全 文 ：总之，本实验表明短期血糖改变仅影响 visfatin mRNA 变
化，未显示其血清浓度有显著变化，可能与实验时间较短有一
定关系，但至少表明 visfatin不是一个随机体能量改变而急剧变
化的脂肪因子，要显著影响它在体内血清水平的变化，可能尚
需要较长时间的血糖改变。短期血糖变化对 visfatin 蛋白的表
达影响如何、长期的慢性血糖变化是否能显著影响血清 visfatin
水平的变化，仍待进一步研究。
4 参考文献
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〔2010-12-02 收稿 2011-02-18 修回〕
(编辑 袁左鸣 /徐 杰)
藤梨根提取物对肺癌 A549 细胞凋亡及细胞周期的影响
孙雪飞 裴艳涛 杨国涛 尹秋伟 吴铭生 (山东大学齐鲁医院胸外科，山东 济南 250012)
〔摘 要〕 目的 观察藤梨根乙酸乙酯提取物对肺癌 A549 细胞生长增殖、细胞周期及凋亡的影响。方法 体外培养肺癌 A549 细胞，分别给
予不同浓度的藤梨根乙酸乙酯提取物进行干预，台盼蓝计数活细胞绘制不同浓度药物作用后细胞的生长曲线;四甲基耦氮唑蓝(MTT)比色法测定不
同浓度药物作用不同时间对 A549 细胞生长的抑制率;采用流式细胞术(FCM)测定肺癌细胞周期、凋亡率变化;采用透射电镜观察药物作用后细胞的
超微结构变化。结果 台盼蓝计数活细胞及 MTT实验结果均显示当药物浓度在 20 ～ 160 μg /ml之间时，体外藤梨根提取物可明显抑制肺癌 A549 细
胞的生长，呈现出明显的时间和剂量依赖性。FCM检测显示药物作用后，G0 /G1 期细胞数目增多，S 期和 G2 /M 期细胞数目相应减少，细胞发生 G0 /
G1 期阻滞，细胞凋亡率亦明显增加，随药物浓度增加、作用时间延长，其细胞周期阻滞作用及凋亡诱导作用逐渐增强。药物处理 48 h后各组 A549 细
胞透射电镜下均可见不同阶段典型的凋亡细胞形态学变化。结论 藤梨根提取物对人肺癌 A549 细胞生长有明显的抑制作用，呈现时效-量效关系，
其作用与使细胞周期发生阻滞和诱导细胞凋亡有关。
〔关键词〕 藤梨根提取物;肺肿瘤;细胞周期;四甲基耦氮唑蓝比色法;细胞凋亡
〔中图分类号〕 R734. 1 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202(2011)20-4001-04
基金项目:山东省中青年科学家科研奖励基金项目(No. 2007BS03061)
通讯作者:杨国涛(1965-) ，男，教授，博士生导师，主要从事肺癌的基础
研究。
第一作者:孙雪飞(1974-) ，男，副教授，副主任医师，硕士生导师，主要
从事肺癌的基础研究。
目前化疗仍是肺癌治疗的重要手段之一，但其副作用较
大，在杀灭肿瘤细胞的同时常对正常组织产生损伤，如骨髓
抑制、肝肾损害等。中药抗肿瘤已有悠久的历史，中药的低
毒、安全、有效已是人们普遍接受的事实。藤梨根 (Radix
Actinidiae)为猕猴桃科猕猴桃属软枣猕猴桃的根，研究结果
显示藤梨根乙酸乙酯提取物在体外可以明显地抑制肺癌细胞
增殖，表明其在治疗肺癌方面具有良好的临床应用和开发前
景。本文进一步深入探讨其作用机制，为进一步临床应用提
供实验依据。
1 材料与方法
1. 1 材料
1. 1. 1 细胞系与细胞培养 肺癌 A549 细胞系由山东省医学
科学院基础所惠赠。培养在含 10%小牛血清、青霉素及链霉素
各 100 U /ml的 RPMI 1640 培养液中，37℃、5%CO2 饱和湿度条
件下培养，0. 25%胰蛋白酶消化传代。
1. 1. 2 藤梨根乙酸乙酯提取物的制备 将藤梨根(购自济南
建联药店)500 g粉碎成 20 目的粗粉→加 8 倍水煮 2 次，每次
1 h;过滤浓缩→加入乙酸乙酯溶媒萃取 3 次(每次 300 ml)→
回收溶媒，得浓缩物约 25 g(含三萜类物质)→蒸馏水热溶→过
滤→滤液供实验用(无菌)。
1. 1. 3 主要仪器和试剂 RPMI 1640 培养液(美国 Gibco 公
司) ，小牛血清、磷酸盐缓冲液(PBS，美国 Hyclone 公司) ，四甲
基耦氮唑蓝(MTT)、二甲基亚砜(DMSO)、碘化丙啶(PI)、胰蛋
白酶均为美国 Sigma公司产品。全自动 CO2 孵箱(美国杜邦公
司 Napoc6100) ，450 型酶标仪(美国 BioRad 生产) ;4%台盼蓝
·1004·孙雪飞等 藤梨根提取物对肺癌 A549 细胞凋亡及细胞周期的影响 第 20 期
母液(日本大木工业株式会社产品) ;LKB-Ⅲ型超薄切片机 (瑞
典产品) ;YZ-1450 型层流超净工作台(苏州净化设备公司) ;
ELITE型流式细胞仪(美国 Coulter 公司) ;H-800 型透射电镜
(日本日立公司)。
1. 2 方法
1. 2. 1 药物浓度及配制方法 按照药物血浆峰值浓度和预实
验结果，以 DMSO作为溶剂，将藤梨根乙酸乙酯提取物在临用
前用 RPMI 1640 培养液分别配制成不同的浓度，实验中藤梨根
乙酸乙酯提取物的工作终浓度分别为 10、20、40、80、160、
320 μg /ml，并使其中 DMSO 的终浓度均不超过 0. 04%。并设
空白对照组(0. 04%DMSO +细胞)。
1. 2. 2 台盼蓝拒染法计数活细胞，绘制藤梨根乙酸乙酯提取
物作用后 A549 细胞生长曲线 取对数生长期的 A549 细胞，
调整成细胞浓度为 1. 0 × 104 个 /ml 的细胞悬液，分别接种于
96 孔培养板中，每孔 200 μl。对照组加入含 0. 04% DMSO 的
培养液。实验组分别加入新配制的含不同浓度藤梨根乙酸乙
酯提取物的培养液。各浓度设 27 个平行孔。37℃常规培养，
每天取 3 孔弃培养液，PBS 洗 3 次后，用 0. 25%胰蛋白酶消
化后制成细胞悬液，用 0. 4%台盼蓝染色后，用血球计数板分
别计数活细胞和死细胞，计算均值，连续 9 d，取均数绘制细
胞生长曲线。
1. 2. 3 MTT检测藤梨根乙酸乙酯提取物对 A549 细胞的增殖
抑制率 取对数生长期的 A549 细胞，经 0. 25%胰蛋白酶消化
后，吹打成单细胞悬液，调整细胞浓度为 5. 0 × 104 个 /ml，接种
于 96 孔培养板中，每孔 100 μl，含细胞 5 × 103，培养 24 h 待细
胞贴壁生长良好时，弃原培养液。实验组分别加入新配制的含
不同浓度藤梨根乙酸乙酯提取物的培养液，每个浓度 24 复孔，
6 个复孔为一组，对照孔加入含 0. 04%DMSO的培养液，另设不
加细胞孔为空白对照，37℃、5% CO2 饱和湿度下培养分别 24、
48、72、96 h，弃上清，每孔中加入 MTT溶液(5 g /L)20 μl，37℃
继续孵育 4 h，终止培养，小心吸弃孔内上清液，每孔加入150 μl
DMSO振荡 10 min后比色，选择 490 nm波长，在酶标仪上测定
各孔光吸收值(OD) ，以空白对照孔调零，记录结果，计算生长
抑制率。
抑制率 =(1 －实验孔 OD 值 /对照孔 OD值)× 100%
1. 2. 4 流式细胞术检测藤梨根乙酸乙酯提取物对 A549 细胞
周期的影响 取对数生长期的 A549 细胞，经 0. 25%胰蛋白酶
消化后，吹打成单细胞悬液，调整细胞浓度为5. 0 × 105 个 /ml，
接种于 24 孔细胞培养板中，每孔 2 ml。实验组分别加入终浓
度为 20、40、80、160 μg /ml的含藤梨根乙酸乙酯提取物培养液，
每浓度设 6 个复孔，对照孔加入含 0. 04% DMSO 的培养液，5%
CO2 的 37℃培养箱中常规培养 48、72 h 后，分别收集各组细胞
(每组细胞数 ＞ 1 × 106) ，离心、PBS 洗 2 次，弃上清液，加 70%
乙醇 500 μl 固定，4℃过夜，PBS 洗涤 2 次，去除固定液，加入
1. 5 ml PI(50 mg /L)对 DNA 进行染色，室温避光染色 30 min。
混匀后上流式细胞仪做单参数 DNA 分析，每份样品检测 1 ×
104 /ml个细胞。根据细胞 DNA含量分布图，Modi FitLT软件分
别拟合出各期(G0 /G1，S，G2 /M)细胞所占比例。
1. 2. 5 流式细胞术检测藤梨根乙酸乙酯提取物对 A549 细胞
细胞凋亡率的影响 取对数生长期的 A549 细胞，经胰酶消化
后，调整细胞浓度为 5. 0 × 105 个 /ml，接种于 25 ml 培养瓶中，
每瓶 3 ml。培养 24 h后，更换培养液，实验组分别加入新配制
的含不同浓度藤梨根乙酸乙酯提取物的培养液，每浓度设 6 个
复瓶，并设对照组(0. 04% DMSO +细胞) ，CO2 孵箱内培养 24、
48、72 h后，分别收集各组细胞(每组细胞数 ＞ 1 × 106) ，离心
PBS洗 2 次，弃上清液，加 70%乙醇 500 μl 固定，4℃过夜，PBS
洗涤 2 次，去除固定液，加入 1. 5 ml PI(5 mg /100 ml)对 DNA进
行染色，室温避光染色 30 min。混匀过滤后上流式细胞仪做单
参数 DNA分析，每份样品检测 1 × 104 /ml 个细胞。根据细胞
DNA含量分布图，Modi FitLT软件分析凋亡率。凋亡细胞位于
直方图的亚二倍体区，并以百分率表示。
1. 2. 6 透射电镜观察藤梨根乙酸乙酯提取物作用后 A549 细
胞超微结构变化 取前述经 40、80、160 μg /ml浓度藤梨根乙酸
乙酯提取物处理 48 h 后的各组 A549 细胞，经消化、吹打、离
心、弃上清后得到沉淀细胞后，放入 4%戊二醛 PBS 固定液前
固定;PBS洗涤 3 次，1%四氧化锇 PBS 固定液后固定 2 h，PBS
洗涤 2 次，梯度酒精脱水，环氧树脂包埋，超薄切片;醋酸双氧
铀-柠檬酸铅双重染色，透射电镜观察细胞的超微结构变化。
1. 3 统计学方法 应用 SPSS10. 0 统计软件进行分析，数据以
x ± s表示，组间差异采用 t检验。
2 结 果
2. 1 藤梨根乙酸乙酯提取物对 A549 癌细胞生长曲线的影响
实验结果显示一定浓度的藤梨根乙酸乙酯提取物可以抑制
体外培养的肺癌 A549 细胞的生长。当藤梨根乙酸乙酯提取物
浓度为 10 μg /ml 时无明显抑制作用，而浓度达到 20 μg /ml 时
表现出轻度的抑制作用，当浓度 ＞ 40 μg /ml时抑制作用明显增
强，当浓度达到 160 μg /ml 时抑制作用达到高峰，细胞生长不
明显，而浓度为 320 μg /ml时其对 A549 细胞的生长抑制作用
不再增强。见图 1。
图 1 不同浓度藤梨根提取物对肺癌 A549 细胞
生长曲线的影响
2. 2 藤梨根乙酸乙酯提取物对肺癌 A549 细胞增殖抑制率的
影响 一定浓度的藤梨根乙酸乙酯提取物对人肺癌 A549 细胞
的生长有明显的抑制作用，且呈剂量依赖性，当藤梨根乙酸乙
酯提取物浓度为 10 μg /ml 时抑制不明显，浓度在 20 μg /ml 时
·2004· 中国老年学杂志 2011 年 10 月第 31 卷
即表现一定的抑制;此后随着藤梨根乙酸乙酯提取物浓度的增
加，实验孔内吸光值逐渐降低，抑制率逐渐增高，浓度在
160 μg /ml时对 A549 细胞的生长抑制效果最佳，而浓度在
320 μg /ml时抑制作用无明显增加;并且在同一浓度，随着作用
时间的延长，抑制率逐渐增加，呈现出明显的时间和剂量依赖
性。见表 1。
表 1 不同浓度藤梨根乙酸乙酯提取物对肺癌 A549 细胞
生长抑制率的影响(%，n =6)
组别
剂量
(μg /ml)
24 h 48 h 72 h 96 h
对照组 － － － － －
实验组 10 1. 37 2. 28 2. 46 2. 77
20 5. 20 10. 79 18. 47 25. 46
40 22. 35 29. 42 36. 18 44. 52
80 31. 17 40. 83 52. 23 60. 61
160 44. 25 58. 59 70. 45 79. 58
320 45. 12 59. 93 72. 32 80. 12
2. 3 藤梨根乙酸乙酯提取物对肺癌 A549 细胞周期的影响
肺癌 A549 细胞经藤梨根乙酸乙酯提取物作用后，G0 /G1 期细
胞数目增多，S期和 G2 /M期细胞数目相应减少，发生 G0 /G1 期
阻滞，并且随藤梨根乙酸乙酯提取物浓度的增加，作用增强，呈
一定的量效关系，80 μg /ml和 160 μg /ml两种浓度阻滞作用明
显。细胞在给药 72 h后，其 G0 /G1 期阻滞重于药物作用 48 h。
见表 2，表 3。
表 2 药物作用 48 h后对 A549
细胞周期的影响(x ± s，%，n =6)
组别
剂量
(μg /ml)
G0 /G1 S G2 /M
对照组 39. 13 ± 1. 58 49. 65 ± 0. 45 11. 22 ± 1. 47
实验组 20 40. 83 ± 0. 98 48. 71 ± 0. 69 10. 46 ± 1. 32
40 48. 22 ± 1. 21 42. 56 ± 1. 58 9. 22 ± 1. 76
80 55. 28 ± 0. 86 37. 27 ± 0. 69 7. 45 ± 0. 54
160 60. 67 ± 1. 52 32. 95 ± 1. 18 6. 38 ± 0. 92
表 3 药物作用 72 h后对 A549 细胞
周期的影响(x ± s，%，n =6)
组别
剂量
(μg /ml)
G0 /G1 S G2 /M
对照组 29. 97 ± 1. 17 59. 21 ± 0. 82 10. 82 ± 1. 26
实验组 20 41. 80 ± 1. 22 50. 81 ± 0. 54 7. 39 ± 1. 18
40 54. 99 ± 0. 67 38. 53 ± 0. 58 6. 48 ± 0. 49
80 69. 27 ± 1. 35 25. 16 ± 0. 34 5. 57 ± 1. 29
160 78. 62 ± 1. 13 16. 95 ± 0. 64 4. 43 ± 0. 97
2. 4 流式细胞术检测藤梨根乙酸乙酯提取物对 A549 细胞凋
亡率的影响 对照组 A549 细胞自发性凋亡率较低，24、48、
72 h分别为(1. 87 ± 0. 82)%、(2. 19 ± 0. 75)%、(2. 75 ±
0. 94)%;而各浓度的藤梨根乙酸乙酯提取物 均有诱导 A549
细胞凋亡的作用，并且随着藤梨根乙酸乙酯提取物浓度的增加
和作用时间的延长，A549 细胞凋亡率增加，各时段实验组与对
照组凋亡率比较差异显著，有统计学意义(P ＜ 0. 05)。方差分
析各浓度下作用不同时间 A549 细胞凋亡率不完全相同，有统
计学意义(P ＜ 0. 05)。见表 4。
表 4 不同浓度藤梨根乙酸乙酯提取物作用
不同时间后 A549 细胞的凋亡率(x ± s，%，n =6)
组别
剂量
(μg /ml )
24 h 48 h 72 h
对照组 － 1. 87 ± 0. 82 2. 19 ± 0. 75 2. 75 ± 0. 94
实验组 40 6. 56 ± 2. 041) 13. 49 ± 4. 371) 26. 14 ± 5. 251)
80 10. 83 ± 3. 211) 25. 57 ± 3. 861) 39. 51 ± 4. 961)
160 19. 38 ± 3. 641) 38. 06 ± 5. 721) 48. 24 ± 4. 571)
与对照组比较:1)P ＜ 0. 05
2. 5 透射电镜观察藤梨根乙酸乙酯提取物作用后 A549 细胞
超微结构变化 透射电镜下见对照组癌细胞表面不规则，核大
呈圆形，染色质增多，常可见双核仁大而明显，可见病理性核分
裂象;游离核糖体增多，胞质内可见较丰富的线粒体及内质网，
内质网形态良好;线粒体双层膜结构清晰，内嵴及其附着的核
糖体排列规则。而经不同浓度的藤梨根乙酸乙酯提取物处理
48 h后 A549 细胞均可见不同阶段典型的凋亡细胞形态学变
化，表现为细胞体积缩小，细胞质浓缩，细胞核染色质凝集深
染，并凝聚于核膜内侧，呈新月形或指环形;胞浆内空泡增多，
细胞膜表面微绒毛和伪足减少;内质网肿胀，网腔扩张，线粒体
肿胀，空泡样改变，内嵴变短、消失、紊乱核糖体颗粒脱落;部分
可见膜包裹的内有较完整的细胞器和细胞核碎片的凋亡小体。
见图 2。
图 2 藤梨根提取物作用 48 h后 A549 细胞
超微结构(TEM)
3 讨 论
目前化疗仍是肺癌综合治疗的重要手段，临床常用的几种
·3004·孙雪飞等 藤梨根提取物对肺癌 A549 细胞凋亡及细胞周期的影响 第 20 期
联合化疗方案虽然有效率有所提高，但仍不理想，故国内外学
者均在致力于寻找对肺癌更为有效的药物。随着研究的深入，
从中草药中提取和寻找防治肿瘤的有效成分已成为治疗肿瘤
的希望和新途径。有研究表明藤梨根复方制剂在体内外均有
抑制肿瘤转移〔1〕、逆转多药耐药〔2〕、对化放疗减毒增效〔3，4〕的
作用。但上述研究是采用藤梨根复方制剂进行，关于藤梨根单
体及其有效成分抗肿瘤的研究尚少见报道。本研究以肺腺癌
A549 细胞为研究对象，体外观察藤梨根乙酸乙酯提取物对肺
癌的作用，对其作用机制进行初步探讨。结果显示藤梨根乙酸
乙酯提取物对体外培养的 A549 细胞有明显的生长抑制和杀伤
作用，此作用与藤梨根乙酸乙酯提取物浓度和作用时间有关。
当浓度≤20 μg /ml时作用不明显，当浓度≥40 μg /ml时抑制作
用增强，当浓度≥160 μg /ml 时效果趋于平缓。随着作用时间
的延长，抑制率逐渐增加，呈现出明显的时间依赖性，再次证实
藤梨根乙酸乙酯提取物具有抗肺癌的作用。
肿瘤细胞的增殖动力学特点是细胞周期“start”位点的失
控，使大量 G0 期细胞无限制的通过 G1 /S 和 G2 /M 转换，使细
胞群体主要分布于 DNA 合成活跃的 S 期，导致细胞的异常增
殖〔5〕。因此在 G1 /S期或 G2 /M 期阻断，便能有效控制肿瘤细
胞周期，从而抑制肿瘤增殖。本研究采用流式细胞仪对藤梨根
乙酸乙酯提取物作用后的 A549 细胞进行细胞周期分析，结果
表明藤梨根乙酸乙酯提取物能使肺癌细胞发生 G1 期阻滞，导
致 G1 期细胞增多，S期和 G2 /M 期细胞数目减少，使细胞周期
停滞，细胞增殖受到抑制;并且随藤梨根乙酸乙酯提取物浓度
加大，对细胞周期阻滞作用增强。提示其可通过对肺癌细胞周
期的调控，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，此可能是藤梨根乙酸乙
酯提取物抑制肺癌细胞增殖的机制之一。
随着肿瘤发病的观念从细胞生长过度扩展到细胞不死，启
动和增强凋亡机制、诱导细胞凋亡也成为肿瘤治疗的新方向、
新靶点〔6〕。化疗虽然也可诱导肿瘤细胞凋亡〔7 ～ 9〕，但其主要是
直接杀死细胞，同时对机体正常细胞也产生毒性作用。因此如
果绕过肿瘤细胞凋亡信息传递的障碍环节，直接激活细胞凋亡
的效应器分子半胱氨酶蛋白酶(Caspases) ，从而启动细胞凋亡
的级联反应，既可达到治疗肿瘤的目的，又可减少药物毒副作
用〔10，11〕，这对肿瘤的治疗有着重要的意义。本研究结果显示经
藤梨根乙酸乙酯提取物处理 48 h后，部分 A549 细胞的超微结
构出现典型的凋亡细胞形态变化，流式细胞术检测结果均显
示对照组的细胞凋亡指数较低，而各实验组在藤梨根乙酸乙酯
提取物处理 24 h、48 h、72 h 后，A549 细胞凋亡指数均有增高，
与对照组比较差异显著。并且 A549 细胞凋亡指数随着藤梨根
乙酸乙酯提取物浓度的增加和作用时间的延长而增高，表明藤
梨根乙酸乙酯提取物不但具有诱导人肺癌细胞凋亡的作用，并
且存在量效和时效关系，这对肺癌的治疗将有重要的意义，也
表明诱导肺癌细胞凋亡可能是藤梨根乙酸乙酯提取物抗肺癌
作用机制之一。
本研究说明藤梨根乙酸乙酯提取物在体外对肺癌均有抑
制作用，且呈现出时间与剂量依赖性，可使肺癌细胞出现 G0 /
G1 期阻滞，抑制细胞的有丝分裂，并可诱导细胞凋亡。表明藤
梨根在治疗肺癌方面将具有良好的开发应用前景，值得对其
抗癌机制进行深入研究。
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(1) :17-20.
〔2011-08-08 收稿 2011-09-03 修回〕
(编辑 袁左鸣 /徐 杰)
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·4004· 中国老年学杂志 2011 年 10 月第 31 卷