全 文 ：第26卷 第9期
2014年9月
Vol. 26, No. 9
Sep., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)09-0897-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014128
收稿日期：2014-05-22
基金项目：转基因生物新品种培育重大专项(2009ZX
08009-163B)；国家自然科学基金项目(31201908)
*通信作者：E-mail: hanwy@jlu.edu.cn
非编码RNA在胞内病原菌免疫逃逸与致病中的作用
杜崇涛，张晓静，杨　梅，刘宏涛，冯世源，韩文瑜*
(吉林大学动物医学学院，长春 130062)
摘　要：非编码 RNA(non-coding RNAs, ncRNAs)在细胞增殖、发育、分化、代谢、信号转导以及免疫调控
中发挥重要调节作用。越来越多的研究证明，ncRNA在胞内病原菌的致病性和免疫逃逸中发挥重要调控作
用。一方面 ncRNA是细菌代谢、群体感应和毒力因子表达的调控因子，与胞内病原菌的致病性密切相关；
另一方面 ncRNA在调节宿主抗胞内病原菌免疫应答中发挥重要作用，深入研究 ncRNA如何调节宿主免疫
应答将有助于胞内菌免疫逃逸机制的研究。就非编码RNA在胞内病原菌免疫逃逸和致病中的作用作一综述。
关键词：胞内病原菌；非编码 RNA；microRNAs
中图分类号：Q522；R378　　文献标志码：A
The role of small non-coding RNA in intracellular bacterial
immune escape and pathogenicity
DU Chong-Tao, ZHANG Xiao-Jing, YANG Mei, LIU Hong-Tao, FENG Shi-Yuan, HAN Wen-Yu*
(College of Veterinary Medicine, Jilin University, Changchun 130062, China)
Abstract: Non-conding RNAs (ncRNAs) are shown to be involved in eukaryotic growth and development, cell
proliferation and differentiation, metabolism, cell signalling and immune response. Accumulated references have
shown that ncRNAs are emerging as one of the crucial regulators in bacterial immune escape and virulence. On one
hand, ncRNAs modulate bacterial pathogenicity via post-transcriptional regulation of bacterial metabolism, quorum
sensing and virulence factors expression. On the other hand, ncRNAs regulate immune response against intracellular
bacterial infection. Understanding how the immune response is regulated by ncRNAs during infection will facilitate
the immune escape mechanism against intracellular bacteria. A brief review on the role of ncRNAs in intracellular
bacterial immune escape and pathogenicity is given in this article.
Key words: intracellular bacteria; non-coding RNA; microRNAs
非编码 RNA(non-coding RNAs, ncRNAs)是指
不编码蛋白质的 RNA[1]，是近年来新发现的一类
RNA调控子。非编码 RNA过去常常被认为是“垃
圾 RNA”，但随着基因组测序等生物技术的进步和
发展，以及近年来研究的不断深入，发现非编码
RNA扮演极其重要的角色，广泛参与生物多种生
命活动的调控。
对于真核生物来说，非编码 RNA从长度上可
以分为两类 [1-3]：短链非编码 RNA (包括 siRNA、
microRNAs、piRNA等 )和长链非编码 RNA (long
non-coding RNA, lncRNA)，短链非编码 RNA的长
度为 20~50 nt，长链非编码 RNA长度为 200 nt以
上 [4]。目前研究发现，非编码 RNA在真核细胞增殖、
发育、分化、凋亡、代谢、信号转导以及免疫调控
中发挥重要的调节作用 [4-6]。对于原核生物来说，
非编码 RNA是细菌代谢、毒力和适应环境压力的
重要调节因子，在应对环境变化的基因表达调控中
发挥重要作用 [7-8]。目前非编码 RNA研究主要集中
生命科学 第26卷898
于真核生物，由于没有建立完善的技术方法用于原
核生物非编码 RNA的研究，迄今发现的数目仅占
很小一部分。细菌非编码 RNA研究目前集中在大
肠杆菌等模式细菌，而病原菌，尤其是胞内病原菌
研究较少。本文就目前非编码 RNA在胞内病原菌
免疫逃逸及其致病中的研究进展作一综述。
1　非编码RNA与胞内病原菌致病
非编码 RNA作为原核生物中新发现的一类
RNA调控子，通过感应外界环境条件，在转录后
水平调节基因表达，目前已成为细菌研究领域新的
热点。细菌非编码 RNA长度在 50~500 nt，位于基
因间区，主要通过碱基配对与靶标 mRNA结合来
发挥生物调控作用 [9]，而且细菌非编码 RNA与靶
标 mRNA的配对大多需要 RNA伴侣分子 Hfq蛋白
的参与 [10]。迄今为止，随着研究的不断深入，已经
发现非编码 RNA是细菌代谢 [11]、群体感应 [12]、生
物膜形成 [12]、外膜蛋白形成 [13]、LPS修饰 [14]和调
控毒力基因表达 [9]的重要调节因子，在细菌应对环
境变化的基因表达调控中发挥重要作用，与细菌的
致病性密切相关。目前大部分细菌非编码小 RNA
的研究集中在大肠杆菌等模式细菌，但随着研究的
深入，已有越来越多的研究转向致病菌。
胞内病原菌在感染宿主的过程中，通过感应宿
主信号快速调节基因的表达，适应宿主内环境并在
宿主体内存活。最近的研究表明，胞内病原菌非编
码 RNA在响应宿主微环境的变化，调控细菌代谢，
尤其是毒力基因的表达上具有十分重要的作用。致
病菌进入宿主体内后，致病菌感受环境的改变，通
过非编码 RNA调整自身毒力基因的表达，有效地
促进细菌的生长、繁殖，从而更利于胞内病原菌在
宿主细胞内的侵染和存活 [15]。
1.1　单核细胞增生李斯特氏菌
Izar等 [16]通过检测不同处理条件下单核细胞
增生李斯特氏菌 (Listeria monocytogenes)的非编码
RNA，发现在感染动物肠道和血液过程中的 L.
monocytogenes非编码 RNA表达上调，表明非编码
RNA在该菌感染动物的过程中发挥作用；通过实
验进一步验证，发现非编码 RNA既是 L. monocy-
togenes的毒力基因，又是毒力调节基因。Mraheil
等 [17]运用 RNA-seq技术，在 L. monocytogenes侵染
小鼠巨噬细胞后检测到 85种非编码 RNA表达，其
中 11种只在胞内环境中表达；构建 r1i31、r1i33-1
和 r1i50等 3种非编码 RNA缺失株进行相关实验，
结果发现缺失株在小鼠感染模型中毒力明显下降，
证明非编码 RNA在调控 L. monocytogenes毒力方
面确实发挥重要作用。Toledo-Arana等 [18]进一步研
究发现，R1iB的突变株还可以增强 L. monocy-togenes
在小鼠脾脏中的定殖。最近，Behrens等 [19]通过
SOLiD高通量测序技术发现 4个 L. monocy-togenes
已知的反义长链 (long antisense)RNAs：anti2046、
anti2259、anti2678和 anti2717，但是比之前报道的
长度要长；同时通过测序还发现 9个 L. monocytogenes
新的非编码RNA，其中非编码RNA anti0055、anti2225
和 anti2367可分别调控 purA、fumC和 pgi，影响 L.
monocytogenes的代谢适应。
1.2　鼠伤寒沙门氏菌
Vogel等 [20]发现鼠伤寒沙门氏菌 (Salmonella
typhimurium)非编码 RNA GcvB可调控与铁转运相
关的 ABC转运系统，GcvB可直接结合转运蛋白
mRNA上富含 U/U的区域，下调转运蛋白的表达，
抑制 ABC转运系统；此外，当 S. typhimurium快速
生长时，GcvB可大量表达，由于 GcvB能够抑制
ABC转运蛋白的合成，从而有利于 S. typhimurium
更好地吸收氨基酸，促进细菌的增殖。非编码 RNA
IsrJ突变可降低 S. typhimurium对肠上皮细胞的侵袭
能力，通过研究发现，IsrJ位于该菌毒力岛上，是
SPI-1 III型分泌系统 (TTSS)调节子的一部分 [21]。
IsrM是 S. typhimurium毒力岛编码的一种非编码
RNA，能够直接调控毒力基因 HilE和 SopA，对细
菌侵袭上皮细胞以及在宿主巨噬细胞中存活有重要
影响 [22]。非编码 RNA MicA在 S. typhimurium基因
组中与群体感应信号分子 AI-2合成酶 LuxS毗邻，
可利用与靶标 5UTR或编码区发生不完全配对的方
式抑制外膜蛋白 OmpA、OmpX和 IamB的合成，
并且靶向调控 OmpA、OmpX和 PhoPQ双组分系统
等，与生物膜的形成密切相关 [13]。MgtC是一种内
膜蛋白，是病原菌在巨噬细胞中存活所必需，S.
typhimurium非编码 RNA AmgR可通过启动子失活
脱阻遏 mgtC的表达，使细菌毒力比野生型更强；
相反，过表达 AmgR可以使 MgtC蛋白水平下降，
从而使毒力下降，影响该菌在宿主中的增殖 [23]。
1.3　结核分枝杆菌
2010年，DiChiara等 [24]发现了 34个结核分枝
杆菌 (Mycobacterium tuberculosis)非编码 RNA，其
中Mcr19通过调控靶基因 Rv0485影响 pe13/ppe18，
调控 M. tuberculosis的致病性。Houghton等 [25]发
现非编码 RNA ncRv12659定位于基因组 Rv2660c
杜崇涛，等：非编码RNA在胞内病原菌免疫逃逸与致病中的作用第9期 899
内，在 M. tuberculosis感染小鼠后表达上调，参与
调控 M. tuberculosis的体内侵染。虽然现在已经有
很多 M. tuberculosis非编码 RNA被报道，但是由于
M. tuberculosis生长周期长、研究难度大，目前对
非编码 RNA调控M. tuberculosis的作用机制仍然不
是很清楚。
1.4　布鲁氏菌
Caswell等 [26]通过比较流产布鲁氏菌 (Brucella
abortus) 2308 Hfq敲除与野生株，筛选到两个布鲁
氏菌非编码 RNA：AbcR1 和 AbcR2。单独缺失
AbcR1或 AbcR2不影响细菌的胞内存活，但是双
缺失能够抑制该菌在巨噬细胞中的增殖；动物实验
表明，AbcR1 和 AbcR2双缺失能够抑制布鲁氏菌
在小鼠脾脏中的定殖。
1.5　嗜肺军团菌
Rasis等 [27]发现嗜肺军团菌 (Legionella pneu-
mophila)非编码 RNA RsmY和 RsmZ可调控 RsmA
蛋白的表达，影响该菌在巨噬细胞中的复制。非编
码 RNA Lpr0035靶向调控 T4SS相关基因 lpg1228
和 lpg1229，影响 L. pneumophila的胞内存活 [28]。
Weissenmayer 等 [29] 报道 Lpr0003 和 Lpr0004 通过
靶向 LegA10调控 T4SS，影响该菌的胞内存活。
2　非编码RNA参与调控胞内病原菌免疫逃逸
胞内病原菌因其胞内寄生的特点以及胞内细菌
大都具有逃逸免疫吞噬杀伤的功能，从而使得免疫
应答功能难以有效发挥清除作用，但是目前胞内病
原菌的免疫逃逸机制仍然不是非常清楚。非编码
RNA在真核生物的生命活动中起着重要的调控作
用，并参与许多疾病的致病机制过程。已有相关报
道，胞内病原菌可调控宿主细胞非编码 RNA，这
对揭示胞内病原菌的免疫逃逸机制具有重要研究意
义。目前，真核细胞非编码 RNA的研究热点主要
集中在 microRNAs和 lncRNA，以下将分别论述。
2.1　LncRNA对胞内病原菌免疫逃逸的影响
LncRNA可在表观遗传水平、转录水平和转录
后水平调控基因的表达，广泛参与机体的生理和病
理过程 [30]。目前细菌侵染相关 lncRNA的研究非常
少，只有 Gomez等 [31]进行过相关报道，该研究发
现 lncRNA NeST调控 IFN-γ的分泌，增加鼠伤寒沙
门氏菌侵染小鼠的易感性。
2.2　MicroRNAs对胞内病原菌免疫逃逸的影响
MicroRNAs参与调控免疫细胞发育分化、天
然免疫应答和获得性免疫应答，越来越多的研究证
明，microRNAs在机体抗细菌感染中发挥重要作用，
近几年在 microRNAs调控胞内病原菌免疫逃逸机
制方面取得了重要进展。
2.2.1　单核细胞增生李斯特氏菌
Schnitger等报道 [32] L. monocytogenes侵染巨噬
细 胞 后，miR-155、miR-146a、miR-125a-3p/5p 和
miR-149显著上调，并且这些 microRNAs对 NF-κB
信号通路具有调控作用。IFN-γ是 Th1细胞标志性
的细胞因子，在抗 L. monocytogenes相关的天然免
疫和获得性免疫中起着至关重要的作用。miR-29可
负向调控 IFN-γ mRNA，从而抑制 IFN-γ的产生，L.
monocytogenes感染低表达 miR-29转基因鼠后，血
液中 IFN-γ含量明显升高，明显抑制 L. monocy-
togenes的体内增殖 [33]。Archambaud等 [34]研究发现，
肠道微生物对 L. monocytogenes的感染有影响，无
菌小鼠对 L. monocytogenes感染更敏感，通过对回
肠部位 microRNAs 的研究发现，miR-143、miR-
148a、miR-200b、miR-200c和miR-378与 L. monocy-
togenes感染密切相关。L. monocytogenes侵染上皮
细胞后，let-7a和 miR-145明显下调，miR-155明
显上调，listeriolysin O敲除株与野生株相比，均能
引起 miR-155上调，而 inlAB敲除株引起 miR-155
下调，L. monocytogenes感染后宿主 microRNAs表
达变化与该菌毒力基因相关 [35]。
2.2.2　鼠伤寒沙门氏菌
2007年，世界首例 microRNAs敲除小鼠研究
发现，miR-155在免疫系统中发挥重要调控作用，
miR-155敲除后小鼠免疫细胞功能异常，产生类似
人类自身免疫疾病症状，对 S. typhimurium感染抵
抗力下降 [36]。目前研究发现，S. typhimurium感染
巨 噬 细 胞 RAW 264.7 后，miR-155、miR-146a 和
miR-21表达均上调，侵染 HeLa细胞则不受影响，
但是 S. typhimurium侵染这两种细胞均能引起 let-7
家族下调；进一步研究发现 let-7家族负向调控 IL-6
和 IL-10，该研究证明 S. typhimurium感染可通过下
调 let-7家族，释放生物功能相互拮抗的 IL-6和 IL-
10，参与调节免疫应答 [37]。Caveolin 2敲除可延迟
肠道上皮细胞的扩散和增加沙门氏菌的入侵，
Hoeke等 [38]的研究结果显示，S. typhimurium感染
显著上调 miR-29a，miR-29a直接靶向 Caveolin 2，
说明 S. typhimurium可调控宿主 miR-29a进行免疫
逃逸。
2.2.3　结核分枝杆菌
NK细胞和 T细胞能够分泌 IFN-γ，并且在抗M.
生命科学 第26卷900
tuberculosis感染中起重要作用；但是，对于 M.
tuberculosis如何影响 IFN-γ产生和免疫逃逸机制尚
不十分清楚。Ma等 [33]研究发现，M. tuberculosis
感染 NK 细胞、CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞后，
miR-29显著下调，体外实验证实 miR-29可以直接
靶向抑制 IFN-γ的表达，miR-29低表达转基因小鼠
GS29产生了更强的 Th1型细胞应答，并对 BCG及
M. tuberculosis表现出更强的免疫耐受性。致病性
分枝杆菌 M. tuberculosis来源的 lipomannan能够抑
制巨噬细胞 TNF-α的产生、miR-125b表达上调及
miR-155表达下调；非致病性分枝杆菌M. smegmatis
来源的 lipomannan则促进 TNF-α的产生、miR-125b
表达下调及 miR-155表达上调；进一步研究发现，
miR-125b靶向 TNF-α mRNA的 3 UTR，抑制 TNF-α
的产生，miR-155则增加 TNF-α mRNA半衰期和翻
译增强，促进 TNF-α的产生；因此，M. tuberculosis
可 通 过 lipomannan 调 控 宿 主 microRNAs， 抑 制
TNF-α的产生，破坏宿主免疫防御，促进该菌的免
疫逃逸 [39]。BCG感染肺泡上皮细胞 A549和小鼠肺
部后，miR-124表达上调，miR-124可直接调控靶
基因 TLR6、MyD88、TRAF6和 TNF-α，对免疫反
应起负调控作用，该研究发现 miR-124可作为治疗
结核病的一个靶位点 [40]。
2.2.4　布鲁氏菌
目前布鲁氏菌相关 microRNAs的研究非常少，
只有 Zheng等 [41]进行过相关报道。他们研究发现，
布鲁氏菌 B. melitensis O27侵染巨噬细胞 RAW264.7
可引起 57个 microRNAs差异表达，包括 let-7b、
miR-93、miR-151-3p、miR-92a、miR-142-5p、miR-
99a、miR-181b 和 miR-1981 等 8 个 microRNAs 差
异显著，其中 miR-1981负向调控 Bcl-2 mRNA介
导细胞凋亡信号途径，该研究显示布鲁氏菌可通过
microRNAs调控宿主凋亡相关信号通路进行免疫逃
逸 [41]。
2.2.5　麻风分枝杆菌
Kumar等 [42]研究发现，在麻风病的发展过程中，
T细胞中 miR-181a表达下降，miR-181a能够靶向
TCR信号路径的负调控蛋白 SHP2 (Src homology-2
(SH2) domain-containing phosphatase-2, SHP2)， 而
SHP2能阻断 TCR信号途径的关键蛋白 ZAP-70，
miR-181a下调降低了 TCR对麻风分枝杆菌 (Mycobac-
terium leprae)的敏感性，抑制机体细胞免疫水平，
使机体对 M. leprae的清除能力下降。Philip等 [43]
分离麻风患者病灶组织进行 microRNAs研究，发
现瘤型麻风与结核样麻风相比有 13个 microRNAs
差异表达，其中结核样麻风较瘤型麻风 miR-21表
达上调；M. leprae感染人巨噬细胞后 miR-21表达
上调，miR-21通过直接靶向下调 CYP27B1和 IL-1β
的表达，间接上调 IL-10，从而抑制抗菌肽 CAMP
和 DEFB4A的产生，M. leprae通过调控 miR-21下
调维生素 D介导的抗微生物感染通路，降低宿主抗
感染免疫功能。
3　展望
大量研究数据表明，非编码 RNA在生物发育
的过程中，有着不亚于蛋白质的重要作用；但是，
目前对整个非编码 RNA世界却知之甚少，对其功
能的认识也只是冰山一角。对于细菌尤其是胞内病
原菌的非编码 RNA研究更是刚刚起步，下一步的
研究中有几个方面的问题需要迫切解决：细菌尤其
是胞内病原菌中新的非编码 RNA的进一步发掘及
验证；深入研究胞内病原菌非编码 RNA功能及与
致病的相关性，揭示胞内病原菌非编码 RNA具体
的调控机制，确认在免疫逃逸和致病当中的作用；
细菌非编码 RNA对宿主细胞的调控，宿主细胞非
编码 RNA对细菌的调控机制；在细菌和真核生物
细胞中驱动非编码 RNA出现并发挥作用的细胞信
号机制；以非编码 RNA为靶标，设计抗病原微生
物感染的相关疫苗和药物；lncRNA抗细菌感染和
调控胞内病原菌免疫逃逸的细胞信号机制。
[参　考　文　献]
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