全 文 ：文章编号:1008-9926(2002)03-0134-03　　中图分类号:R285.5　　文献标识码:A
青藤碱对吗啡依赖小鼠催促戒断症状的影响
王彩云① ,莫志贤 ,梁荣能②
(①中国人民解放军第一军医大学 ,中医系药理药化教研室　广东　广州　510515;②香港浸会大学中医药学院 , 教学部　香港
九龙塘)
摘　要:目的　研究中药成分青藤碱(Sin)对吗啡依赖小鼠催促戒断症状的影响。方法　以剂量递增法形成吗啡依赖小鼠模
型 , ip Sin 30min 后 ,用纳络酮进行催促戒断 ,观察小鼠的戒断反应。结果　ip Sin 10mg·kg-1后 , 小鼠的跳跃反应 、前爪震颤 、体
重下降等戒断症状均明显减少或减轻 , ip Sin 30 、60mg·kg-1可抑制小鼠跳跃 、扭体 、前爪震颤 、“湿狗”样抖动 、体重下降等症状。
结论　Sin能抑制吗啡依赖小鼠催促戒断症状 ,对成瘾小鼠的体重下降具有显著的缓解作用。
关键词　青藤碱;吗啡依赖;戒断症状;纳洛酮;丁丙诺啡;小鼠
Effects of sinomenine on Withdrawal syndrome in morphine-dependent mice
WANG Cai-Yun① ,MO Zhi-Xian ,LIANG Rong-Neng②
(①Department of Traditional Chinese Medicine , the First Military Medical University ,Guangzhou ,510515 ,Guangdong)
(②Teaching Division ,School of Chinese Medicine ,Hong Kong Baptist University ,Kowloon Tong ,Hongkong)
ABSTRACT:Aim To study the effects of sinomenine(Sin)on the naloxone-precipitated withdrawal syndrome in mor-
phine dependent mice.MethodsMice were given increasing doses of morphine to produce a physical dependence.With-
drawal syndrome were precipitated by naloxone in 30min after ip Sin.Results At the dose of 10mg·kg-1 , Sin inhibited
jumping reaction , forepaw tremor and body weight loss of mice.At the dose of 30 ,60mg·kg-1 , Sin inhibited jumping ,
wrest body , forepaw tremor , “wet dog” shakes and body weight loss of mice.Conclusion Sin could significantly inhibit
withdrawal syndrome in morphine dependent mice and relieve body weight loss of mice.
KEYWORDS:Sinomenine;Morphine dependence;Withdrawal syndrome;Naloxone;Buprenorphine;Mice
　　青藤碱(Sinomenine ,简称 Sin)是中药青风藤的
主要化学成分 ,我们将青风藤用于中药戒毒复方制
剂中 ,在临床上已获得较好的戒毒效果[ 1 ～ 3] 。到目
前为止 ,国内外文献资料尚未见有关研究青风藤及
Sin抗阿片类戒断反应的实验报道。因此 ,我们在临
床研究的基础上 ,对青风藤的活性成分 Sin 进行了
系列的戒毒实验研究 。本文通过吗啡依赖小鼠催促
戒断模型 ,观察 Sin 对吗啡戒断症状的影响 ,探讨
Sin在脱毒治疗中的应用价值 。
1　材料与方法
1.1　动物　昆明小鼠 , ♂、♀各半 , 20 ～ 25g(第一军
医大学实验动物中心提供 ,动物合格证号:粤检证字
第 2000A058号)。
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(收稿日期:2002-02-22;修回日期:2002-04-12)
(本文编辑　刘贺之)
·134· 　解放军药学学报　第 18卷第 3期　　青藤碱对吗啡依赖小鼠催促戒断症状的影响　　　　　　　　　　王彩云　　
作者简介:王彩云(1970-)女 ,河南南阳人 ,中药学硕士 ,主管药师。研究方向:中药药理学。Tel:(020)85148261;E-mail:caiyun221@
263.net
1.2　药品　盐酸青藤碱(广州白云山制药总厂 ,批
号 000822)。用蒸馏水溶解后配制成所需浓度。盐
酸吗啡(粉剂 ,解放军总后勤部药品供应站 , 批号
900610),用生理氯化钠溶液配制成所需浓度。盐酸
纳络酮(Naloxone ,Nal)注射液(北京四环药厂 ,批号
9910060)。丁丙诺啡(Buprenorphine , Bup)注射液(青
海制药厂 ,批号 20000401)。
1.3　方法
1.3.1　吗啡依赖小鼠模型的建立　参照文献[ 4] ,采
用皮下注射剂量递增法形成吗啡依赖模型。取小鼠
60 只 , 随机分成造模组(50 只)及正常对照组(10
只),造模组 sc 盐酸吗啡 , bid(8∶00 ,20∶00),连续给
药6d ,剂量依次递增 , 分别为 25 、50 、75 、100 、125 、
150mg·kg-1 ,第 4d开始 ,维持在 150mg·kg-1 ,第 7d
只在晨 8∶00 给药 1次 ,末次给吗啡 2h 后给予 Nal
(6mg·kg-1 , ip)催促。正常对照组逐日 sc同容积的
NS ,给药时间及次数同造模小鼠。
1.3.2　给药方法　将造模组小鼠 50只 ,在末次注
射吗啡后随机分为 5组 ,即吗啡模型组 ,Sin 低 、中 、
高剂量组及阳性药对照组 ,每组 10只动物 。各组动
物分别在给予Nal前 30min给药 。Sin各剂量组分别
ip Sin 10 、30 、60mg·kg-1 ;模型组 ip同体积的 NS;阳
性对照组 ip Bup 0.4mg·kg-1。各组连续给药 3d。
1.3.3　戒断症状观察指标　小鼠 ip Nal后立即放
入3 000ml的大烧杯中 ,记录 30min内小鼠跳跃 、扭
体的次数以及 30min 内各组出现“湿狗”样抖动 、前
爪震颤的动物数 。停用吗啡后第 2d 、第 3d以相同方
法记录各项观察指标 。
1.3.4　小鼠的体重记录　在戒断后第 1d , ip Nal 1h
前 、后各记录体重一次 ,2次体重的差值作为体重下
降的指标;另外在戒断的第 1d 、第 2d和第 3d ,连续
记录给予Nal 24h后小鼠的体重 ,计算与给 Nal前的
体重的差值 ,亦作为动物体重下降的一项指标 。
1.4　数据处理　实验数据以 x ±s表示 ,应用 SPSS
统计软件进行单因素设计的方差分析。
2　结果
2.1　对吗啡依赖小鼠催促戒断模型的评价　吗啡
成瘾期间 ,吗啡组小鼠体重逐日下降 ,而正常对照组
小鼠体重逐日增高 ,见图 1。吗啡成瘾小鼠经 Nal催
促后 30min内戒断症状十分明显 ,表现为跳跃 、扭体
反应 、“湿狗”样抖动 、前爪震颤 、体重急剧下降等 ,
正常对照组则无明显反应 ,见表 1。表明本实验模
型是可靠的。
图 1　吗啡依赖形成期间小鼠体重的变化
Fig 1　The body weight changes of morphine dependent mice
表 1　吗啡依赖模型的戒断症状( x±s , n=10)
Tab 1　Withdrawal syndrome in the morphine dependent mice( x ±s , n =10)
组　别
次数
跳跃 扭体
阳性反应数
湿狗样
抖动
前爪
震颤
体重下降
(g)
正常对照 0.0±0.0 0.4±0.32 0/10 1/ 10 -0.12±0.10
吗啡依赖21.6±10.7c 38.0±9.81c 7/ 10c 9/ 10c 0.44±0.18c
　　注:与对照组相比 , cP <0.01
2.2　Sin对吗啡戒断症状的影响
2.2.1　对各种兴奋症状的影响　吗啡依赖小鼠经
Nal催促后 ,出现明显戒断反应 , Sin ip 给药后 ,低
(10mg·kg-1)、中(30mg·kg-1)、高(60mg·kg-1)3剂量
组小鼠的戒断反应均较模型组减少 ,结果见表2。
表 2　Sin对纳络酮催促后戒断症状的影响( x±s , n =10)
Tab 2　Withdrawal syndrome in naloxone-precipitated mice( x±s , n =10)
天数 组别 剂量(mg·kg -1)
次　　数
跳　跃 扭　体
阳性反应数
湿狗样
抖动
前爪
震颤
第 1d NS 21.6±10.7 38.0±9.8 8/ 10 10/ 10
Sin 10 8.9±7.9b 24.8±9.6 5/ 10 6/ 10b
30 2.1±2.0c 15.8±2.6b 0/ 10c 5/ 10b
60 0.0±0.0c 7.2±3.8c 0/ 10c 1/ 10c
Bup 0.4 2.3±1.6c 1.0±2.1c 3/ 10b 4/ 10b
第 2d NS 13.1±22.4 5.8±4.0 8/ 10 10/ 10
Sin 10 8.3±4.4 5.3±5.0 5/ 10 8/ 10
30 1.9±1.8f 2.2±3.6f 2/10f 4/ 10f
60 0.2±0.6f 1.4±1.7f 1/10f 2/ 10f
Bup 0.4 0.6±1.6f 1.0±2.1f 2/10f 3/ 10f
第 3d NS 6.9±5.2 3.2±2.2 6/ 10 5/ 10
Sin 10 5.6±4.4 3.0±2.7 3/ 10 4/ 10
30 0.8±1.2j 2.8±1.2 0/10i 3/ 10
60 0.0±0.0j 2.7±2.6 0/10i 2/ 10
Bup 0.4 0.2±1.1j 1.9±1.4 0/ 10 3/ 10
注:与第 1d 模型组相比 , bP <0.05 , cP <0.01;与第 2d模型组相
比 , f P <0.05 ,与第 3d模型组相比 , iP <0.05 , jP <0.01
·135·　解放军药学学报　2002年 6月　第 18卷　第 3期　　　　Pharm J Chin PLA　Vol 18　 No 3 　Jun 2002 　　　　　
　　在戒断的第 1 、2d ,各给药组可明显抑制小鼠的
跳跃反应和前爪震颤 , Sin高 、中剂量组和丁丙诺啡
组小鼠的扭体 、“湿狗”样抖动症状也明显减少 ,与吗
啡模型组比较 ,差异显著(P <0.05)。随 Sin剂量
的增加 ,小鼠跳跃和扭体次数逐步减少 ,产生湿狗样
抖动和前爪震颤的小鼠数也随之减少 ,故药物的作
用呈剂量依赖性 , 3d 内的戒断症状呈下降趋势 ,第
3d后 ,各组小鼠的各种戒断症状均减弱 。
2.2.2　Sin对小鼠戒断后体重的影响　小鼠在 ip
Nal 1h后观察体重变化情况 , Sin 各剂量组以及丁丙
喏非组均可使小鼠的体重下降明显减少;连续 3d观
察给予Nal后24h内的体重下降值 ,模型组体重持续
下降 ,以第 1d表现最为明显 ,而 Sin各剂量组与丁丙
诺啡组均使体重下降减少且呈剂量依赖性 。Sin高 、
中剂量组小鼠的体重在戒断 24h后不见下降 ,反而
逐渐增加 ,与模型组相比 ,具有非常显著性差异(P
<0.01),见表 3。
表 3　Sin对纳络酮催促后小鼠体重变化的影响( x±s , n =10)
Tab 3　The body weigt changes of naloxone-precipitated mice( x ±s , n =10)
组别
剂量
(mg·
kg -1)
戒断后不同时间小鼠的体重下降(g)
1h 第 1d 第 2d 第 3d
NS 0.44±0.18 1.69±0.88 1.06±0.68 0.50±0.38
Sin 10 0.23±0.18b 0.52±0.33c 0.43±0.12b -0.10±0.11c
30 0.12±0.13c -0.94±0.18c-0.49±0.32c-0.66±0.43c
60 0.00±0.24c -1.55±0.35c-0.95±0.28c -1.2±0.67c
Bup 0.4 0.00±0.00c -0.55±0.83c-0.70±0.46c-0.15±0.47b
　　注:与模型组相比 , bP <0.05, cP <0.01
3　讨论
3.1　阿片类成瘾是当前世界范围内麻醉品滥用的
主要问题之一 ,也是一大社会公害 。戒除毒品成瘾 ,
是各国学者致力解决的问题。西药所用的有效戒毒
方法都存在一定的不足。中医药戒毒是一种具有中
国特色的戒毒方法 ,有着广泛的发展前景。中药多
系统 、多靶点的作用越来越受到人们的关注 ,对中药
单体成分进行深入研究 ,赋予古老中药以崭新的内
容 ,有利于寻找快速 、低毒 、无瘾的中药单体或中药
活性成分 ,这是中医药向现代化发展的要求。
3.2　青藤碱(Sin),中药青风藤的主要有效成分 ,结
构类似吗啡 ,早期研究即发现其具有明显的镇静 、镇
痛 、镇咳 、催吐 、抗炎等药理作用 ,且对钙离子 、M 受
体有阻滞作用[ 5] , Sin本身无成瘾性[ 6] ,已作为抗炎
药广泛用于临床。我们已经在离体实验中观察了
Sin对吗啡依赖的豚鼠回肠的影响 ,发现该药能抑制
豚鼠回肠的戒断性收缩(待发表),说明 Sin对吗啡
依赖的戒断症状有作用。
3.3　本研究采用目前国际上较为常用的小鼠催促
戒断实验方法 ,评价 Sin对阿片类物质依赖整体动
物戒断症状的治疗作用。实验不但观察了戒断后第
1d的各种催促戒断症状 ,而且连续 3d进行观察 。同
时 ,本实验还观察了小鼠催促戒断后每天的体重变
化。吗啡戒断小鼠的体重改变是一项较为客观的指
标 ,它与跳跃反应同作为小鼠戒断症状的主要指
标[ 7] 。我们的实验结果表明 ,Sin对吗啡依赖小鼠催
促戒断症状具有明显的抑制作用 ,能使小鼠跳跃反
应次数减少 ,体重下降明显减轻 。实验同时还观察
了其他戒断症状 ,如扭体反应 、前爪震颤 、湿狗样抖
动等 ,Sin对这些戒断症状均有抑制作用 ,并呈剂量
依赖关系。连续 3d的戒断观察表明 , 24h 内戒断症
状最为明显 ,第 2d 、第 3d症状逐渐减弱 。从实验结
果看 ,Sin的作用与阳性药 Bup相似 ,但Sin的作用机
理是通过阿片受体发挥作用 ,还是通过其它途径起
作用 ,尚有待进一步的研究。
总之 ,本次实验首次发现 , Sin 具有抑制吗啡戒
断症状的作用 。Sin 的化学结构特点及其本身无成
瘾性的优势提示它是一个很有研究价值的天然戒毒
成分。对Sin 进行深入的戒毒作用及机理研究 ,有
利于寻找高效无毒瘾的天然戒毒药物用于临床戒
毒。
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(收稿日期:2001-06-23;修回日期:2001-12-27)
(本文编辑:梁爱君)
·136· 　解放军药学学报　2002年 6月　第 18卷　第 3期　　　　Pharm J Chin PLA　Vol 18　 No 3 　Jun 2002