全 文 ：·2364· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 16 期 2014 年 8 月

当归多糖诱导人白血病干细胞衰老与调控端粒系统机制的研究
李成鹏 1, 3，刘 俊 1, 2，贾道勇 1, 2，张梦思 1, 2，徐春燕 1, 2，张岩岩 1, 2，景鹏伟 1, 2，王 璐 1, 2，
王顺和 1, 3，王亚平 1, 2*
1. 重庆医科大学 干细胞与组织工程研究室，重庆 400016
2. 重庆医科大学 组织学与胚胎学教研室，重庆 400016
3. 重庆医科大学 病理学教研室，重庆 400016
摘 要：目的 探讨当归多糖（ASP）调控人 CD34+CD38−骨髓白血病干细胞（LSC）衰老的端粒与端粒酶机制。方法 免疫
磁性分选人骨髓 CD34+CD38− LSC；CCK-8 检测 ASP 对 CD34+CD38− LSC 增殖抑制能力；衰老相关 β半乳糖苷酶（SA-β-Gal）
染色检测细胞衰老情况；混合集落培养（CFU-Mix）检测细胞增殖能力；荧光定量 RT-PCR 检测端粒酶基因 TERT 变化；
TRAP-PCR 检测细胞端粒酶活性；Southern blotting 检测细胞端粒长度变化。结果 免疫磁性分选后人骨髓 CD34+CD38− LSC
纯度达（91.15±2.41）%，相差显微镜观察显示细胞形态饱满，透明度高，折光性强。ASP 体外诱导 CD34+CD38− LSC 48 h，
能有效抑制其增殖且呈浓度依赖性（P＜0.05），集落形成能力下降（P＜0.01）。40 μg/mL ASP 作用 CD34+CD38− LSC 48 h，
SA-β-Gal 染色阳性细胞率明显升高（P＜0.01）；CD34+CD38− LSC 端粒酶基因 TERT 表达水平下降（P＜0.05）；端粒酶活性下
降（P＜0.05）；端粒长度缩短（P＜0.05）。结论 ASP 在体外可能通过调控细胞端粒系统诱导人骨髓 CD34+CD38− LSC 衰老。
关键词：当归多糖；白血病干细胞；CD34+CD38−细胞；端粒；端粒酶；衰老
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)16 - 2364 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.16.016
Study on mechanism of telomere system regulation and senescence induction
of leukemia stem cells by Angelica sinensis polysaccharide
LI Cheng-peng1, 3, LIU Jun1, 2, JIA Dao-yong1, 2, ZHANG Meng-si1, 2, XU Chun-yan1, 2, ZHANG Yan-yan1, 2,
JING Peng-wei1, 2, WANG Lu1, 2, WANG Shun-he1, 3, WANG Ya-ping1, 2
1. Laboratory of Stem Cell and Tissue Engineering, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
2. Department of Histology and Embryology, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
3. Department of Pathology, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
Abstract: Objective To investigate the mechanisms on the regulation of telomere and telomerase in the process of senescence induction of
human-derived CD34+CD38− leukemia stem cells (LSC) subpopulation by Angelica sinensis polysaccharide (ASP). Methods The
human-derived CD34+CD38− LSC subpopulation was isolated from acute myelogenous leukemia bone marrow mononuclear cells by magnetic
activated cell sorting. The inhibition of ASP on CD34+CD38− LSC subpopulation proliferation was detected by CCK-8 assay. The percentage of
senescent cells was detected by SA-β-Gal staining. The colony-formed ability was detected by Colony-forming Assay. The levels of telomerase
activities and telomerase reverse transcriptase (TERT) gene expression were performed by TRAP-PCR and quantitative RT-PCR, respectively.
The changes of telomere length were tested by Southern blotting assay. Results The CD34+CD38− LSC subpopulation could be effectively
isolated by MACS. The purity of CD34+CD38− LSC population is up to (91.15 ± 2.41)%; The cells showed the features of well-stacked
morphology, high transparency, well refraction under inverted phase contrast microscope. ASP had a remarkable dose-dependent inhibition on
CD34+CD38− LSC proliferation in vitro culture (P < 0.05). The number of SA-β-Gal staining positive cells had been increased compared to the
cells in control group (P < 0.01), a decrease in colony-forming abilities (P < 0.01), a decrease level on TERT gene and telomerase activities (P <
0.05), and a shorter length on telomere of CD34+CD38− LSC after 40 μg/mL ASP co-culture for 48 h (P < 0.05). Conclusion ASP could induce
the senescence of human derived leukemia bone marrow CD34+CD38− LSC via regulating the cell telomere system in vitro co-culture.
Key words: Angelica sinensis polysaccharide; leukemia stem cells; CD34+CD38− cells; telomere; telomerase; senescence

收稿日期：2013-12-23
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81173398）
作者简介：李成鹏（1985—），男，硕士在读，研究方向为干细胞生物学。E-mail: sxdxlcp@126.com
*通信作者 王亚平，教授，博士生导师。E-mail: ypwangcq@aliyun.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 16 期 2014 年 8 月 ·2365·

急性髓系白血病是最常见的血液系统恶性肿
瘤 。 研 究 证 实 ， 白 血 病 细 胞 群 中 存 在 有
CD34+CD38−CD71−CD123+ 的 白 血 病 干 细 胞
（leukemia stem cells，LSC），LSC 是白血病发生与发
展、耐药与复发的根源[1-3]。细胞衰老（senescence）
指在自然或应激情况下，细胞的生命活动逐渐衰退，
并伴细胞衰老形态学改变过程，随着衰老发展，细
胞将不可逆的进入死亡程序[4]。当归是祖国医学的补
血 活 血 要 药 ， 当 归 多 糖 （ Angelica sinensis
polysaccharide，ASP）是其主要有效成分，研究证明
ASP 有抗肿瘤、抗辐射、促进造血和提高免疫功能
等功效[5-8]，且 ASP 能有效延缓造血干细胞衰老，关
于 ASP 能否诱导 LSC 衰老的研究尚未见报道，如果
这一问题能得以阐释将进一步证明中药的“双向调
控”机制或“扶正祛邪”理论，并为通过诱导 LSC
衰老治疗白血病提供的新策略。本研究采用干细胞
研究技术探讨了 ASP 诱导人 CD34+CD38−白血病干
细胞衰老作用，并探讨了其与调控细胞端粒系统的
机制，旨在为 ASP 治疗白血病提供新思路。
1 材料与方法
1.1 主要药品、试剂与仪器
ASP（甘肃岷县当归中提取得到）购自陕西慈
缘生物技术有限公司（批号为 CY130421，质量分
数≥95%，注射用生理盐水配制为 1 mg/mL，滤过
除菌）；RPMI 1640 培养基（Gibco 公司）；胎牛血
清（杭州四季青生物工程材料有限公司）；CCK-8
试剂盒（碧云天生物技术研究所）；衰老相关 β 半
乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色试剂盒（Cell Signaling
公司）；甲基纤维素（Sigma 公司）；端粒探针
（Invitrogen公司合成）；定量RT-PCR试剂盒（Sangon
公司）；人抗 CD34 和人抗 CD38（Miltenyi Biotec，
德国）。
流式细胞仪，Becton Dickinson，美国；倒置显
微镜，日本 Olympas 公司；酶联免疫检测仪，Biorad，
日本。
1.2 人骨髓 CD34+CD38− LSC 免疫磁珠分选
无菌收集重庆医科大学附属第一医院血液内
科确诊的、未经治疗的急性髓系白血病患者骨髓
（基于 FAB 分型，其中 2 例 M0、3 例 M1、3 例 M3、
2 例 M4、2 例 M5、3 例 M6），抗凝处理后加入等
体积 Ficoll-Paque 淋巴细胞分离液，400×g，离心 20
min；吸取离心管中间灰白色层骨髓单个核细胞，加
入 PBS 洗涤并计数。应用 MiniMACS 免疫磁珠系统
分选，按操作说明利用人抗 CD34 抗体分选 CD34+
细胞群；然后再以人抗 CD38 抗体分选 CD38—细胞
群。流式细胞术检测分选 CD34+CD38− LSC 细胞纯
度，倒置显微镜下观察细胞形态。
1.3 CD34+CD38− LSC 增殖能力测定
所获得的CD34+CD38− LSC细胞经扩增后制成
单细胞悬液，调整细胞密度为 5×103/mL，接种于
96 孔板中，用含 10%胎牛血清的 RPMI 1640 培养
液培养，培养体积为 200 μL/孔，设立不加细胞的空
白组及只加细胞和培养液的对照组，给药组以终质
量浓度20、40、80 μg/mL ASP诱导CD34+CD38− LSC
细胞，每个浓度设 5 个复孔，置 37 ℃、含 5% CO2
的培养箱中培养 48 h，每孔加入 20 μL 的 CCK-8 继
续培养 4 h，酶联免疫检测仪于 450 nm 波长处测定
各孔吸光度（A）值，计算细胞增殖率。
增殖率＝(A 给药组－A 空白组) / (A 对照组－A 空白组)
1.4 CD34+CD38− LSC SA-β-Gal 染色的检测
收集对照组（常规培养）和 ASP（40 μg/mL）
作用 48 h 的 CD34+CD38− LSC 细胞 1×106 个，PBS
洗涤 3 次，固定 15 min；PBS 洗涤后加 SA-β-Gal
染色液 1 mL，37 ℃、隔绝 CO2 孵育 15 h。洗涤后
离心涂片，中性树胶封片，暗视野镜检，每片随机
计数 200 个细胞，阳性细胞标记为蓝色，计算阳性
细胞百分率。
1.5 CD34+CD38− LSC 集落形成能力检测
收集对照组（常规培养）和 ASP（40 μg/mL）
作用 48 h 的 CD34+CD38− LSC 细胞备用，培养板中
每孔加入 5×103个细胞和 1.1 mL 的造血干/祖细胞
混合集落培养液，充分混匀后置于 37 ℃、5% CO2
饱和湿度的细胞培养箱培养 10～14 d，倒置显微镜
下观察并计数每5×103个CD34+CD38− LSC细胞形
成的混合集落数目。
1.6 CD34+CD38− LSC 端粒酶基因 TERT 的实时
荧光定量 RT-PCR 检测
收集对照组（常规培养）和 ASP（40 μg/mL）
作用 48 h 的 CD34+CD38− LSC 细胞 1×106个，RNA
抽提试剂盒提取总 RNA。取 1 μg RNA 样本在 20
μL 反应体系中进行逆转录反应。取 2 L cDNA、上
下游引物（10 nmol/L）2 L、Taq 酶 0.25 μL 于 50 μL
体系中进行 PCR 反应，反应条件：94 ℃预变性 5
min，94 ℃变性 20 s，58 ℃退火 20 s，72 ℃延伸
15 s，共 30 个循环。定量 PCR 以 SYBR green
Supermix 法进行扩增，基因表达水平以人 GAPDH
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水平进行标准化处理。具体引物设计如下：GAPDH
正向引物 5’-ATGTTCGTCATGGGTGTGAA-3’，反
向引物 5’-TGAGTCCTTCCACGATACCA-3’；TERT
正向引物 5’-CGGAAGAGTGTCTGGAGCAA-3’，
反向引物 5’-GGATGAAGCGGAGTCTGGA-3’。
1.7 CD34+CD38− LSC 端粒酶活性与端粒长度检测
收集对照组（常规培养）和 ASP（40 μg/mL）
作用 48 h 的 CD34+CD38− LSC 细胞 1×106 个，洗
脱缓冲液洗涤 1 次，加入 40 μL 预冷 Lysis 缓冲液
（使用前每毫升 Lysis 缓冲液加入 0.5 μL PMSF 和
0.5 μL β-巯基乙醇），悬浮沉淀，涡旋振荡 10 s，置
冰上 30 min，隔数分钟涡旋振荡 1 次，共 3～5 次；
收集离心上清液测定其蛋白浓度，用 Lysis 缓冲液
调浓度至 1 μg/μL；以 5 μL 10×TRAP 缓冲液、1 μL
dNTPs、1 μL Taq-DNA 多聚合酶、1 μL TS 引物、
2 μL 端粒酶提取物、39 μL DEPC 水为反应体系，
混匀，加入 1 μL CX 引物，PCR 扩增仪上进行扩增；
扩增条件为：94 ℃、5 min；94 ℃、30 s，50 ℃、
30 s，72 ℃、90 s，35 个循环；72 ℃延伸 10 min。
在各 PCR 反应管中加入 1 μL SYBR Green I 染料，
混匀后室温放置 10 min 上荧光分光光度计检测荧
光。端粒酶活力＝荧光强度/蛋白浓度。
同上收集对照组和 ASP 组细胞，分别提取细胞
DNA，37 ℃、Hinf/RsaI 酶消化 2 h。在 1 V/cm 电
压下，用 0.7%琼脂糖凝胶电泳分离 DNA。凝胶经
变性、中和后，用 20×SSC 作转移液，虹吸法转移
DNA 至尼龙膜。用 10 mL 预杂交液，42 ℃预杂交
1 h，加入端粒探针（100 ng/mL），42 ℃杂交过夜。
取膜，用 2×SSC 的 0.1%SDS 液洗膜 30 min，共 2
次，封闭液封闭 15 min。Strptavdin-HRP（1∶400）
缓冲液，37 ℃振荡 40 min，PBS 洗 3 次，DAB 显
色液显色 10 min，X-光片夹中显影。端粒长度计算
用 Alpha Innotech Corporation 的图像分析仪扫描，
按文献方法[9]计算端粒长度。
1.8 统计学分析
用 SPSS 16.0 软件对数据进行统计学分析，计量
资料以 ±x s 表示，组间比较采用单因素方差分析。
2 结果
2.1 免疫磁珠分选后 CD34+CD38− LSC 纯度
急性髓系白血病患者骨髓单个核细胞经免疫
磁珠分选后所获 CD34+CD38− LSC 细胞群，倒置显
微镜下（图 1），细胞形态饱满，透明度高，折光性
强。分选前后 CD34+CD38− LSC 细胞群所占比例分
别为（1.02±0.08）%和（91.15±2.41）%。


CD34+CD38− LSC
图 1 CD34+CD38− LSC 细胞群形态及纯度
Fig. 1 Morphology and purify of CD34+CD38− LSC
2.2 ASP 对 CD34+CD38− LSC 增殖能力的影响
不同质量浓度 ASP（20～80 μg/mL）作用细胞 48
h，CD34+CD38− LSC 增殖呈现明显的抑制状态。细
胞增殖率随着ASP质量浓度的增加逐渐降低，见表1。
40 μg/mL ASP 作用 48 h，细胞呈现半数增殖抑制状
态，后续实验以此为实验组标准剂量与诱导时间。
2.3 ASP 对 CD34+CD38− LSC SA-β-Gal 染色阳性
百分率的影响
经 40 μg/mL 的 ASP 作用 48 h，CD34+CD38−
LSC SA-β-Gal 染色阳性率为（90.4±3.0）%，对照
表 1 ASP对CD34+CD38− LSC增殖率的影响 ( ± = 5x s , n )
Table 1 Effects of ASP on proliferation rates
of CD34+CD38− LSC ( ± = 5x s , n )
组别 ρ / (μg·mL−1) 增殖率 / %
对照 — 91.20±1.35
ASP 20 64.40±4.96*
40 49.10±7.18*
80 26.10±6.14*
与对照组比较：*P＜0.05，下同
*P < 0.05 vs control group, same as below
104
103
102
101
100
100 101 102 103 104
CD34-FITC
C
D
38
-P
E
104
103
102
101
100
C
D
38
-P
E
100 101 102 103 104
CD34-FITC
分选前 分选后
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组为（2.6±0.9）%，两者相比差异非常显著（P＜0.01），
见图 2，提示 ASP 可诱导 CD34+CD38− LSC 衰老。
2.4 ASP对CD34+CD38− LSC形成集落能力的影响
40 μg/mL ASP 作用 48 h，CD34+CD38− LSC
形成集落数目明显下降，与对照组相比差异显著
（P＜0.05），见图 3，提示 ASP 可诱导 CD34+CD38−
细胞衰老，致使集落形成能力下降。
2.5 ASP 对 CD34+CD38− LSC TERT mRNA 表达
的影响
40 μg/mL ASP 作用 48 h，CD34+CD38− LSC 端
粒酶基因 TERT 表达水平较对照组明显降低，两者
差异显著（P＜0.05），见图 4。


对照 ASP
与对照组比较：**P＜0.01
**P < 0.01 vs control group
图 2 ASP 对 CD34+CD38− LSC SA-β-Gal 染色阳性率的影响 ( ± = 5x s , n )
Fig. 2 Effects of ASP on positive rate of SA-β-Gal staining of CD34+CD38− LSC ( ± = 5x s , n )


对照 ASP
图 3 ASP 对 CD34+CD38− LSC 形成集落能力的影响
Fig. 3 Effect of ASP on colony formation ability of CD34+CD38− LSC



图 4 ASP 对 CD34+CD38− LSC TERT mRNA 表达的影响 ( ± = 5x s , n )
Fig. 4 Effects of ASP on expression of telomere gene TERT of CD34+CD38− LSC ( ± = 5x s , n )
2.6 ASP 对 CD34+CD38− LSC 端粒长度与端粒酶
活性的影响
40 μg/mL ASP 作用 48 h，CD34+CD38− LSC
端粒长度为（9.33±1.26）kb，对照组端粒长度为
（14.5±0.52）kb，端粒酶活性下降不明显（P＜0.05），
见图 5。
3 讨论
白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。
100
80
60
40
20
0S
A
-β
-G
al
染
色
阳
性
率
/
%

对照 ASP
**
对照 ASP
扩增曲线
RF
U
/
(×
10
3 )

20
15
10
5
0
0 10 20 30 40
循环数
65 70 75 80 85 90 95
T / ℃
TE
RT
相
对
表
达
量

1.0
0.5
0
3.0
2.0
1.0
0−
dR
FU
/
dT
(×
10
3 )
溶解曲线
*
对照 ASP
*
C
FU
/
%

100
80
60
40
20
0
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图 5 ASP 对 CD34+CD38− LSC 端粒长度 (A) 和
端粒酶活性 (B) 的影响 ( ± = 4x s , n )
Fig. 5 Effects of ASP on telomere length (A) and telomerase
activities (B) of CD34+CD38− LSC ( ± = 4x s , n )
白血病起始、进展、转移和复发的根本原因在于白
血病细胞中存在一群具有自我更新和多向分化能
力的 LSC[10]。传统化学疗法和放射疗法能在一定程
度上明显缓解白血病症状，但长期复发及对正常组
织细胞的损伤等问题同样明显。因此寻找能够特异
性作用于 LSC，有效抑制 LSC 增殖同时不损伤正常
组织细胞的药物成为治疗白血病的新突破口。
衰老是机体在退化时期生理功能下降和紊乱
的综合表现，是不可逆的生命过程。衰老是生物界
的普遍规律，细胞作为生物有机体的基本单位，也
在不断地进行着新生和衰老死亡。细胞衰老是正常
环境条件下发生的功能减退，并伴细胞衰老形态学
改变，逐渐趋向死亡的现象[11]。抛开传统诱导细胞
凋亡治疗肿瘤的理念，通过诱导肿瘤细胞衰老途径
治疗肿瘤已成为肿瘤研究者的新思路[8,12-13]。当归
是祖国医学的补血活血要药，ASP 是其主要药效成
分，具有多种药理作用[14]，本课题组既往研究表明，
ASP 能够延缓小鼠正常造血干细胞的衰老。基于
“扶正驱邪”中医药理论，其是否能够抑制白血病
干细胞的功能至今尚未见报道。
本研究采用 ASP 体外作用于成人急性髓系白
血病 LSC。结果显示 ASP 体外作用于 CD34+CD38−
LSC，具有明显的增殖抑制作用。SA-β-Gal 染色实
验是评价细胞衰老经典和公认的生物学标记，当 pH
值为 6 时 SA-β-Gal 活性仍然增强，则提示细胞已经
不可逆地进入衰老状态[15]。40 μg/mL ASP 能有效提
高 CD34+CD38− LSC SA-β-Gal 染色阳性细胞的比
例。集落形成能力实验显示，经 40 μg/mL ASP 体
外作用后，CD34+CD38− LSC 细胞群的集落数较对
照组明显降低，提示其自我更新能力明显下降。值
得提出的是 ASP 对氧化低密度脂蛋白诱导的正常
造血干细胞的衰老有很好的延缓衰老作用，提示
ASP 可能有“扶正驱邪”和双向调控作用。
衰老的细胞不仅出现特征性形态学改变，生理
功能的降低，同时细胞内部结构也相继发生变化包
括端粒长度缩短，端粒酶活性下降等生物学特点[4]。
端粒为真核细胞染色体末端碱基重复片段，对染色
体的完整起到保护作用。细胞每次分裂，端粒末端
丢失若干碱基。随着分裂次数的不断增加，端粒长
度不断缩短。端粒酶负责维持端粒长度和染色体结
构的稳定性，在真核细胞有丝分裂过程中起到重要
的作用[16-18]。端粒系统在细胞衰老过程中起到重要
的调控作用。本实验结果显示，40 μg/mL ASP 体外
作用 CD34+CD38− LSC 48 h 后，细胞端粒长度明显
缩短，端粒酶活性下降，且端粒酶调控基因表达水
平明显降低。说明 ASP 在体外调控 LSC 衰老过程
中端粒系统可能起到重要作用。而 ASP 的“扶正驱
邪”也与减轻致衰剂对正常造血干细胞的端粒系统
损伤密切相关。
综上所述，ASP 体外能有效抑制 LSC 自我更新
能力，诱导其衰老，其中端粒系统在衰老过程中可
能起到重要调控作用。本研究为临床治疗急性白血
病提供了新思路与策略。
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20
15
10
5
0
端
粒
长
度
/
k
b
对照 ASP
端
粒
酶
活
性

1.0
0.5
0
对照 ASP对照 ASP
对照 ASP
A
B
*
*
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