 。表明 SF 能够阻止
PhIP 和 DNA 的连接 ,通过抑制一相酶的活性从而
使机体免受致癌物-DNA加合物的损伤。
2.1.2　激活二相酶的活性　SF 可以诱导二相酶如
醌氧化还原酶(NQO1)、谷胱甘肽硫转移酶(GST)、
UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)等的活性 ,把致癌
物质转变成无致癌毒性的代谢物质而排出 ,起到脱
毒与防癌作用[ 20] 。研究表明 , 给小鼠饲喂高剂量
(1 000μmo l·kg-1 ·d-1)的 SF ,可以提高肝脏[ 21] 、
肺[ 2 2] 、乳腺[ 23] 、胃[ 24] 和小肠[ 25] 等器官的二相酶的
活性 ,饲喂低剂量(40 μmol ·kg-1 ·d-1)的 SF 可
以提高十二指肠和膀胱等器官中 GST 和 NQO1的
活性[ 26] 。McWalte r等[ 27] 报道 SF 可以诱导人肝脏
中 UDPG1A1 、GSTA1 , GSTA3 、GSTM 1/2 和小肠
中 NQO1 、GSTA1/2的表达 ,提高膀胱和前列腺组
织中GST 、NQO1的活性。表明 SF 可以调节致癌
物代谢酶系统的活性 ,催化致癌物代谢为非致癌性
214710 期　　　　　　　　　　　　　郭彩杰 , 等:十字花科植物中莱菔硫烷防癌机制研究进展
物质 ,这是 SF 具有化学预防效能的重要机理之一 。
2.2　激活抗氧化基因活性
活性氧(ROS)的产生是需氧代谢不可避免的结
果 ,过度积累会激活致癌基因 ,引发癌症[ 28] 。有研
究表明 ,SF 可以激活含有ARE的抗氧化酶基因 ,被
激活的抗氧化酶能够清除细胞内的 ROS [ 29] ,抑制
ROS诱发的癌症。硫氧还蛋白还原酶-1(TrxR-1)
是抗凋亡与抗氧化的酶 ,它催化氧化型硫氧还蛋白
的还原[ 30] ;T rxR-1 也是含硒酶 , 基因中 含有
ARE[ 31] ,因此其活力不仅能被硒调控 ,也能因 SF
的作用而增加[ 32] 。据报道 ,含硒酶对硒很容易达到
饱和 ,在饱和的状态下 ,进一步提高硒水平 , T rxR-1
活力不再增加 , 说明 SF 与硒可协同作用 , 且在
HepG2 细胞内能够促进 TrxR-1 的高表达[ 32] 。另
一种主要存在于胃肠组织中的含硒酶———胃肠谷胱
甘肽过氧化物酶(GI-GPx)可以阻挡过氧化氢侵入
机体 ,其基因中也含有 ARE[ 33] 。Banning 等[ 20] 报
道胃肠谷胱甘肽过氧化物酶可以被 SF 诱导表达 ,
从而达到消炎抗癌的作用;Campbell等[ 34]报道硒与
SF 联合可以增强 EAhy926内皮细胞中的抗氧化作
用。由此可见 ,用硒和 SF 共同作用是防癌的一个
重要方向 。
2.3　激活转录因子
2.3.1　刺激 Nrf2入核　Nrf2(NF-E2-related fac-
to r2)是细胞调节抗氧化应激反应的转录因子 ,在非
应激态 , N rf2 被 Kelch-like ECH 结合蛋白 1
(Keap1)阻滞在细胞质中。研究表明 , SF 通过与
Keap1中的半胱氨酸结合 ,改变 Keap1 的空间结
构 ,使之与 N rf2 解偶联 ,从而增强 Nrf2 的核定
位[ 35] ,当 Nrf2入核后与抗氧化反应元件(ARE)结
合 ,启动二相酶或抗氧化酶相关基因的表达[ 36] ,从
而全面调动细胞脱毒和抗氧化防御 ,达到抑制癌症
的发生。
2.3.2　SF对 Nrf2 的依赖性　与野生型相比 ,N rf2
基因敲除的小鼠二相酶和抗氧化酶水平均会降低 ,
因此易被细胞毒性物质伤害[ 37] 。 Juge 等[ 38] 报道 ,
用西兰花喂食 N rf2(+/ +)小鼠 , 其小肠和肝中
NQO1和 GST 的活性提高 1.5倍 ,胃和小肠谷胱甘
肽合成酶水平明显提高 ,而 Nrf2(-/ -)则没有变
化 ,表明西兰花可以增加 Nrf2(+/ +)小鼠胚胎成
纤维细胞中GSTA3 、GSTM 1和 NQO1等蛋白的含
量。另外 ,SF 可以诱导 Nrf2(+/ +)小鼠小肠细胞
中 NQO1和 GST 的活化 ,而N rf2(-/ -)细胞则无
此现象[ 27] ,进一步证明 , SF 依赖于 Nrf2诱导二相
酶和抗氧化酶基因的表达。
2.4　阻滞细胞周期
细胞周期分为 G1 、S 、G2 和 M 4 个时期 ,细胞
周期蛋白(cyclin)和细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)
调控这个过程 ,细胞周期为癌症的抑制提供了许多
靶点。已在多种细胞中观察到 SF 对细胞周期的阻
滞作用 ,不同的细胞会被阻滞于不同的时期 ,包括
G 0/G 1 期 、G 2/M 期和 S 期[ 39] ,其机制涉及以下几
方面。
2.4.1　调节 CDK活性　CDK 的活性可被 2个不
同的 cyclin 依赖的激酶抑制物家族———INK4 和
Cip/Kip 家族所抑制[ 40] 。 INK4 家族包括 4 个蛋
白:P16INK4 a 、P15INK 4b 、P18INK 4c和 P19 INK4d , 它们能特
异地结合于 CDK4和 CDK6的催化亚基 ,阻止他们
与 cyclinD的结合[ 40] 。Cip/Kip蛋白在细胞中有广
泛的功能 ,其功能通过影响 cyclinD 、E 和 A 依赖激
酶(包括 P21waf1/cip1 、P27kip1和 P57kip2)的活性来执
行[ 4 1] 。Tang 等[ 24] 报道 ,在 UM-UC-3 细胞中 , SF
通过降低 cyclinA 的表达把细胞阻滞于 S 期;沈国
祥等[ 42]报道 ,SF 可以下调前列腺细胞中 cyclinD1
的表达 ,将细胞阻滞于 G 0/G 1 期。有研究表明 ,SF
还可通过调控 CDK 抑制剂的活性来调控细胞周
期[ 4 3] 。此外 ,Wang 等[ 44] 报道 , SF 可以增加 HT29
细胞中 P21waf1/ cip1的蛋白水平 ,Shan等[ 45] 研究表明 ,
SF 可以提高膀胱癌细胞中 P27kip1的水平 ,且两者都
可以造成癌细胞的细胞周期阻滞 。
2.4.2　抑制微管聚合　微管是抗癌药物如紫杉醇
的靶位点 ,由α和 β两个亚基组成 ,是球状肌球蛋白
的多聚体 ,在有丝分裂 、细胞运动和运输中起重要作
用[ 4 6] ,破坏肌球蛋白的聚合会干扰有丝分裂 ,阻滞
细胞周期[ 47] 。 Jackson 等[ 48] 报道 ,低浓度的 SF 会
导致小鼠乳腺癌有丝分裂细胞中纺锤体轻微解聚 ,
高浓度的 SF 则会抑制微管的聚合 ,表明 SF 可以抑
制微管的聚合 ,阻滞细胞周期。
2.4.3　调节组蛋白的乙酰化　前人研究表明 ,组蛋
白乙酰化与开放的染色体结构相联系 ,启动基因转
录 ,组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)使染色体维持紧密
的结构 ,不能转录[ 49] ;组蛋白的乙酰化程度依赖于
乙酰化酶和 HDAC 之间的平衡[ 49] ,且 HDACs 通
常在肿瘤细胞和组织里过表达[ 50] ,是研发抗癌药物
的新靶点 。Myzak 等[ 51] 首次报道 , SF 能降低人胚
肾 293细胞和结肠 HCT116 中 HDAC 的活性 ,提
高 H3 和 H4的乙酰化程度;进一步研究表明 , SF
可以抑制 BPH-1 、LnCaP 和 PC-3 等前列腺细胞中
2148 西　北　植　物　学　报　　　　　　　　　　　　　　　　　　　29 卷
HDAC的活性 ,提高 H3和 H4 的乙酰化水平[ 52] 。
HDAC抑制剂可以通过激活 p21和 bax 基因来诱
导细胞凋亡[ 52] 。表明 SF 主要通过抑制 HDAC 的
活性来促进组蛋白乙酰化 ,阻滞肿瘤细胞的细胞周
期 ,促使其凋亡 。
2.5　诱导细胞凋亡
前人研究发现 , SF 可以使癌细胞内谷胱甘肽迅
速减少 ,引发大量 ROS ,产生染色体浓缩 、磷脂酰丝
氨酸翻转和 DNA 破碎等典型的凋亡特征[ 53] ,触发
癌细胞凋亡 ,抑制癌症的扩散 。表明 SF 可以通过
多个通路诱导凋亡 ,分述如下 。
2.5.1 　线粒体通路 　线粒体释放细胞色素 C
(CytC)到细胞质中 , Cy tC 结合于凋亡蛋白酶活化
因子 Apaf-1 , 诱导 Caspases-9 表达 , 随后激活
Caspases-3 ,诱导细胞凋亡。Cho 等[ 54] 报道 , SF 处
理的肿瘤细胞中伴随着 Caspases-9 的活化 ,激活
Caspases-3 ,在细胞周期 G2/M 期阻滞细胞生长 ,诱
导细胞凋亡 。Choi等[ 55] 报道 , SF 处理的肿瘤细胞
中激活 Caspases-9 和 Caspases-3 , 使基因 Bax 和
Bak改变 ,诱导细胞凋亡。
2.5.2　死亡配体通路　研究发现 , SF 可激活前列
腺癌细胞凋亡的死亡受体通路 , SF 处理前列腺癌
PC-3和 DU145细胞 ,由于特殊的 Caspase-8抑制子
被破坏 ,激活 Caspase-8而导致细胞凋亡[ 54] 。Pham
等[ 56]报道SF 激活胰腺癌细胞中的 Caspases-8诱导
凋亡 。而死亡配体如 Fas-L 、TRAIL 和肿瘤坏死因
子α(TNF-α)等通过细胞表面的死亡受体活化
Caspases-8 ,诱导肿瘤细胞的凋亡[ 57] 。
2.5.3　内质网通路　研究表明 ,当内质网受损时 ,
胞内游离 Ca2+水平会上升 ,同时伴随着钙离子依赖
的半胱氨酸蛋白酶 calpain水平的上升 , caspases-12
被活化 ,随后激活 caspases-3 , 产生凋亡[ 58] 。Kar-
makar 等[ 58] 报道 , SF 可以提高骨肉瘤细胞内游离
Ca2+的水平 ,上调 Ca2+依赖型半胱氨酸蛋白酶 ,激
活 caspases-12 ,随后激活 caspase-3 , Bax 基因比率
上调 ,引起骨肉瘤细胞凋亡 。
2.5.4　IAP蛋白家族通路　IAP 蛋白家族有 3个
成员:XIA P 、c-IAP1 和 c-IAP2 ,可以抑制半胱天冬
酶(caspase)活性 ,从而抑制细胞的凋亡[ 59] 。用 SF
处理 MEFs细胞 24 h 会导致 XIAP 蛋白水平下降 ,
这个过程独立于 Bax 或 Bak 蛋白起作用[ 47] 。Chio
等[ 5 9] 报道 ,SF 可以降低 PC-3细胞中 IAP 家族的 3
个成员 XIAP 、c-IAP1和 c-IA P2的含量 ,伴随着核
转录因子 P65-核因子 κB(NFκB)的活性被抑制。
SF 通过下调 IAP 蛋白家族 、激活 Bax 基因和 Apaf-
1因子促进细胞凋亡 。
3　结　语
SF 在癌症的起始 、发展和增生 3个阶段发挥作
用:在癌症的起始阶段 ,SF 可以抑制一相酶的活性 、
激活二相解毒酶和抗氧化酶的活性;在诱发和增生
阶段 ,SF 可以调节 cyclin 和 CDK ,阻滞细胞周期 ,
并通过多种途径激活 Caspases诱导的细胞凋亡 ,从
而有效遏制癌症的扩散 。另外 ,SF 参与微管解聚和
组蛋白去乙酰化 ,深化了对其防癌机制的认识 ,同时
也显示它在癌症治疗方面的发展潜力 。
但在研究中还有许多工作需要深入开展:(1)莱
菔硫烷对 T rxR的影响还可能发生在转录后的各水
平 ,其深层的作用机制还有待于进一步的研究证实;
(2)在细胞中加入莱菔硫烷后 ,它能同时剌激众多基
因的表达 ,显著上调多种有益酶类 ,这些酶能够在脱
毒和抗氧化方面起协同作用 ,它们的作用路径相互
连接 ,相互连接的路径间的协调作用机制还需深入
研究;(3)硫代葡萄糖苷及其水解产物进入生物体后
的生物可利用度问题还需进一步证实 。
因此 ,加强对十字花科植物中莱菔硫烷功能的
研究 ,以十字花科植物为原料研制具有抗癌保健功
能的食品或具有天然抗癌作用的药物 ,更好地辅助
治疗癌症 ,是一个非常有现实意义的研究课题。
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