全 文 ：［收稿日期］ 20120418(008)
［基金项目］ 成都医学院院级科研课题(CYZ09-008)
［通讯作者］ * 高秀蓉，讲师，博士，从事药物新剂型设计及药物
药动学研究，Tel:13678011025，E-mail:gaomuxouzi
@ 126． com
·药理·
基于 Caco-2 细胞模型研究蝙蝠葛碱的跨膜吸收机制
高秀蓉1* ，蒋学华2，杜青青2
(1. 成都医学院药学院药剂教研室，成都 610083;
2. 四川大学华西药学院临床药学与药事管理学系，成都 610041)
［摘要］ 目的:研究蝙蝠葛碱在 Caco-2 细胞模型中的跨膜转运机制。方法:采用 Caco-2 细胞模型，进行 A-B和 B-A双向
转运实验，计算表观渗透系数(Papp)、外排比率(ER)和累积转运量，考察蝙蝠葛碱不同质量浓度、细胞两侧 pH 梯度和螯合剂
EGTA对蝙蝠葛碱转运的影响。结果:高、中、低浓度下的 ER分别为 1. 11，4. 49 和 7. 24，即中、低浓度下转运有明显极化现象;
顶侧 pH 7. 4 和 6. 5 时，ER 值分别为 3. 95 和 9. 38，即 pH 梯度存在时，蝙蝠葛碱吸收减少，外排增加;加入螯合剂 EGTA 后，
Papp，ER和累积转运量均无显著改变。结论:蝙蝠葛碱的吸收有主动转运机制存在;pH梯度能驱动了蝙蝠葛碱的外排转运，偏
碱性环境较酸性环境易于吸收;其吸收途径主要为跨细胞通道转运。
［关键词］ 蝙蝠葛碱;Caco-2 细胞模型;吸收机制;吸收途径
［中图分类号］ R285. 5 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1005-9903(2012)15-0139-05
Absorption Mechanism of Dauricine based on Caco-2 Cell Line
GAO Xiu-rong1* ，JIANG Xue-hua2，DU Qing-qing2
(1． The Department of Pharmacy，Chengdu Medical College，Chengdu 610083，China;
2． The Department of Clinical Pharmacy and Pharmacy Administration，West China School
of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China)
［Abstract］ Objective:To investigate the absorption mechanism of dauricine based on Caco-2 cell line．
Method:Bidirectional transport of dauricine in Caco-2 cell model was used;apparent permeability coefficients
(Papp) ，efflux ratio (ER)and accumulation transport amount were calculated;the effect of drug concentration ，
pH gradient and EGTA on the bidirectional transport of dauricine were studied． Result:At high，middle and low
concentrations the efflux ratio (ER) was 1. 11，4. 49，7. 24 respectively， so there was significant polar
phenomenon for transport of dauricine;at apical lateral when pH was 7. 4 and 6. 5，ER were 3. 95 and 9. 38
respectively，so pH gradient could reduce the absorption of dauricine;chelator EGTA couldnt affect the Papp，ER
and accumulation transport amount of dauricine． Conclusion:The active transport was included in the absorption
mechanism of dauricine，pH gradient could increase the polar phenomenon，transmembrane pathway is the main
absorption route for dauricine．
［Key words］ dauricine;Caco-2 model;absorption mechanism;absorption pathway
蝙蝠葛碱(dauricine，Dau)是北豆根最主要有
效成分之一，属于双苄基异喹啉类生物碱，具有心血
管系统、抗菌和抗癌等广泛药理作用，是具有良好应
用前景的抗心律失常药［1］。但蝙蝠葛碱口服生物
利用度低于 20%［2］，严重限制了其口服制剂的开发
和临床应用。因此迫切需要对其口服吸收机制进行
深入研究，以揭示影响蝙蝠葛碱口服生物利用度的
因素。
Caco-2(human colon carcinoma cell lines)细胞
模型是目前最为成熟和应用最多的体外吸收模型，
可用于快速评估新药的细胞渗透性、阐明药物转运
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DOI:10.13422/j.cnki.syfjx.2012.15.049
的途径、评价提高膜通透性的方法等，成为药物吸收
研究的有力工具［3］。本论文采用 Caco-2 细胞模型
研究蝙蝠葛碱跨膜转运特性，从细胞水平考察蝙蝠
葛碱吸收机制，为深入研究蝙蝠葛碱的口服吸收和
制剂设计开发提供生物药剂学依据。
1 材料
1. 1 细胞 Caco-2 细胞株(美国 ATCC，American
Type Culture Collection公司)。
1. 2 试药 蝙蝠葛碱原料药(深圳市维琪生物科
技有限公司，批号 090306，HPLC 级纯度 98. 0%以
上) ;蝙蝠葛碱对照品(深圳市维琪生物科技有限公
司，批号 090315，HPLC 级纯度 99. 0%以上) ;甘露
醇(分析纯，成都科龙化学试剂厂) ;达尔伯克改良
伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium，
DMEM，美国 Gibco-BRL公司) ;EGTA(分析纯，成都
科龙化学试剂厂) ;HBSS 缓冲液 (美国 Gibco-BRL
公司) ;胎牛血清 (Fetal Bovine Serum，FBS，美国
Gibco-BRL 公司) ;空白培养液(含有 10% FBS 的
DMEM培养液) ;HPLC 所用有机溶剂均为色谱纯，
HPLC所用水为二次重蒸水，其他试剂均为分析纯。
1. 3 仪器 LC-2010C HT 高效液相色谱仪(包括
LC-10AT泵、SPD-10A 紫外检测器和 LC solution 色
谱工作站，日本 Shimdazu) ;二氧化碳孵箱(德国贺
利氏公司) ;倒置相差显微镜(日本奥林巴斯公司) ;
Millicell-ERS 电 位 仪 (美 国 密 理 博 公 司) ;
Transwell 6 孔板系统(膜孔径 0. 14 μm，生长面
积 4. 71 cm2，美国科斯塔公司) ;超净工作台(苏州
净化设备总厂) ;THZ-100 型恒温摇床(上海一恒科
学仪器有限公司)。
2 方法
2. 1 Caco-2 细胞模型培养［3-4］ 用于吸收研究的
Caco-2 细胞的传代数为 25 ～ 35，使用空白培养液将
其制成细胞密度约 2 × 105 /mL 的混悬液，接种在
Transwell 6 孔板上(每个孔由聚碳酯膜分隔成为上
下两个室，上侧室为肠腔侧(apical lateral，AP) ，记为
A侧，下侧室为基底侧(basal lateral，BL) ，记为 B
侧)。接种好的 Transwell 6 孔板置 37 ℃ 5% CO2 孵
箱静置培养，每天更换 1 次培养液，直至形成完全致
密的单层细胞膜(21 d左右)。
2. 2 Caco-2 细胞模型的评价
2. 2. 1 细胞跨膜电阻 可通过测量单细胞层的跨
膜电阻来评价 Caco-2 细胞是否分化成完整的单层
膜，一般而言 TEER 值大于 400 Ω·cm2时即表明
Caco-2 细胞完全分化。本试验中采用电位仪监测
Caco-2 细胞在聚碳酯膜上生长 21 d 时 TEER，其
TEER大于 400 Ω·cm2并趋于恒定时，表明此时细胞
已具有足够的紧密连接和完整性，可用于转运试验
研究。
2. 2. 2 细胞形态学 Caco-2 细胞完全分化成型后，
在透射电境照片上可清晰地观察到整齐的刷状缘微
绒毛与上皮细胞的特征结构。微绒毛的构成类似于
小肠上皮细胞的肠腔侧(即 apical lateral，A 侧) ，另
一端分化后类似小肠上皮面向肠壁的基底膜侧(即
basal lateral，B侧) ，这些现象均可证明细胞已分化
成熟。Caco-2 细胞培养 19 d 后，细胞分化与极化基
本完成，可用于转运试验。
2. 2. 3 标志物被动扩散的跨膜通量 通常采用甘
露醇、菊粉、PEG-4000 和荧光素钠等放射性标记物
或荧光物质测量细胞单层的通透量。由于这些物质
均为水溶性，难以跨细胞通道转运，相对分子质量较
大，也难以通过细胞间通道，当 Caco-2 细胞融合形
成完整单层后，此类物质均不易透过，故可作为检测
细胞单层完整性的标志物。采用甘露醇作为标志物
检测所培养细胞的完整性，细胞符合要求后即用于
实验。
2. 3 HPLC 测定样品的色谱条件 Sepax C18色谱
柱(4. 6 mm × 250 mm，5 μm) ;流动相甲醇-水(76 ∶
24，含 1% 三乙胺和 0. 21% 磷酸) ;流速 1. 0 mL·
min －1;检测波长 284 nm;柱温 30 ℃;进样体积
20 μL。
2. 4 样品处理方法 转运样品经13 000 r·min －1离
心 10 min后，取上清液 20 μL 进样，在 2. 3 项下色
谱条件下进行测定，记录蝙蝠葛碱峰面积，代入标准
曲线计算蝙蝠葛碱的浓度。
2. 5 蝙蝠葛碱在 Caco-2 细胞模型中双向转运实
验［5］ 所有的转运分为 AP-BL 侧(A-B，吸收转运)
和 BL-AP侧 (B-A，分泌转运)的双向转运。
2. 5. 1 A-B 转运 吸去培养 21 d 左右、符合转运
条件的 Transwell 膜上的培养基，用 37 ℃的 HBSS
缓冲液轻柔地清洗细胞单层 3 次，以洗净细胞单分
子层表面的培养基等杂质，最后一次加入 HBSS 缓
冲液后置于 37 ℃培养箱中温孵培养 30 min 以保证
细胞适应转运环境。吸去缓冲溶液，在 BL 侧(接受
侧)加入 2. 5 mL 空白 HBSS 缓冲液作为接收液，在
AP侧(供给侧)加入含有受试药物的 HBSS 缓冲液
1. 5 mL，作为供给液，加完后立即将 Transwell 置于
恒温摇床(37 ℃，40 r·min －1)中温孵，并作为零时间
开始计时，分别在 0，15，30，45，60，75，90，105，120
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min从接受侧精确吸取 100 μL 溶液，同时补加 100
μL HBSS缓冲液，吸取的样品以 HPLC进行测定。
2. 5. 2 B-A转运 方法与 A-B转运类似，方法稍有
不同。吸去培养 21 d 左右、符合转运条件的
Transwell 膜上的培养基，用 37 ℃的 HBSS 轻柔地
清洗细胞单层 3 次，洗去细胞单分子层表面的培养
基等杂质，最后一次加入 HBSS缓冲液后置于 37 ℃
培养箱中温孵培养 30 min。吸去缓冲溶液，在 AP
侧(接受侧)加入 1. 5 mL空白 HBSS作为接收液，在
BL侧(供给侧)加入含有受试药物的 HBSS 2. 5 mL，
作为供给液，加完后立即将 Transwell 置于恒温摇
床(37 ℃，40 r·min －1)中温孵，并作为零时间开始计
时，分别在 0，15，30，45，60，75，90，105，120 min 从
接受侧精确吸取 100 μL 溶液，同时补加 100 μL
HBSS缓冲液，吸取的样品以 HPLC进行测定。
2. 6 不同浓度蝙蝠葛碱在 Caco-2 细胞中的双向
转运
2. 6. 1 试液的配制 蝙蝠葛碱储备液的配制:精密
称取蝙蝠葛碱对照品 4. 93 mg，置 10 mL 棕色量瓶
中，用适量 0. 1 mol·L －1 HCl溶解，然后用 1 mol·L －1
NaOH调节 pH 6 ～ 7，用 pH 7. 4 HBSS缓冲液定容至
10 mL，摇匀即得质量浓度为 493 mg·L －1的蝙蝠葛
碱对照品贮备液，－ 20 ℃冷藏保存。
2. 6. 2 转运液的配制 取蝙蝠葛碱贮备液(493
mg·L －1)2. 0 mL 于 10 mL 容量瓶中，用 pH 7. 4
HBSS缓冲液定容至 10 mL，得 98. 6 mg·L －1高浓度
转运液;取储备液 1. 0 mL于 10 mL容量瓶中，用 pH
7. 4 HBSS缓冲液定容至 10 mL，得 49. 3 mg·L －1中
浓度转运液;取储备液 0. 5 mL 于 10 mL 容量瓶中，
用 pH 7. 4 HBSS缓冲液定容至 10 mL，得 24. 65 mg·
L －1低浓度转运液。
考察上述高、中、低 3 个浓度转运液在 Caco-2
细胞中的双向转运，以考察不同浓度下蝙蝠葛碱的
转运特点及转运机制，每个实验平行 3 次(n = 3)。
2. 7 Caco-2 细胞两侧 pH 梯度对蝙蝠葛碱转运的
影响 考察 Caco-2 细胞顶侧 pH(分别为 7. 4 和
6. 5)对蝙蝠葛碱在 Caco-2 细胞中转运的影响，双向
转运具体操作按照 2. 5 项下方法进行，每个实验平
行 3 次(n = 3)。不同之处在于细胞顶侧用 pH分别
为 7. 4 和 6. 5 的 HBSS替代空白 pH 7. 4 HBSS，且在
试验开始前用 pH 分别为 7. 4 和 6. 5 HBSS 预先孵
化 Caco-2 细胞单层膜约 30 min，使细胞预先处于该
pH环境中。
2. 8 螯合剂 EGTA对蝙蝠葛碱转运的影响
2. 8. 1 试液的配制 HBSS + EGTA:精密称取
EGTA 适量，用重蒸水溶解并定容，并用 HBSS 缓冲
液稀释一定倍数，得含 25. 0 μmol·L －1 EGTA 的
HBSS缓冲液。
HBSS + EGTA + Dau:取 25. 0 mmol·L －1 的
EGTA储备液 10 μL于 10 mL量瓶中，加入 1 mL 浓
度为 493 mg·L －1的 Dau 对照品贮备液，用 HBSS 缓
冲液定容，得含 25. 0 μmol·L －1 EGTA 和 49. 3 mg·
L －1 Dau的 HBSS缓冲液(转运液)。
2. 8. 2 实验方法 考察螯合剂 EGTA 对蝙蝠葛碱
在 Caco-2 细胞中转运的影响，双向转运具体操作按
2. 5 项下方法进行，每个实验平行 3 次(n = 3)。不
同之处在于用含 EGTA的 HBSS 替代空白 HBSS，且
在试验开始前以含一定浓度 EGTA的空白转运液预
先孵化 Caco-2 细胞单层膜 30 min，以螯合钙离子。
2. 9 参数的计算
2. 9. 1 药物累积转运量的计算 转运试验中加入
空白转运液的一侧为接受室，接受室中的药量为吸
收量 (Qr)。A-B转运试验中 B侧为接受室，不同时
间点 B侧室吸收的药量以 QrBi表示;B-A 转运试验
中 A侧为接受室，不同时间点 A侧室吸收的药量以
QrAi表示。具体计算公式见公式 1 和 2。
A-B转运 QrBi = 0. 1 × (Cr1 + Cr2 + … + Cr(i－1))+
2. 5 × Cri (公式 1)
B-A转运 QrAi = 0. 1 × (Cr1 + Cr2 + … + Cr(i－1))+
1. 5 × Cri (公式 2)
式中，1. 5 与 2. 5 分别为 A 侧室与 B 侧室所加
的缓冲液初始体积 (mL) ，0. 1 为取样体积(mL) ，Cri
为接受室第 i个时间点的实测浓度(mg·L －1)。
2. 9. 2 表 观 渗 透 系 数 (apparent permeability
coefficients，Papp)的计算 基于接受室药物吸收量
计算表观渗透系数 Papp(cm. s
－ 1) ，计算公式见公
式 3［6］:
Papp =
dQ
dt ×
1
A × Co
(公式 3)
dQ
dt为单位时间药物转运量(μg·s
－ 1) ，即通透速
率，是以时间为横坐标，累计吸收药量为纵坐标所得
到直线的斜率;A 为 Caco-2 细胞单层膜的表面积
(4. 71 cm2) ;C0 为供给室中药物的初始浓度(mg·
L －1)。
2. 9. 3 外排比率 (efflux ratio，ER) 外排比率用
Papp(B-A)与 Papp(A-B)的比值表示
［6］(见公式 4) ，如该
比值大于 2，则表示药物在 Caco-2 细胞中的转运有
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高秀蓉，等:基于 Caco-2 细胞模型研究蝙蝠葛碱的跨膜吸收机制
方向性，有外排转运体参与。其示意图见图 1。
ER =
Papp(B － A)
Papp(A － B)
(公式 4)
图 1 外排比率 ER示意图
2. 10 统计分析 采用 SPSS 11. 5 软件对数据进行
单因素方差分析，结果以 珋x ± s 表示，组间差异的比较
采用 t检验。当 P ＜ 0. 05时判定差异有统计学意义。
3 结果
3. 1 不同浓度蝙蝠葛碱在 Caco-2 细胞中的双向转
运 可见，高浓度下 ER 小于 2，说明高浓度下蝙蝠
葛碱的双向转运方向性(极化现象)不明显;中、低
两个浓度下的 ER均大于 2，说明较低浓度下，蝙蝠
葛碱的双向转运有明显的方向性，且浓度越低，极化
现象越明显，说明可能有外排转运体参与了蝙蝠葛
碱的转运。见表 1。
表 1 蝙蝠葛碱高中低 3 个浓度下双向转运 Papp和 ER计算(珋x ± s，n = 3)
蝙蝠葛碱浓度
/mg·L －1
Papp / × 10 －6 cm·s － 1
A-B B-A
ER
98. 60 19. 18 ± 0. 01 21. 27 ± 0. 02 1. 11 ± 0. 09
49. 30 6. 27 ± 0. 02 28. 17 ± 0. 07 4. 49 ± 0. 12
24. 65 3. 50 ± 0. 001 25. 34 ± 0. 05 7. 24 ± 0. 06
根据公式 1 和 2 计算浓度下，不同时间点蝙蝠
葛碱从 A-B 或 B-A 的累积转运量，结果如图 2 所
示。可见，随着时间增加，药物累积转运量逐渐增
加;蝙蝠葛碱外排累积转运量(B-A 转运)明显高于
吸收转运量(A-B 转运) (P ＜ 0. 05) ，说明蝙蝠葛碱
在 Caco-2 细胞转运存在显著地极化现象，可能有转
运体对其有外排作用，即转运机制有主动转运过程
参与。
图 2 蝙蝠葛碱在 Caco-2 细胞中的的累积转运量(珔x ± s，n =3)
3. 2 细胞顶侧 pH 对蝙蝠葛碱跨膜转运的影响
考察了顶侧 pH 分别为 7. 4 和 6. 5 时对蝙蝠葛碱双
向转运的影响，其 Papp值和 ER值分别见表 2。
表 2 顶侧 pH对蝙蝠葛碱双向转运的影响(珋x ± s，n = 3)
顶侧 pH
Papp / × 10 －6(cm·s － 1)
A-B B-A
ER
7. 4 6. 99 ± 0. 21 27. 60 ± 0. 10 3. 95 ± 0. 03
6. 5 4. 09 ± 0. 31 37. 08 ± 0. 12 9. 38 ± 0. 56
与顶侧 pH为 7. 4 相比，顶侧 pH为 6. 5 时，Papp
(A-B)显著减少(P ＜ 0. 05) ，Papp(B-A)显著增加
(P ＜ 0. 05) ，ER值从 9. 38 ± 0. 56 降为 3. 95 ± 0. 03，
说明顶侧 pH为 6. 5 时，蝙蝠葛碱吸收减少，外排增
加。见图 3。
图 3 顶侧不同 pH对蝙蝠葛碱转运
累积量的影响(珔x ± s，n =3)
当顶侧 pH为 6. 5 时，A-B 转运累积量显著降低
(P ＜ 0. 05) ，而 B-A 转运累积量显著增加(P ＜
0. 05) ，上述结果也说明顶侧 pH 为酸性时，不利于
蝙蝠葛碱的吸收转运。
3. 3 螯合剂 EGTA 对蝙蝠葛碱跨膜转运的影响
加入 EGTA(25. 0 μmol·L －1)后，蝙蝠葛碱(49. 3
mg·L －1)的 Papp和 ER见表 3。
可见，与对照组相比，加入 EGTA与蝙蝠葛碱共孵育
后，无论 A-B还是 B-A的 Papp值均没有显著性影响，
外排率 ER 也无显著性改变。该结果表明，加入
EGTA后对蝙蝠葛碱的双向转运无显著影响，说明
蝙蝠葛碱的转运途径主要为跨细胞通道转运。
加入螯合剂 EGTA前后对蝙蝠葛碱转运累积量
结果见图 4。
可见，与对照组相比，加入 EGTA与蝙蝠葛碱共
孵育后，无论 A-B还是 B-A的累积转运量均没有显
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表 3 螯合剂 EGTA对蝙蝠葛碱转运的影响(珋x ± s，n = 3)
药物
Papp / × 10 －6 cm·s － 1
A-B B-A
ER
蝙蝠葛碱 6. 99 ± 0. 21 27. 60 ± 0. 10 3. 95 ± 0. 03
蝙蝠葛碱 + EGTA 6. 65 ± 1. 16 25. 36 ± 0. 26 3. 86 ± 0. 54
图 4 EGTA对蝙蝠葛碱转运累积量的影响(珔x ± s，n =3)
著性影响，也说明蝙蝠葛碱的转运途径主要为跨细
胞通道转运。
4 讨论
4. 1 关于蝙蝠葛碱在 Caco-2 细胞中的双向转运
ER被用于评价药物在 Caco-2 细胞中的转运是否有
方向性，ER接近于 1 时，药物以被动扩散方式转运;
ER远小于 1 时，药物被小肠顶侧膜的转运载体所摄
取;而 ER 远大于 1 时(一般 ＞ 2) ，药物被小肠顶侧
膜的转运蛋白外排。本实验测得蝙蝠葛碱低和中浓
度时的 ER值均大于 2，说明蝙蝠葛碱的双向转运有
方向性，其跨膜吸收过程中可能有外排转运体参与，
其吸收机制不是单纯的被动扩散，有主动过程参与。
另外，实验发现药物浓度越低，其 ER 值越高，外排
效果越明显，造成该现象的原因可能是因为转运体
对药物的转运均有饱和现象，当药物浓度偏高时，转
运出现饱和，从而导致外排作用减弱。
4. 2 pH 梯度对药物 Caco-2 细胞双向转运的影响
实验结果表明偏碱性环境较弱酸性环境易于吸
收。该现象与 pH 分配理论是一致的。pH 分配理
论认为，通常未解离型脂溶性较大药物易透过生物
膜，而解离后的离子型药物不易透过，当 pH 从 6. 5
到 7. 4 时，呈弱碱性的蝙蝠葛碱分子型比例增加，药
物更易以被动扩散透过生物膜。
4. 3 蝙蝠葛碱的细胞转运途径 肠上皮细胞之间
通过紧密连接、间隙连接以及桥粒等方式相互连接，
这种相互连接为动态结构，其完整性依赖 Ca2 +的存
在。EGTA是选择性 Ca2 +螯合剂［7］，存在于转运介
质中 EGTA能够将细胞间的紧密连接打开，因此能
够使经细胞间通道转运的药物的转运能力增加。由
于脂溶性较强的药物可迅速的分配进入细胞膜，因
此连接复合体的开放对脂溶性较强药物的跨膜转运
作用不大。本实验采用 EGTA 来降低Ca2 +浓度，以
降低细胞间紧密连接。实验结果显示，与对照组相
比，加入 EGTA与蝙蝠葛碱共孵育后，无论 A-B还是
B-A方向的 Papp均没有显著性影响，ER 也无显著性
改变 。说明蝙蝠葛碱的转运途径主要为跨细胞通
道转运。
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［责任编辑 聂淑琴］
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高秀蓉，等:基于 Caco-2 细胞模型研究蝙蝠葛碱的跨膜吸收机制