全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 14期 2015年 7月 ·2111·

当归多糖对衰老模型小鼠造血干细胞Wnt/β-catenin信号通路的影响
张岩岩，李 静，贾道勇，张梦思，夏婕妤，景鹏伟，宋小英，王 璐，王亚平，顾恒伟*
重庆医科大学 干细胞与组织工程研究室，组织学与胚胎学教研室，重庆 400016
摘 要：目的 探讨当归多糖（ASP）对衰老小鼠造血干细胞（HSCs）Wnt/β-catenin 信号通路的影响。方法 6～8周雄性
C57BL/6J小鼠 30只，随机分为对照组、模型组和 ASP组，每组 10只。小鼠 sc D-半乳糖（D-Gal，120 mg/kg），每天 1次，
连续 42 d，复制衰老小鼠模型；ASP（200 mg/kg）组 ip给药，连续 35 d。给药结束后第 2天，免疫磁珠分离 HSCs，衰老 β
半乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色观察衰老 HSCs百分率；造血祖细胞混合集落（CFU-Mix）培养检测 HSCs形成集落能力；流
式细胞术和激光共聚焦检测 HSCs中活性氧（ROS）水平；Western blotting检测 HSCs胞质 β-catenin、胞核 β-catenin、GSK-3β、
Phospho-GSK-3β和 TCF-4蛋白表达。结果 与对照组比较，模型组 HSCs的 SA-β-Gal染色阳性百分率和 ROS水平显著增
加；胞质 β-catenin、胞核 β-catenin、Phospho-GSK-3β和 TCF-4蛋白表达上调；CFU-Mix形成能力降低；GSK-3β蛋白表达
下调。与模型组比较，ASP能显著降低衰老HSCs的 SA-β-Gal染色阳性百分率和ROS水平；下调胞质 β-catenin、胞核 β-catenin、
Phospho-GSK-3β 和 TCF-4 蛋白表达；提高 CFU-Mix 形成能力；上调 GSK-3β 蛋白表达。结论 ASP 能延缓或拮抗 D-Gal
致小鼠 HSCs衰老，其机制可能与 ASP抑制Wnt/β-catenin信号通路过度激活有关。
关键词：当归多糖；造血干细胞；衰老；Wnt/β-catenin信号通路；D-半乳糖
中图分类号：R329.2 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)14 - 2111 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.14.016
Effect of Angelica sinensis polysaccharide on Wnt/β-catenin signaling pathway
in hematopoietic stem cells of aging model mice
ZHANG Yan-yan, LI Jing, JIA Dao-yong, ZHANG Meng-si, XI Jie-yu, JING Peng-wei, SONG Xiao-ying,
WANG Lu, WANG Ya-ping, GU Heng-wei
Laboratory of Stem Cell and Tissue Engineering, Department of Histology and Embryology, Chongqing Medical University,
Chongqing 400016, China
Abstract: Objective To explore the effects of Angelica sinensis polysaccharide (ASP) on Wnt/β-catenin signaling pathway in
hematopoietic stem cell (HSC) of aging model mice Methods Male Thirty C57BL/6J mice aging 6—8 weeks were randomly
divided into normal group, aging model group, and ASP aging model group (ten in each group). After 2 d of finishing the
treatment, magnetic activated cell sorting (MACS) were applied to the HSC from mouse bone marrow respectively. The ratio of
the SA-β-Gal staining positive HSCs were counted; The capability of colony formation was examined by CFU-Mix cultivation;
The distribution of ROS levels was analyzed by flow cytometry (FCM) and laser scanning confocal microscope assess; The
content of advanced glycosylation end products (AGEs) was detected by Elisa; The proteins of β-catenin in cytoplasm, GSK-3β in
nucleus, Phospho-GSK-3β, and TCF-4 were detected by Western blotting. Results Compared with the normal group, the
percentage of SA-β-Gal, the product of ROS positive cells and AGEs in the aging model group were significantly increased; The
expression of β-catenin in cytoplasm, β-catenin in nucleus, Phospho-GSK-3β, and TCF-4 were evidently up-regulated; The colony
formation of CFU-Mix was markedly decreased; The expression of GSK-3β was evidently down-regulated. Compared with the
aging model group, in ASP aging model group, the percentage of SA-β-Gal, the product of ROS positive cells, and AGEs were
significantly decreased; The expression of β-catenin in cytoplasm and nucleus, Phospho-GSK-3β, and TCF-4 were evidently
down-regulated; The colony formation of CFU-Mix was markedly increased; The expression of GSK-3β was evidently


收稿日期：2014-12-30
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81173398）
作者简介：张岩岩（1988—），女，硕士在读，研究方向为造血干细胞衰老。Tel: 13657617631 E-mail: yan2007220370@163.com
*通信作者 顾恒伟，男，副教授，硕士生导师，研究方向为造血干细胞衰老。Tel: (023)68485968 E-mail: 715341442@qq.com
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up-regulated. Conclusion ASP can protect HSC from aging by antagonizing D-galactose, and the mechanism may be ASP
inhibiting the excessive activation of Wnt/β-catenin signaling pathway.
Key words: Angelica sinensis polysaccharide; hematopoietic stem cell; aging; Wnt/β-catenin signaling pathway; D-galactose

造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）是
所有血细胞的始祖细胞，具有自我更新和多向分化的
能力。研究证明[1]，HSCs 衰老可导致机体造血功能
和免疫功能的衰退、肿瘤发生率增加、组织器官损伤
难以修复，可见如何延缓HSCs衰老已经成为老年医
学的重点关注课题。当归多糖（Angelica sinensis
polysaccharide，ASP）是中医临床“补血、活血”要
药当归的重要有效成分[2-3]，对 HSCs的增殖分化有重
要调控作用[4]。本课题组研究表明，ASP 可通过抑制
氧化应激损伤[5]、调节细胞周期调控基因及蛋白表达[6]
和抑制端粒 DNA 损伤及提高端粒酶活性有效延缓
HSCs衰老，但ASP对HSCs衰老的信号途径调控还
不清楚。实验证明，Wnt/β-catenin 信号通路在 HSCs
衰老的调控中起着极为重要作用[7-8]，ASP 能否影响
该通路延缓HSCs衰老尚未阐明。本研究采用D-半乳
糖（D-Gal）复制衰老小鼠模型，观察ASP对衰老小
鼠HSCs的Wnt/β-catenin信号通路的影响，探讨ASP
调控 HSCs 衰老的信号调控机制，为寻找延缓 HSCs
衰老的天然药物提供理论和实验依据。
1 材料
1.1 实验动物
雄性 C57BL/6J小鼠，体质量 19～21 g，6～8
周龄，购买自重庆市医学实验动物中心，合格证号
为 SCXK渝 2007-0001。
1.2 药品与试剂
ASP（批号为 CY130421，质量分数≥95%，甘
肃岷县当归提取）购自陕西慈缘生物技术有限公
司；衰老相关 β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色试剂
盒、活性氧（ROS）检测试剂盒（碧云天生物技术
研究所）；甲基纤维素半固体培养基（Stem Cell
Technologies公司）；鼠淋巴细胞分离液（Axis-Shield
公司）；β-链蛋白（β-catenin）、糖原合成酶激酶-3β
（ GSK-3β ）、 磷 酸 化 糖 原 合 成 酶 激 酶 -3β
（Phospho-GSK-3β）、T细胞因子 4（TCF-4）兔抗鼠
单克隆抗体（Cell Signaling 公司）；山羊抗兔抗体
（北京中杉金桥生物技术有限公司）；ECL发光试剂
盒（Pierce公司）。
1.3 仪器
流式细胞仪（BD 公司）；倒置相差荧光显微
镜（NIKON公司）；荧光定量 PCR仪（BioRad公
司）；凝胶成像系统（BioRad公司）；酶标仪（TECAN
公司）；MiniMACS磁珠分选系统（Miltenyi Biotech
公司）。
2 方法
2.1 小鼠衰老模型制备与分组处理
小鼠随机分为对照组、模型组和 ASP组，每组
10只。按文献方法制备小鼠衰老模型[9]：模型组和
ASP组小鼠 sc D-Gal（120 mg/kg），每天 1次，连
续 42 d；对照组小鼠 sc生理盐水 0.2 mL/只，每天
1次，连续 42 d。ASP组在衰老模型复制同时，第
8天起 ip给予 ASP（200 mg/kg[6]），每天 1次，连
续 35 d；对照组和模型组小鼠 ip等体积生理盐水。
模型复制结束第 2 天进行相关检测。
2.2 HSCs分离与纯化
按本课题组前期建立的方法分选 HSCs[10]，即
脱颈处死各组小鼠，无菌条件下取出股骨及胫骨，
IMDM培养液冲出骨髓细胞，通过 4号针头制备单
细胞悬液。淋巴细胞分离液与细胞悬液按 5∶2 的
比例 2 000 ×g离心 20 min，分离骨髓单个核细胞。
采用 HSCs最常见标志物干细胞抗原（Sca-l）运用
免疫磁珠法分选 HSCs。
2.3 SA-β-Gal染色检测骨髓衰老 HSCs
收集各组 HSCs，按照 SA-β-Gal染色试剂盒方
法操作染色检测骨髓衰老 HSCs，即在 37 ℃、无
CO2条件下孵育染色细胞 12 h，制备离心甩片（每
片 1×104个细胞），每张甩片随机计数 400个细胞，
计算阳性细胞的百分率。
2.4 混合集落形成单位（CFU-Mix）检测
收集各组HSCs 1×104个，磷酸盐缓冲液（PBS）
洗涤 2次，加入混合集落培养基 0.5 mL充分混匀，
接种于 24孔板，每组设 3个复孔。在 5% CO2、37 ℃
培养箱中孵育 7～10 d，根据 1×104个 HSCs形成
的 CFU-Mix数量检测各组 HSCs多向分化能力。
2.5 免疫荧光检测细胞内 ROS水平
收集各组 HSCs，PBS 洗涤后离心重悬细胞，
装载 2′,7′-二氯荧光黄双乙酸盐（DCFH-DA）探针，
37 ℃孵育 20 min，无血清培养液洗涤 3次，流式细
胞仪 525 nm处检测荧光，ROS水平以 2′,7′-二氯荧
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光素（DCF）的平均荧光强度表示，并在激光共聚
焦扫描显微镜下观察和照相记录。
2.6 Western blotting 检测胞质 β-catenin 及胞核
β-catenin、GSK-3β、Phospho-GSK-3β、TCF-4蛋
白表达
收集各组 HSCs，PBS洗涤，蛋白裂解液裂解
提取蛋白，BCA 法测定细胞总蛋白浓度，均衡每
组蛋白浓度后用 12%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，
电转移蛋白质至聚偏二氟乙烯（PVDF）膜，5%脱
脂奶粉封闭 2 h，兔抗鼠胞质 β-catenin，胞核
β-catenin、GSK-3β、Phospho-GSK-3β和 TCF-4单
克隆抗体（1∶2 000）4 ℃孵育过夜，洗膜，HRP
标记的二抗（1∶5 000）室温孵育 1 h，洗膜，ECL
显示结果。采用 Quantity-One 软件进行半定量分
析，用目的条带的光密度值与 β-actin 条带的光密
度值的比值来反映目的蛋白表达的相对量，β-actin
为内参照。
2.7 统计学分析
采用 SPSS 16.0 统计软件进行单因素方差分
析，组间两两比较采用 LSD检验，计量资料以 ±x s
表示。
3 结果
3.1 对衰老模型小鼠 SA-β-Gal 染色阳性 HSCs 的
影响
SA-β-Gal染色结果显示，阳性细胞胞质呈蓝色，
阴性细胞不着色。模型组与对照组比较，SA-β-Gal
染色阳性的 HSCs百分率显著增加（P＜0.01）；ASP
组与模型组比较，SA-β-Gal染色阳性的 HSCs百分
率显著降低（P＜0.05），见表 1和图 1。
3.2 对衰老小鼠 HSCs形成 CFU-Mix的影响
模型组与对照组比较HSCs形成的CFU-Mix数
量显著降低，且每个集落细胞数量少（P＜0.01）；
ASP组与模型组比较HSCs形成CFU-Mix数量增加
（P＜0.05），见表 1和图 2。
3.3 对衰老小鼠 HSCs产生的 ROS水平的影响
模型组与对照组比较HSCs内ROS水平显著增
加（P＜0.01），激光共聚焦扫描显微镜下显示模型
组绿色荧光强度明显增强；ASP组与模型组比较衰
老小鼠 HSCs内 ROS水平显著降低（P＜0.01），绿
色荧光强度明显减弱。见表 1和图 3。
3.4 对衰老小鼠 HSCs表达 β-catenin、GSK-3β、
Phospho-GSK-3β和 TCF-4蛋白的影响
模型组较对照组，胞质 β-catenin 表达量增加
（P＜0.05），而胞核 β-catenin蛋白表达量增加明显
（P＜0.01）；模型组 Phospho-GSK-3β 和 TCF-4 蛋
白表达量较对照组明显增加（P＜0.05）；模型组
GSK-3β蛋白表达量较对照组明显减少（P＜0.05）。
ASP 组与模型组比较 β-catenin、Phospho-GSK-3β
和 TCF-4蛋白表达量均减少（P＜0.05）；而 GSK-3β
蛋白表达量增加（P＜0.05）。见图 4。
表 1 ASP对衰老小鼠 SA-β-Gal染色阳性 HSCs百分率、形成 CFU-Mix数量及 HSCs产生 ROS水平的影响 ( x±s, n = 10)
Table 1 Effect of ASP on ratio of SA-β-Gal staining positive HSCs, formation of CFU-Mix in HSCs, and level of ROS
in HSCs of aging model mice ( x±s, n = 10)
组别 剂量/(mg·kg−1) SA-β-Gal染色阳性HSCs百分率/% 形成CFU-Mix数量(1×104 HSCs) ROS (DCF平均荧光强度)
对照 — 7.73±2.52 14.85±2.01 75.63±4.69
模型 — 46.29±3.59** 7.03±3.15** 148.27±9.41**
ASP 200 33.97±5.73# 9.14±2.24# 107.63±6.94##
与对照组比较：**P＜0.01；与模型组比较：#P＜0.05 ##P＜0.01
**P < 0.01 vs control group; #P < 0.05 ##P < 0.01 vs model group
4 讨论
研究表明，衰老机体的造血系统基本成分虽然
得以维持，但 HSCs的功能和数量却逐渐降低，其衰
老与机体的衰老有着密切的联系[11-15]。HSCs衰老将
导致机体造血功能和免疫功能的衰退、肿瘤发生率
增加，并导致机体重要脏器结构与功能的衰退。最
近本课题组研究证明[5-6]，ASP是当归中重要的抗衰
老有效成分，能延缓 HSCs衰老，但其机制并不十分
清楚。本实验采用 D-Gal 复制小鼠衰老模型，研究
ASP对衰老 HSCs Wnt/β-catenin 信号通路的调控，
旨在探讨 ASP延缓 HSCs衰老的可能机制，为寻找
延缓 HSCs衰老的天然药物提供理论和实验依据。
建立衰老模型是研究衰老生物学机制的重要前
提，D-Gal致衰老模型是目前公认的氧化损伤衰老动
物模型。SA-β-Gal 染色是鉴定细胞衰老的重要生物
学标志，且该染色法仅会染色衰老细胞，而衰老前
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对照 模型 ASP
图 1 ASP对衰老小鼠 SA-β-Gal染色阳性 HSCs百分率的影响
Fig. 1 Effect of ASP on SA-β-Gal staining positive HSCs of aging mice


对照 模型 ASP
图 2 ASP对衰老小鼠 HSCs形成 CFU-Mix能力的影响
Fig. 2 Effect of ASP on formation of CFU-Mix in HSCs of aging mice


对照 模型 ASP
图 3 激光共聚焦显微镜观察 HSCs产生 ROS水平
Fig. 3 Production of ROS in HSCs by laser scanning confocal microscope assess
细胞、静止期细胞以及肿瘤细胞都不会着色，其实
验结果较可靠，不易被其他杂系细胞所干扰[16]。ROS
是细胞代谢过程中产生的活性氧簇的总称，衰老细
胞由于其线粒体功能的减弱，线粒体清除氧自由基
能力下降，可造成细胞内 ROS 的聚集，因此 ROS
水平升高是衰老细胞的重要生化表现[17]。本研究采
用D-Gal连续 sc小鼠 42 d成功建立衰老动物模型[9]。
实验结果表明，与对照组比较，模型组 HSCs 的
SA-β-Gal 染色阳性百分率、ROS 增加，CFU-Mix
形成能力下降，这符合 HSCs 衰老的相关生物学特
征，表现为细胞的自我更新和多向分化能力衰退。
衰老模型小鼠给予 ASP 后，与模型组比较，ASP
能显著降低衰老小鼠HSCs的 SA-β-Gal染色阳性百
分率、ROS 水平，提高 CFU-Mix 形成能力。以上
结果说明ASP可以拮抗D-Gal对小鼠HSCs致衰老
作用，其机制可能与抗氧化损伤有关，提示 ASP可
以用临床防治骨髓造血功能衰竭。
Wnt/β-catenin信号通路在干细胞衰老过程中发
100 μm 100 μm 100 μm
100 μm 100 μm 100 μm
100 μm 100 μm 100 μm
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 14期 2015年 7月 ·2115·









与对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01；与模型组比较：#P＜0.05
*P < 0.05 **P < 0.01 vs control group; #P < 0.05 vs model group
图 4 ASP对衰老小鼠 HSCs β-catenin、GSK-3β、Phospho-GSK-3β和 TCF-4蛋白表达的影响
Fig. 4 Effect of ASP on protein expression of β-catenin, GSK-3β, Phospho-GSK-3β, and TCF-4 in HSCs of aging mice
挥重要的调控作用[18-19]。Wnt/β-catenin信号通路是
一条非常复杂的信号通路，众多信号分子参与其
中，这些信号分子又可以和其他信号通路存在联
系，所以仅仅在转录复合物水平检测并不能准确反
映该通路激活水平，本实验通过检测其关键信号分
子的表达，探讨 ASP 对 Wnt/β-catenin 信号通路的
影响。β-catenin是Wnt/β-catenin信号通路的枢纽性
信号分子[20]，其表达水平是检测Wnt/β-catenin信号
通路激活水平的常用指标之一。本研究结果表明，
模型组较对照组 β-catenin表达强度明显增强，且模
型组HSCs核内 β-catenin聚集现象。而ASP组HSCs
胞质、胞内 β-catenin 表达强度普遍减弱。GSK-3β
是Wnt/β-catenin信号通路的重要负性调节因子，其
参与形成的降解复合物可直接通过磷酸化 β-catenin
促进 β-catenin的降解[21]。Western blotting检测结果
显示模型组细胞内 GSK-3β表达强度较对照组显著
减弱，而 Phospho-GSK-3β 表达强度较对照组显著
增强。当 GSK-3β 等降解复合物形成障碍时，
β-catenin的磷酸化受到抑制，最终引起 β-catenin在
细胞质内聚集。当 β-catenin聚集达到一定量时，可
向细胞核内移位。β-catenin与细胞核内的 TCF/LEF
形成转录复合物，该复合物作为转录激活因子可引
起Wnt/β-catenin信号通路的靶基因表达，从而发挥
调控作用[22]。Western blotting检测结果显示模型组
细胞内 TCF-4表达强度较对照组显著增强。以上实
验结果提示，ASP对 HSCs内Wnt/β-catenin信号通
路的作用是全方位的，可抑制 D-Gal 所致
Wnt/β-catenin信号通路过度激活而诱导的 HSCs 衰
老，这可能是ASP拮抗小鼠HSCs衰老的机制之一。
综上所述，ASP 具有拮抗 D-Gal 所致的小鼠
HSCs衰老的作用，其机制与抑制 Wnt/β-catenin 信
号通路过度激活有关。提示 ASP可以用于延缓干细
胞衰老及老年相关性疾病的防治。
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对照 模型 ASP
胞质 β-catenin
胞核 β-catenin
β-actin
对照 模型 ASP

GSK-3β
Phospho-GSK-3β
TCF-4
β-actin

1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
胞质 β-catenin 胞核 β-catenin GSK-3β Phospho-GSK-β TCF-4
相
对
表
达
量

*
*
*
**
#
#
# #
#
对照
模型
ASP *
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