全 文 ： ·718· Chin JMAP, 2010 August, Vol.27 No.8 中国现代应用药学 2010 年 8 月第 27 卷第 8 期
·药 剂·

岩白菜素包合物渗透泵片制备工艺研究

吴敏 1, 2，曹丽萍 1，尹蓉莉 2*，卢丹 1，王少聪 1(1.成都医学院药学院，成都 610081；2.成都中医药大学药学院，成都 611730)

摘要：目的 利用 β-环糊精(β-CD)包合技术改善微溶性药物岩白菜素的体外溶出行为，进而考察片芯及包衣处方对岩白
菜素包合物渗透泵片体外释药性质的影响，并优选最佳片芯及包衣处方。方法 采用饱和水溶液法制备岩白菜素 β-CD
包合物，并测定其溶出速率和溶解度；根据不同时间的累积释放度，考察药物的释放情况，通过单因素考察及正交试验
设计优化片芯及包衣处方。结果 聚氧乙烯的分子量和用量及甘露醇的用量，对岩白菜素包合物渗透泵片体外释药行为
有影响。最后所得处方可在 12 h内稳定释药且累积释放度可达到 90%以上。结论 以岩白菜素 β-CD包合物为中间体，
可以制成零级释药特征显著的单室单层渗透泵片。
关键词：岩白菜素；包合物；渗透泵片；制备工艺；控制释放
中图分类号：R943.4；TQ460.6 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2010)08-0718-05

Studies on Preparation of Bergenin Inclusion Compound Osmotic Pump Tablets

WU Min1,2, CAO Liping1, YIN Rongli2*, LU Dan1, WANG Shaocong1(1.Department of Pharmacy, Chengdu Medical
College, Chengdu 610081, China; 2.Department of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu
611730, China)

ABSTRACT：OBJECTIVE To improve the release character in vitro of slightly soluble bergenin by using β-cyclodextrin (β-CD)
inclusion technology. And investigate the effect of the formulation of core tablets and coating on bergenin inclusion compound
osmotic pump tablets release in vitro and optimize the formulation. METHODS The bergenin-β-CD inclusion complex was
prepared by saturation water-solution. And the phase solubility and dissolution test was also determined. The release in vitro was
studied through cumulative release measuring. And the optimal formulation of bergenin inclusion compound osmotic pump tablets
was selected via the single-factor method and orthogonal design. RESULTS The molecular weight of polyethylene oxide (PEO),
the amount of PEO and mannitol agents were all found to have great effect on release in vitro of bergenin inclusion compound
osmotic pump tablets. The tablets with optimized formulation could achieve the desired zero-order release profile in 12 hours and
the cumulative release over 90%. CONCLUSION The bergenin inclusion compound monolithic osmotic pump tablets could
deliver drug constantly for 12 h based on the intermediat of bergenin-β-CD inclusion complex.
KEY WORDS：bergenin; inclusion compound; osmotic pump tablets; preparation process; controlled release

岩白菜素(bergenin)，为虎耳草科植物岩白菜、
岩陀、鬼灯檠、落新妇、百两金、矮地茶等的有效
成分，白色疏松针状结晶或结晶性粉末，遇光和热
变色，在甲醇中溶解，在水或乙醇中微溶。岩白菜
最早载于清《分类草药性》，中医和临床广泛用于
治疗咳嗽、吐血、便血、肠炎、白带、肿毒等，外
用治疗疮毒、疥癣。其生理活性显著，中国药典 2005
版一部收为镇咳祛痰药，用于慢性支气管炎的治
疗。以岩白菜素为原料制成片剂用于临床，但其溶
解度小，生物利用度低，在一定程度上限制了其临
床应用。本实验利用 β-CD 包合技术提高难溶性药
物岩白菜素的溶解度，进而将其制备成单层渗透泵
型控释片，简化了微溶性药物岩白菜素渗透泵片的
制备工艺，药物释放速度减慢，用药次数减少，其
生物利用度有望提高。
1 仪器与试药
1.1 仪器
RCZ-5A智能药物释放度仪(天津大学精密仪器
厂)；UV-1102紫外可见分光光度仪(上海天美科学
仪器有限公司)；BY300A小型包衣机(上海黄海药检
仪器厂)；TDP单冲打片机(上海第一制药机械厂)；
F1004电子天平 (上海金科天平)；HH-2数显恒温水
基金项目：四川省教育厅科研基金课题(2006C051)
作者简介：吴敏，女，博士生，讲师 Tel: (028)88051652 E-mail: wuminzhaofeng@126.com *通信作者：尹蓉莉，女，硕士，博导
Tel: (028)68289191 E-mail: yinronglili@163.com
DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2010.08.003
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浴锅(国华电器有限公司)；JJ-11增力电动搅拌器(金
坛市医疗仪器厂)。
1.2 试药
岩白菜素对照品(中国药品生物制品检定所，批
号：111532-200202，纯度>99.0%)；岩白菜素原料
药(西昌杰象药物原料有限公司，批号：20070311，
含量：99.1%)；β-CD(分析纯，成都科龙化工试剂
厂)；甘露醇(分析纯，成都市联合化工试剂研究所)；
聚氧乙烯(分子量 550 万、450 万，上海联胜化工有
限公司)；硬脂酸镁(药用，成都市科龙化工试剂厂)。
2 方法与结果
渗透泵型控释片释药过程受片芯处方因素影
响，笔者采用单因素法，考察片芯处方组成和工艺
过程以及包衣增重对渗透泵释药的影响，用正交试
验设计优选出最佳片芯处方。
2.1 溶解性和溶出性质的测定
2.1.1 溶出性质的测定[1] 分别称取 50 mg 岩白菜
素和含等量岩白菜素的物理混合物及其包合物，分
别置于透析袋中，以 100 mL 蒸馏水为溶出介质，
恒速磁力搅拌，维持温度(37±1)℃，分别在 1，5，
10，15，20，30，40，50，60 min 取样 5 mL，同
时补加 5 mL 等温溶出介质，经 0.45 µm 微孔滤膜
过滤，取续滤液并适当稀释，在 271 nm 波长处分
别测吸光度，绘制溶出曲线，见图 1。

图 1 岩白菜素、物理混合物及包合物溶出曲线比较(n=4)
Fig 1 Dissolution curves of bergenin, physical mixture and
inclusion complex (n=4)
将岩白菜素和含等量岩白菜素的物理混合物
及 其 包 合 物 的 各 溶 出 数 据 用 威 布 尔 公 式
LnLn[1/(1−F)]=mLn(t−α)−Lnβ 进行拟合[2]，回归计
算体外溶出度参数 Td 值，见表 1。结果表明岩白
菜素 β-CD 包合物与物理混合物及岩白菜素原料的
溶出速率有极显著差异，即岩白菜素 β-CD 包合物
溶出速率有显著提高。
表 1 3 种样品体外溶出参数 Td 值(n=4， sx ± )
Tab 1 Parameters of dissolution rates in vitro of Td of 3
samples (n=4, sx ± )
样品 Td/min
岩白菜素 64.42±4.35
物理混合物 47.37±1.96
岩白菜素包合物 20.25±4.471)
注：与岩白菜素及物理混合物相比，1)P＜0.01
Note: Compared with bergenin and physical mixture, 1)P＜0.01
2.1.2 溶解度的测定 称取 0.5 g 岩白菜素及含等
量岩白菜素的物理混合物和其包合物，分别置于圆
底烧瓶中，并各加入 8 mL 蒸馏水，配成饱和溶液，
维持温度(37±1)℃，磁力搅拌 12 h 后再将各个样
品移至离心试管中，以 3 000 r·min−1 离心 30 min，
再取上清液 5 mL，经 0.45 µm 微孔滤膜过滤，取续
滤液并适当稀释，在 271 nm 处分别测出各样品的
吸光度，代入标准曲线方程，计算药物在各种溶液
中的溶解度。结果见表 2。结果表明岩白菜素 β-CD
包合物与物理混合物及岩白菜素原料的溶解度有
极显著差异，溶解度有显著提高。
表 2 3 种样品的溶解度(37 ℃，n＝3， sx ± )
Tab 2 The solubility of 3 samples(37 ,℃ n＝3, sx ± )
样品 溶解度/mg·(100 mL) −1
岩白菜素 286.59± 4.20
物理混合物 371.88±10.68
岩白菜素 β-CD 包合物 702.23± 2.331)
注：与岩白菜素及物理混合物相比，1)P＜0.01
Note：Compared with bergenin and physical mixture, 1)P＜0.01
2.2 岩白菜素包合物渗透泵片的制备
岩白菜素与 β-CD 投料摩尔比为 1∶1，用饱和
水溶液法制备岩白菜素 β-CD 包合物[3]，将其过 80
目筛，加入聚氧乙烯(PEO)、渗透活性物及其他辅
料并混合均匀，以 95%乙醇溶液为粘合剂，制软材，
过 20 目筛制粒，40 ℃干燥 4 h，20 目筛整粒，加
入 1%硬脂酸镁作润滑剂，用单冲压片机压制片芯
(每片约含岩白菜素 47 mg)。以醋酸纤维素，
PEG1500，丙酮-无水乙醇(95∶5)配制成包衣液，
包衣温度为 40~50 ℃，转速为 30 r·min−1，包衣增
重为 8%，室温下放置 8 h 固化，再放入 40 ℃烘箱
中 12 h 使残余有机溶剂挥发，两面打孔。
2.3 标准曲线的制备
取经减压干燥至恒重的岩白菜素对照品约
10 mg，精密称定，置100 mL量瓶中，加入蒸馏水
超声溶解并稀释至刻度，即得浓度为100 μg·mL−1
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的岩白菜素标准溶液，备用。分别从上述溶液中精
密量取1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0 mL于10 mL量
瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀，在波长271 nm
处测定吸光度，以浓度对吸光度进行线性回归：
Y=21.593X ＋ 0.020 5 ， r=0.999 9 。岩白菜素在
0.012~0.032 mg·mL−1内，浓度与吸光度呈良好的线
性关系。
2.4 体外释放度的测定
取岩白菜素包合物渗透泵片，照中国药典 2005
年版释放度测定法第一法，采用溶出度测定法第 2
法的装置，以蒸馏水 600 mL 为溶出介质，温度为
37 ℃，转速 100 r·min−1，分别在 0.5，1，2，4，6，
8，10，12 h 取样 6 mL(及时补加同温介质 6 mL)过
滤，取续滤液，以脱气蒸馏水为空白，在 270 nm
处测定吸光度，根据标准曲线计算累积释放度。
2.5 各种因素对释药速率的影响
2.5.1 甘露醇用量对释药的影响 其他片芯辅料
用量不变的情况下，考察甘露醇用量对释药的影
响。在处方中分别加入30%，40%，50%的甘露醇，
结果见图2。由图可见，不同剂量甘露醇对药物释
放有一定影响，甘露醇用量为40%和50%时释药均
较完全，但甘露醇用量为40%时释药速度较平缓。
用量为50%时，释药达到峰值后药物含量有所降低，
可能与岩白菜素较长时间在37 ℃的释放介质中易
氧化水解使含量降低有关。

图 2 不同用量甘露醇对释药曲线的影响(n=6)
Fig 2 Effects of different dosage of mannitol on release in
vitro(n=6)
2.5.2 PEO的相对分子质量和用量对释药的影响
2.5.2.1 PEO 的相对分子质量对药物释放速率的影
响 实验选取相对分子质量为 450 万和 550 万的
PEO，其他辅料量保持不变，考察了以不同相对分
子质量的 PEO 为片芯悬浮膨胀剂时，对渗透泵片
的体外累积释放规律的影响，结果见图 3。结果表
明不同分子量的 PEO 对药物释放有明显影响。其
中 PEO450 溶胀和溶解较快，并能生成黏度较高的
悬浮液，增加了药物释放量，提高了渗透泵片的释
药速率。

图 3 不同规格的 PEO 对释药曲线的影响(n=6)
Fig 3 Effects of PEO with different molecular mass on
release in vitro(n=6)
2.5.2.2 PEO 的用量对药物释放速率的影响 PEO
在本实验中用作片芯的悬浮膨胀剂，通过改变 PEO
的用量可以改变释药速率。本实验考察了不同
PEO(Mr=550 万)含量的片剂的体外累积释放度，结
果见图 4。结果表明 PEO 用量对释药有一定影响，
用量为 8%、13%和 18%时药物释放均较完全。当
PEO 用量为 8%时，药物释放较为平缓；PEO 用量
为 13%和 18%时，初期释药速率较为缓慢；PEO 用
量为 18%时，药物累积释放较为完全。

图 4 不同用量的 PEO 对释药曲线的影响(n=6)
Fig 4 Effects of different dosage of PEO on release in
vitro(n=6)
2.5.3 包衣增重对渗透泵释药的影响 其他条件
相同，包衣增重分别为片芯重量的3%，6%，8%时，
对岩白菜素渗透泵片进行释放度试验，结果见图5。
结果表明不同包衣增重对药物释放有影响，但影响
不明显。衣膜增重为3%时，由于渗透泵内的静压力
太高，溶出过程出现衣膜破裂现象，当衣膜破裂后
大面积遇水而迅速膨胀，产生较强的黏性并将药物
包裹，而导致药物释放速率减慢。
2.6 正交设计优选片芯处方
在以上单因素试验基础上，选定片芯辅料中甘
露醇量、PEO规格、PEO用量为主要影响因素。根
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图 5 包衣增重对释药曲线的影响(n=6)
Fig 5 Effect of different coating levels on release in vitro
(n=6)
据所考察的因素，选择三水平进行实验，因此按
L9(34)正交表进行处方优化，见表3。以 0.5，1，2，
4，6，8，10，12 h的释放度和时间-释放度线性回
归所得直线的相关系数为评价指标，采用加权评分
法[4]将上述3个评价指标转化为单一指标进行考察。
考察药物2 h的释放度(L1)有无时滞、6 h(L2)的释放
特征、12 h( L3)时是否释放完全(权重系数均为1)；
r(L4)考察药物是否以零级释放(权重系数为2)。即
L=|L1−17%|×100×1+|L2−50%|×100×1+|L3−90%|
×100×1+|L4−1|×100×2。L越小，释药效果越好，
对试验进行方差分析的结果见表4、表5。经直观和
方差分析，甘露醇用量和PEO规格对释放有影响，
最佳片芯处方为：甘露醇量为45%、PEO规格为
PEO550、PEO550用量为8%。
表 3 因素-水平设计表
Tab 3 The factor-level design table
因素 甘露醇量(A)/% PEO 规格(B)/万 PEO 量(C)/%
1 40 450 8
2 45 1/2(450)∶1/2(550) 13
3 50 550 18
表 4 实验结果
Tab 4 The results of experiments
实验序号 A B C L
1
2
3
4
5
6
7
8
9
jⅠ
jⅡ
jⅢ
R
1
1
1
2
2
2
3
3
3
109.785
73.341
201.002
127.661
1
2
3
1
2
3
1
2
3
205.234
112.214
66.681
138.553
1
2
3
2
3
1
3
1
2
150.216
67.375
166.538
99.163
72.636 17
16.176 75
20.972 48
21.954 47
34.922 13
16.464 44
110.643 46
61.115 11
29.243 85
表 5 方差分析结果
Tab 5 The result of variance analysis
因素 SS f F P 结果
A
B
C
2 882.907
3 324.782
1 884.699
2
2
2
9.772
11.269
6.388
<0.10
<0.10
−
*
*
−
注：F0.05(2，2)=19.0，F0.1(2，2)=9.00； *－有影响
Note: F0.05(2，2)=19.0, F0.1(2，2)=9.00; *－effect
按照最佳片芯处方制备岩白菜素渗透泵控释
片 3 批，测定体外释放度，平均释放曲线见图 6。
0~12 h 的药物累计释放度达 93.19%。

图 6 最佳处方的平均体外释放曲线(n=6)
Fig 6 The drug mean release profile of the optimal
formulation (n=6)
2.7 释药模型拟合
按优选的片芯处方制备渗透泵片。各释放时间
点的实测数据分别以零级释药模型、一级释药模型
(即单指数模型)、Higuchi 方程对释放度和时间进行
拟合，并将拟合所得方程的计算值进行比较。根据
各个模型拟合的拟合度(r2)、AIC、残差平方和(Re)、
计算值与实测值的绝对误差和相对误差来确定制
剂的最佳拟合模型。AIC = nlnRe+2P(n 为实验数据
的个数；P 为拟合设定的参数个数；Re 为残差平方
和，Re ∑
=
−=
n
i
yyWi
1
2)( 计算实测 ，Wi 为权重系数)。拟
合度(r2)按下式计算：
∑
∑ ∑
=
= =
−−
= n
i
n
i
n
i
Si
SiSiSi
r
1
2
1 1
22
2
)(

式中 Si 为释放度实测值， Si 为根据拟和方程
计算的理论值型的拟合。岩白菜素渗透泵片的释药
曲线以零级释药方程拟合时，其最大绝对误差、最
大相对误差、Re、AIC 均最小，且拟合度 r 最大，
拟合最佳。因此，零级释药模型为岩白菜素渗透泵
片释放的最佳拟合模型。结果见表 6。
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表 6 体外释放模型拟合结果
Tab 6 The results of model fitting analysis
释药模型 回归方程 最大绝对误差/% 最大相对误差/% Re AIC r2
零级方程
一级方程
Higuchi 方程
y=7.784 7x+4.991 2
y=−0.211 4x+0.209 9
y=28.429x−11.163
−5.213 4
18.707 6
−7.995 3
−13.037 0
9 243.457 6
−20.537 8
51.673 7
863.738 8
218.690 7
35.559 6
58.090 2
47.101 3
0.998 0
0.966 5
0.991 5

3 讨论
综观渗透泵类制剂产品，可溶性药物的渗透泵
体系的研究已经比较成熟。但对难溶性药物首先需
要以适当方法改善其溶解性质，提高泵内渗透压与
溶胀压或将其制成工艺过程较复杂的双层或三层
渗透泵片。但双层片存在打孔过程的双面辨识难等
问题，而三层渗透泵片至今尚无产品问世[5]。笔者
从简化工艺以及工业生产考虑出发，以难溶性药物
岩白菜素为模型药物，从解决溶解度及渗透压两方
面进行片芯处方优化，利用β-CD包合技术将难溶性
药物岩白菜素制备成岩白菜素包合物增加其溶解
度，再将岩白菜素包合物制成单室单层渗透泵片[6]。
至于制备包合物对药物释放行为各方面的具体影
响，则有待进一步的试验研究。
本研究的渗透泵片以甘露醇作为渗透活性物
质、PEO 和 PVP 作为促渗剂提供释药动力。利用
PEO 和 PVP 吸水后形成的渗透压和溶胀压将岩白
菜素包合物与高分子材料以混悬液的形式从片芯
中推出。PEO 分子质量为 300 000 时释药最快，随
着分子质量的增加，PEO 黏度也随之增加，悬浮能
力也增强；但是，其溶胀和溶解速度减慢。分子质
量为 4 500 000 时，PEO 迅速溶胀并溶解，但是悬
浮液黏度较低，不能很好地维持岩白菜素的悬浮稳
定性，从而减少了药物释放。在分子质量为
4 500 000 时，虽然 PEO 能够生成高黏度悬浮液并
维持岩白菜素的悬浮稳定性，但是，溶胀和溶解缓
慢，导致药物释放减慢[7]。因此类似实验可采用两
种不同分子量的 PEO，因为不同分子量的 PEO 黏
性及渗透活性不同，可相互补充各自的缺陷，可得
到恒速释药的单室单层渗透泵片。
试验结果表明，经优化后制备的岩白菜素渗透
泵制剂释药完全，零级释放特征显著。但本试验
仍然存在一定不足，有待进一步研究改进，由于
该岩白菜素渗透泵片片芯处方中渗透活性物质用
量很大，虽然岩白菜素包合率较文献报道的结果
提高了约10个百分点，但渗透泵片载药量仍偏小
(该渗透泵片每次需服用4片)。如何提高其载药量
尚需进行深入的研究。选择溶解度大、渗透压高
及膨胀性能良好的包合材料如硫代丁基醚β-CD等
是一个可行的思路。
已完成预试验表明，岩白菜素包合物渗透泵片
与岩白菜素普通制剂相比，运用HPLC-UV更易在犬
血浆中检出，且呈现出缓释效果。
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收稿日期：2009-11-19